全 文 ：小 ,对膜施以适当的清洗剂 ,膜污染可以被降低或消
除 ,达到膜的再生。
与有机高分子膜相比 ,无机陶瓷膜具有耐高温、
耐酸碱及有机溶剂 ,采用陶瓷膜对中药水煎液进行
澄清处理时 ,煎煮液无需冷却可直接过滤 ,减少了生
产环节。
参考文献:
[ 1]　郭立玮 ,金万勤 ,彭国平 . 21世纪的植物药深加工现代化技术
—膜分离 [ J ]. 南京中医药大学学报 , 2000, 16( 2): 1-3.
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方法 [ J ]. 华西药学杂志 , 1996, 11( 2): 95-96.
[5 ]　中国药典 [ S] . 2000年版 .一部 .
齐墩果酸固体分散体形成和增溶机制研究
向大雄 1 ,陶昱斐 2 ,王　峰 1 ,李焕德 1
( 1. 中南大学 湘雅二医院 临床药学研究室 ,湖南 长沙　 410011; 2. 中南大学 湘雅医学院 药学系 ,湖南 长沙　 410011)
摘　要: 目的　研制齐墩果酸 -PV P固体分散物 ,增加齐墩果酸溶出 ,并探讨其增溶机制。方法　采用溶剂法制备齐
墩果酸 -PVP固体分散物。利用差热分析、 X射线衍射和体外溶出度测定等方法研究固体分散体中齐墩果酸的结晶
性质及对溶出度的影响。 结果　差示热分析及 X-射线衍射证明药物的晶型消失 ,溶出度增加 8倍。 结论　通过固
体分散法 ,药物以无定型或者分子状态分散于载体中 ,因而显著改善溶出度。
关键词: 齐墩果酸 ;固体分散物 ;溶出度
中图分类号: R283. 6; R286. 02　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 04 0311 04
Studies on formation and solubilizing mechanism of oleanolic acid solid dispersion
XIAN G Da-xiong
1
, TAO Yu-fei
2
, WANG Feng
1
, LI Huan-de
1
( 1. Depa rtment o f Clinical Pha rmacy , Second Xiangya Hospital of Centra l South Univ e rsity , Changsha Hunan 410011, Chi-
na; 2. Depar tment of Pha rmacy , Second Xiangya Hospita l o f Cent ral South Univ ersi ty, Chang sha Hunan 410011, China )
Abstract: Object　 To study the forma tion and so lubi li zing mechanism of oleano lic acid solid disper-
sion. Methods　 The solid dispersion consisting of oleano lic acid and polyvinyply rrolidone ( PV P) w as made
by solv ent evapo ra tion method. By using di fferential thermal analysis ( DTA) , X-ray dif fraction and disso-
lution test , the effects of the polymo rphism of o leanolic acid in so lid dispersion on i ts disso lution w ere in-
vestiga ted. The dissolution rates of va rious solid dispersions and phy sical mix tures w ere determined. Re-
sults　 The crystal fo rm of oleanolic acid disappea red in the dispersion and the dissolution w as increased ev-
ident ly. Conclusion　 By using solid dispersion phase, the drug w as dispersed in PV PK30 in the amo rphous
fo rm o r mo lecule fo rm, and its so lubi li ty w as increased.
Key words: o leanolic acid; solid dispersion; dissolution rate
　　齐墩果酸 ( o leanolic acid, OLA)为一种五环三
萜化合物 ,以游离体和配糖体的形式存在于许多植
物中 ,具有多种生物活性—— 抗肝炎病毒及护肝作
用。目前临床上主要用来治疗急性黄疸型和慢性中
毒型肝炎 [1 ]。
齐墩果酸为 白色针状结晶 , mp 308℃ ～
310℃ ,不溶于水 ,可溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮与
氯仿 [2 ]。 由于药物不易溶解于水 ,溶出速度慢 ,吸收
不好 ,其片剂的生物利用度很低 [3 ]。为了改善药物的
溶出 ,提高药物的生物利用度 ,本实验试用结晶性齐
墩果酸采用固体分散技术制备成 OLA的固体分散
体 ,并初步探讨了其增加溶出的机制。
1　试剂与仪器
齐墩果酸对照品 (中国药品生物制品检定所 ) ,
PV PK30 (中国医药集团上海化学试剂公司 ) ,甲醇
(色谱纯 ,购自 TEDEA公司 ) ; D /Max-3型 X射线
·311·　中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　 2002年第 33卷第 4期
收稿日期: 2001-07-11作者简介:向大雄 ( 1969-) ,男 ,土家族 ,湖南张家界人 ,硕士 ,主管药师 ,主要从事中药新制剂及中药新药研究与开发 ,研究方向为中药新型给药系统及中药生物药剂学研究 ,先后在核心期刊发表论文多篇。
Tel: ( 0731) 4436720　 E-mai l: xiangdaxiong@ neteas e. com
衍射仪 (日本 ) , SCRKZ. 220-5型微机化差热分析仪
(中南大学研制 ) , ZRS-4型溶出仪 (天津大学无线电
厂 ) ,美国 Waters 2690液相色谱 -ZQ质谱联用仪 ,
配有电喷雾离了化源 ( ESI)以及 Masslnxy 5. 0质谱
工作站。
2　实验方法
2. 1　固体分散体制备: 将不同比例的 OLA和
PV PK30混合 ,用 5倍量 95%乙醇溶解 ,于水浴上蒸
干乙醇 ,置干燥器中放置一周 ,干燥 ,研细 ,过 80目
筛即得。
2. 2　固体分散体晶体性质研究
2. 2. 1　差示热分析: 参比物: α-Al2O3 ;升温速率:
6℃ /min;坩埚:石英 ;样品重量 400 mg, K型 (镍铬 -
镍硅 ) ;气氛: 静止空气。
2. 2. 2　 X射线衍射分析: 分别对齐墩果酸和
PV PK30以及两者的物理混合物和固体分散体进行
X射线衍射分析。工作条件为 Cu靶 ,管压 36 kV,管
流 30 mA。
2. 3　 OLA-PV PK30固体分散物溶出度考察
2. 3. 1　溶出度实验:考察原药、固体分散物 ( 1∶ 6)
和物理混合物 ( 1∶ 6) ,所有样品均过 80目筛。 采用
浆法 ,转速为 100 r /min,温度为 ( 37± 1) ℃ , 0. 1
mol /L的磷酸盐缓冲液 900 mL为溶出介质 ( p H=
6. 8) ,称取上述样品适量 (含 O LA约 20 mg )投入杯
中 ,自样品与介质接触时开始记时 ,分别于 5, 15,
30, 45, 60, 90, 120 min采样 5 mL, 0. 45μm微孔滤膜
过滤 ,得到溶出液样品 ,并立刻补充同体积等温新鲜
介质 ,每个取样操作在 30 s内完成。
2. 3. 2　液 -质联用法测定固体分散物溶出液中
O LA含量: 色谱条件: 色谱柱为 Waters Xterre C18
( 2. 1 mm× 150 mm, 3. 5μm) ,柱温为 40℃ ,流动相
为甲醇 -水 ( 85∶ 15) ,流速为 0. 25 mL /min。
质谱条件: 离子源为 ESI负离子源 ,源电压为
2. 4 kV ,一级锥孔电压为 70 V,加热毛细管温度为
110℃ , 去 溶 剂 温 度 为 150℃ , 鞘 气 流 速 为
250 mL /min,辅助气流速为 80 mL /min,扫描方式
为选择离子流图 ( SIR) ,采用假分子离子峰 ( m /z为
456)定量。
样品处理及测定: 取溶出液样品 0. 2 mL置于
1. 5 mL尖底塑料离心管中 ,加入 0. 1 mol /L氢氧化
钠 0. 05 m L, 0. 2 mL甲醇 , 0. 85 mL磷酸盐缓冲液
( pH调至 10. 5) ,旋涡振荡 2 min, 9 500 r /min离心
5 min,取上层液 0. 8 mL转移至样品瓶中 ,自动进样
5μL。用外标法计算含量以及累积溶出度。
3　结果与结论
3. 1　差示热分析结果: 从差示热分析图 (图 1)上
看 ,原药 OLA在 105℃、 291℃以及 390℃出现 3
个放热峰 ,在 311℃有 1个吸热峰 ; PV P的吸热峰
出现于 123℃ ,于 59℃有 1个放热峰。 物理混合物
中 O LA的 390℃的放热峰部分消失 ,但是不完全。
各比例固体分散物的放热曲线上 OLA 105℃、
291℃、 390℃的放热峰以及 311℃吸热峰都消失 ,
只在 122℃～ 125℃处出现一吸热峰应为 PV PK30
的吸热峰。上述结果提示 ,固体分散物技术使 OLA
结晶的高熔点峰消失 ,因此推测在固体分散体中
OLA可能与 PV P形成某种复合物或者是晶型改变
为无定型。
A-OLA　 B-PVP　 C-O LA与 PV P物理混合物
( 1∶ 6 )　 D-OL A-PVP固体分散物 ( 1∶ 2)　 E-
OLA-PV P固体分散物 ( 1∶ 6)
图 1　OLA及其固体分散物 DTA图
3. 2　 X射线衍射结果: X射线衍射图 (图 2)表明 ,
原药 O LA的晶体衍射峰可辩 ,但不是太明显 ,可能
A-OL A　 B-PV P　 C-OLA与 PV P物理混合物 ( 1∶
6)　 D-OL A-PV P固体分散物 ( 1∶ 2)　 E-OLA-PV P
固体分散物 ( 1∶ 6)
图 2　 OLA及其固体分散物 X射线衍射图
·312· 　中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　 2002年第 33卷第 4期
由于原料晶体过细所造成。 PV PK30属于无定型物 ,
不具有晶体衍射峰 ,衍射图上仅为一宽带。 O LA和
PV P的物理混合物 ( 1∶ 6)的 X射线衍射图中仍出
现晶体衍射峰 ,但是该衍射峰已经被 PV PK30的衍
射宽带所掩盖和重叠 ,可能与样品中 OLA所占比
例较小有关。各比例固体分散体 X射线衍射图中显
示 OLA-PV P为 1∶ 2时结晶衍射峰即已不明显 ,表
明此时固体分散物已经形成 ,且随着 PV PK30比例
的加大 ,衍射峰越来越接近 PV PK30衍射图谱 , O LA
的衍射峰消失得更加明显。 进一步说明在固体分散
物中 , O LA晶体消失 ,而以无定型或者分子形式分
散于非晶体的 PV P中 ,从而达到高度分散状态。这
种分散与 PV PK30量有关。
3. 3　 OLA-PV P固体分散物外溶出度考察: 结果见
图 3。
图 3　不同状态下 OLA溶出度比较
从图 3可见 , 120 min时 O LA的固体分散体的
累积溶出比原药累积溶出高 8倍 ,说明固体分散技
术使药物的溶出得到显著改善。 物理混合物也可以
改善溶出 ,说明 PV P本身就具有增溶作用 ,与文献
报道一致 [5 ] ,但是其增溶效果不如固体分散物。
3. 4　结论
3. 4. 1　从研究结果及固体分散体的制备情况看 ,我
们认为 O LA-PV P的固体分散体是这样形成的:在
饱和 O LA和 PV P的溶剂系统中 ,蒸发溶剂 ,药物
浓度逐渐达到溶解度 ,并进而越过溶解度成为过饱
和溶液 ,过饱和程度会逐渐增强。在这一过程中 ,一
定浓度的 PV P有效抑制药物晶核的形成和晶体的
长大。 挥干溶剂后就得到了 OLA-PV P所形成的固
体分散物。
3. 4. 2　采用结晶性齐墩果酸原料应用固体分散法
能显著改善其溶出 ,其机制包括: ( 1)药物在固体分
散中以无定型或分子形式存在 ,大大增加了药物溶
解时的表面积。 ( 2) PV P具有增加溶出的作用。 ( 3)
固体分散体中的药物处于高能态 ,极易重新聚集成
大颗粒 ,而 PV P的围绕有效的防止这种积聚。 ( 4)在
溶液中 ,由于药物在亲水载体中的浓度远远高于药
物的溶解度 ,即溶液中的药物可维持过饱和状态。
4　讨论
4. 1　固体分散物的制备方法很多 ,本实验制备时采
用的是溶剂法。其理由是齐墩果酸和 PV P都易溶于
有机溶剂 ,而且由于 PV P属于对热不稳定的载体材
料 ,不适合熔融法 ,相比之下溶剂法更加简单、可靠。
4. 2　在对齐墩果酸固体分散物的溶出度进行考察
之前 ,我们曾对齐墩果酸的含量测定方法进行了大
量的预试验。由于齐墩果酸在结构中没有共轭体系 ,
无明显的紫外吸收 ,仅在 207 nm处出现一双键的末
端吸收峰。该末端吸收处于近紫外区域 ,极易受到干
扰。 PV P的紫外吸收峰出现在 219 nm波长处 ,可与
OLA的吸收峰叠加。 根据文献报道 [ 4] ,齐墩果酸为
五环三萜类化合物 ,在加热的条件下可与强酸进行
显色反应 ,然后用紫外可见分光光度法对 O LA进
行含量测定。但是在重复该法时发现 , OLA的显色
反应所受的影响因素太多 ,不易控制 ,即使在同温、
同显色剂、同显色时间下同样量的 O LA的显色结
果会有较大差异 ,且显色后的样品不稳定 ,未能使用
该法完成对溶出液中 OLA的含量测定。 在考察高
效液相色谱法时 ,虽可得到较好的 O LA的色谱峰
(流动相为甲醇 -水= 80∶ 20) ,但是由于检测器的灵
敏度太低 ,最低只能检测到 8μg /mL量的 OLA,不
能对短时间内溶出液样品中 O LA含量进行测定。
最后我们采用液 -质联用完成 OLA溶出液中齐墩果
酸的含量测定。 由于本底干扰大 ,未见 m /z为 456
处棒图 ,因此本实验采用选择离子进行定量。
4. 3　实验中发现即使保持流动相比例和 pH值不
变 ,样品溶液的 pH值也能对 O LA的色谱行为和质
谱检测产生很大的影响。在一定范围内 ,随着样品的
pH值增大 ,保留时间减小 ,质谱检测响应增加。 当
样品溶液 pH≥ 10时 , OLA的保留时间和质谱响应
的变化不大。因此本实验对样品溶液的预处理目的
在于使样品溶液和对照品 pH大于 10,保证 OLA
有较稳定的保留时间及较大的质谱响应。
4. 4　从溶出液中 OLA含量测定的结果上看 ,虽然
固体分散物能显著增加 O LA的溶出 ,但是总体上
仍然不理想。齐墩果酸在 PV P的增溶作用下处于过
饱和状态 ,属于热力学不稳定体系 ,在这样的体系
中 ,处于高分散状态的药物有很强的聚集趋势。我们
发现溶出液样品在放置一段时间后 ,出现针状结晶 ,
并沉积于离心试管底部。 这可能是造成固体分散物
·313·　中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　 2002年第 33卷第 4期
整体溶出度偏低的原因 ,为了解决这一问题 ,必须在
取得溶出液样品后立即进行含量测定。同时也说明
齐墩果酸以固态溶液或无定型的形式存在 ,没有
PV P形成稳定的化学键合。
参考文献:
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溶出的机制 [ J ]. 中国药学杂志 , 2001, 36( 2): 106-108.
影响黄芪有效成分含量的因子的研究
张庆芝 1 ,吴晓俊 2 ,刘　涤 2 ,胡之璧 2
( 1. 云南中医学院 中药系 ,云南 昆明　 650200;　 2. 上海中医药研究院中药研究所 ,上海　 200032)
摘　要: 目的　比较不同产地、不同生境条件膜荚黄芪和蒙古黄芪药材中黄芪甲苷、总黄酮及总多糖的含量。 方法
HPLC-ELS法测定黄芪甲苷的含量 ,比色法测定总黄酮的含量 ,硫酸 -苯酚法测定黄芪总多糖的含量。 结果　野生
黄芪中总黄酮和总多糖含量高于栽培黄芪 ,不同地区栽培黄芪的有效成分含量相差不多 ,旱地栽培黄芪有效成分
含量高于水地黄芪。 结论　通过对不同产地、不同生境黄芪有效成分含量的比较 ,为黄芪的栽培提供理论依据。
关键词: 黄芪 ;黄芪甲苷 ;总黄酮 ;总多糖
中图分类号: R286. 02　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 04 0314 02
Studies on influencing factors of contents of active compound inRadix Astragali
ZHANG Qing-zhi
1
, WU Xiao-jun
2
, L IU Di
2
, HU Zhi-bi
2
( 1. Depa rtment o f Chinese Ma teria Medica, Yunnan Colleg e o f TCM , Kunming Yunnan 650200, China;
2. Institute of Chinese Mate ria Medica , Shanghai Academy o f TCM , Shanghai 200032, China)
Abstract: Object　 To compa re the content of astragalo sideⅣ , total f lav onoids, polysaccha rides in
Astragalus membranaceus ( Fisch. ) Bge. and Astragalus membranaceus ( Fisch. ) Bge. v ar. mongholicus
Hsiao Bge. f rom dif ferent productiv e areas. Methods　 Astrag alosideⅣ was determined by HPLC-ELS,
to tal flavonoids by spect ropho tometer and polysaccharides by sulfuric acid-pheno l method. Results　 Con-
tent of total flavonoids and po lysaccharides in wild species w as higher than that in culti species o f Radix As-
t ragali , content o f activ e compounds w as almost the same in species f rom di fferent productiv e a reas and
content of activ e compound in dry-cultiv ated Radix Astragal i was higher than that in wa ter-cul tiv ated one.
Conclusion　 This study provided theoretical basis fo r cultiv ation of Radix Astragali in di fferent locali ties
and habi ta ts.
Key words: Radix Astragali ; ast rag alosideⅣ ; total f lav onoids; to tal po lysaccharides
　　中药质量标准化的研究是我国中医药行业亟待
解决的问题。目前评价标准多以一、二个化学成分的
含量为指标 ,这样常常会引起争议。因为传统中医药
学强调的是中药的整体效应 ,中药对机体的作用是
多成分、多靶点、多环节的 ,重视诸化学成分在药效
上的协同作用。因此建立从整体上综合评价中药质
量的方法很有必要。
黄芪来源豆科植物膜荚黄芪 Astragalus mem-
branaceus ( Fisch. )或蒙古黄芪 A. membranaceus
( Fish. ) Bge. Va r. monghol icus Bge. Hsiao干燥
根 ,为传统的补气药 ,具有补气固表 ,利尿排脓 ,敛疮
生肌的功效 [1 ]。黄芪化学成分众多 ,主要含有皂苷
类、黄酮类、多糖类等有效成分 ,不同的有效成分具
有不同的药理作用 [2～ 6 ]。本文通过对不同产地、不同
生境和不同生长年限的黄芪中黄芪甲苷、总黄酮、总
多糖的含量进行测定 ,以期对黄芪的栽培加工提供
依据。
1　材料和药品
1. 1　材料:实验所用材料为黄芪的干燥根。山西、崇
明产膜荚黄芪购自上海市药材公司 ,由上海市中药
质量监督检验室叶愈青教授鉴定 ;膜荚黄芪由佳木
斯大学王良信教授提供及鉴定 ;蒙古黄芪由内蒙古
·314· 　中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　 2002年第 33卷第 4期
收稿日期: 2001-07-18