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乌头碱型C19去甲二萜生物碱的结构多样性



全 文 :16521681
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乌头碱型C19去甲二萜生物碱的结构多样性
王 勇1, 2, 刘 宁1, 宋凤瑞1, 刘志强1, 刘淑莹1Ξ
(11 中国科学院长春应用化学研究所 新药研究实验室, 吉林 长春 130022;  
21 东北师范大学化学学院, 吉林 长春 130024)
  二萜生物碱主要存在于毛茛科 (R anuncu laceae) 乌头属
(A conitum L 1) 和翠雀属 (D elp h in inum L 1) 植物中, 具有止
痛、消炎、抗肿瘤等多种药理活性。它们按骨架类型可分为
C20, C19和C18 3 种, 其中C19二萜生物碱是目前发现最多的一
类生物碱。本文从C19二萜骨架上取代基的变化简述C19二萜
生物碱的结构多样性。
1 乌头碱的前体生物碱
  1969 年W aller 给出了 C19二萜骨架生物碱的生物合成
途径[1 ] , U hankhodzhaev 在 1995 年进一步提出二萜生物碱
的生源假说, 即乌头碱等结构复杂的生物碱是结构简单的生
物碱经一系列连续的羟基化、甲基化、醚化和脂化后的生物
合成产物[2 ]。在乌头属植物中经常发现一些共同的结构较简
单的前体生物碱。
  在 1973 年分离得到卡拉可林 (karako line, I) , 它结构简
单, 被认为是乌头碱型生物碱的生源前体 [3 ]。Pellet ier 等随
后从A 1 m iy abei N akai 中分得了 karako line C1 位羟基的甲
基化产物沙柯乌头碱 ( sachacon it ine, Ê ) , 此碱被认为是从
acono sine (Ë )到 ta la t isam ine (Ì )生物合成的中间体[4 ]。如
果 ta la t isam ine C1 位的甲氧基变为羟基则生成异塔拉定
( iso ta la t izidine, Í )。以上几种生物碱在多种乌头属植物中
被发现。在乌头A 1 carm ichaeli D ebx1[5 ]、草乌A 1 kusnez of f i R eichb1[6 ]、拟 玉 龙 乌 头 A 1 p seud ostapf ianum W 1 T 1W ang [7 ]、拟缺刻乌头A 1 sinonap elloid es W 1 T 1 W ang [8 ]、黄草乌A 1 v ilm orin ianum Kom 1[9 ]、彭州岩乌头 A 1 racem u lo2sum F ranch. var1 p eng z houense W 1 J1 Zhang et Q 1 H 1Chen [10 ]、膝瓣乌头A 1 g en icu la tum F letcher et L auener[11 ]、康定乌头A 1 ta tsienense F inet et Gagnep1[12 ]、松潘乌头A 1sungp anense H and12M azz1[13 ]、拳 距 瓜 叶 乌 头 A 1 hem s2ley anum var1 circina tum W 1 T 1W ang [14 ]和A 1 nap ellus ssp 1V ulgare [15 ] 中, 都发现了 karako line, acono sine, sachacon i2t ine, iso ta la t izidine 或 ta la t isam ine 等, 但这些植物中的其他生物碱却差别很大。有趣的是, 王锋鹏等在膝瓣乌头中发现的膝乌宁碱甲2丙结构与 acono sine 类似, 但未见其存在于其他植物中的报道[16 ]。彭崇胜等在高乌头 A 1 sinom ontanumN akai 中分离出高乌碱丁和高乌碱戊, 它们以 acono sine 为骨架, 1, 3, 7, 8, 9 位都为羟基, 14 位为甲氧基, 是高乌头中的特有生物碱[17 ]。  在A 1 nap ellus ssp 1 V ulgare [15 ]和准噶尔乌头A 1 soon2g aricum Stapf 中发现的尼奥灵 (neo line, Î ) 是 iso ta la2t izidine C6 位的甲氧基化产物; 在膝瓣乌头、康定乌头和松潘乌头中发现的查斯曼宁 (chasm aine, Ï ) [11~ 13 ] 是 ta la t i2sam ine C6 位的甲氧基化产物。在尼奥灵骨架有时还发生 10
·053· 中草药 Ch inese T radit ional and H erbal D rugs 第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
Ξ 收稿日期: 2003206219
基金项目: 国家科技部基础研究重大项目前期研究专项 (2003CCAO 3100)
作者简介: 王 勇 (1970—) , 男, 副教授, 博士, 研究方向为天然产物化学和质谱学。3 通讯作者
位和 15 位的羟基化, 如在乌头[5 ]、日本乌头 A 1 jap on icum
T hunb1[18 ]和拟玉龙乌头[7 ]中发现尼奥灵和 152Α2OH 2尼奥
灵; 在草乌中发现尼奥灵、102Α2OH 2尼奥灵、152Α2OH 2尼奥
灵和查斯曼宁[6 ]; 在A 1 nap ellus L 1 中发现了尼奥灵和 1,
142二乙酰基尼奥灵。
2 乌头碱及其类似物
  查斯曼宁或尼奥灵的 C8 位乙酰化、C14位苯甲酰化以及
3, 13, 15 位的羟基化衍生出一系列双酯型生物碱。在松潘乌
头中发现 82acetyl2142benzoylchasm anine (Ð ) 和它的 C3位
羟基化产物 13, 152dideoxyacon it ine (Ñ ) [13 ]; 在康定乌头中
发现二者的C13位羟基化产物 chasm acon it ine (Ò )和C3, C13
位的羟基化产物 indacon it ine (Ó ) [12 ]; 在膝瓣乌头中发现 82
acetyl2142benzoylchasm anine, indacon it ine 和 82acetyl2142
benzoylneo line [11 ]。82acetyl2142benzoylchasm anine 的C13, C15
位的羟基化产物 deoxyacon it ine (ÒÊ ) 存在与乌头和草乌等
植物中, 但含量很低。在多种乌头属植物中广泛存在的乌头
碱 acon it ine (ÒË ) 可看作是 82acetyl2142benzoylchasm anine
C3, C13和C15 3 个位置全部羟基化的产物。
尽管以查斯曼宁为骨架, C8位乙酰化、C14位苯甲酰化构
成了很大一类的双酯型生物碱, 但在基本骨架和酰化位点上
也有例外。蒋山好等在马耳山乌头A 1 d elavay i F ranch1 中
分离出以 acono sine 为母核的紫草乌碱甲~ 戊 (delavacon i2
t ine A —E) [19 ]。丁立新等在弯喙乌头A 1 cam py lorrhy nchum
H and12M azz1 中分离出 acono sine, 82acetylacono sine 和 8,
142diacetyl2acono sine。
C19二萜生物碱骨架上 C14位苯甲酰基, 变为对甲氧基苯
甲酰基, 构成了另一类双酯型生物碱, 如乌头碱的 C14位苯甲
酰基变为对甲氧基苯甲酰基生成 jesacon it ine (ÒÌ ) , 后者存
在于日本乌头A 1 jap on icum T hunb1 中[20 ]; jesacon it ine C15
位的OH 如为 H 取代, 则形成滇乌碱 (yunacon it ine, ÒÍ ) ,
滇乌碱 C13位的OH 变为 H 形成黄草乌碱甲 (vilmo rrian ine
A , ÒÎ ) , 黄草乌碱甲的 C3位OH 变为 H 形成黄草乌碱丙
(vilmo rrian ine C, ÒÏ ) ; 滇乌碱 C3位OH 变为 H 形成粗茎
乌碱甲 (crassicau line A , ÒÐ )。这些生物碱在拟缺刻乌
头[8 ]、膝瓣乌头[11 ]、康定乌头[12 ]、松潘乌头[13 ]、滇西乌头A 1
bu lley anum D iels 和黄草乌中被频繁发现。
3 脂类生物碱 ( l ipo-alka lo ids)
  1982 年, K itagaw a 等报道了在川乌中存在一类乌头碱
的C8乙酰基被亚油酰基等长链脂肪酰基取代所形成的化合
物, 并命名为脂类生物碱 (脂碱, lipo2alkaliods)。由于脂碱结
构极为相似, 传统的柱分离甚至高效液相色谱都难以得到纯
品, 因此很难用经典方法表征脂碱。
  在电喷雾电离条件下, 生物碱易形成质子化分子, 给出
分子量的信息, 多级串联质谱进一步提供其结构信息, 因此
电喷雾质谱特别适合分析生物碱类化合物。我们利用该技术
直接分析乌头、雪上一支蒿、草乌和草乌花的乙醇提取液、都
检测到了脂类生物碱。发现脂碱与双酯型生物碱具有高度的
相关性, 即存在一种双酯型生物碱, 其 C8乙酰基被长链脂肪
酰基取代所形成的脂碱, 这里的脂肪酰基不仅包括已有报道
的常见脂肪酸, 还包括 15C219C 饱和或不饱和脂肪酸, 其中
3 位为乙酰基的三酯型脂碱为首次在乌头属植物中发
现[21~ 23 ]。值得注意的是脂碱在国内报道较少, 这可能是因为
酸水提取是目前提取乌头生物碱的常用方法, 但研究表明脂
类生物碱即使在加热的情况下也难溶于酸水。由于乌头属植
物的亲缘关系和化学成分之间具有一定的相关性, 推测在其
他已分离出乌头碱及其他双酯型生物碱的乌头属植物中可
能也存在脂碱。该假设对中药, 尤其是复方中药的重要性在
于脂碱虽然不溶于水, 但可由双酯型生物碱在中药的煎煮过
程中经酯交换反应生成, 从 8C222C 的脂肪酸都可以与乌头
碱等发生酯交换反应生成脂碱 [24 ]。
4 单酯和三酯型生物碱
  乌头碱 3 位羟基可被乙酰化, 10 位可羟基化。在铁棒锤
A 1 sz echeny ianum Gay1 和伏毛铁棒锤A 1 f lavum H and1 2
M azz1[25 ]中都分离出了乌头碱和 32乙酰乌头碱。任玉淋等在
草乌花中发现了次乌头碱、中乌头碱、102OH 2中乌头碱、32
acetyl2乌头碱、32acetyl2中乌头碱和 32acetyl2102OH 2乌头碱
6 种 C19二萜生物碱[26 ] , 而笔者利用电喷雾串联质谱技术还
在草乌花中发现了乌头碱、去氧乌头碱、102OH 2乌头碱、32
acetyl2102OH 2中乌头碱。
单酯型生物碱也是一类重要 C19二萜生物碱。苯甲酰单
酯型生物碱由乌头碱等双酯型生物碱的 C8位乙酰基水解为
羟基形成, 它们存在于乌头、草乌等植物中。此外, 乌头碱的
8 位乙酰基还可被乙 (甲) 氧基取代, 在拟玉龙乌头中分得了
82OCH 3214benzoyl2acon in [7 ], 在铁棒锤中得到了 32acetyl282
O E t2142benzoyl2acon in; 在草乌叶中还分离得到了 82O E t2
142benzoylm esacon ine 和 82O E t2102OH 2142benzoylm e2
sacon ine [27 ]。李正邦等在膝瓣乌头中分离出 142acetyl2sacha2
con it ine [11 ]。
高乌甲素 (刺乌头碱, lappacon it ine, LA , X IX) 是另一
类重要的单酯型生物碱, 是乌头碱的拮抗剂。与乌头碱类似,
LA 也经常与其类似物一起在植物中被发现。例如, 在高乌
头中除分离出 LA 外, 还分离出 N 2去乙酰高乌甲素 (N 2
deacetyllappacon it ine, ÒÒ )、冉乌碱 ( ranacon it ine, ÒÓ )、
N 2去乙酰冉乌碱 (N 2deacetylranacon it ine, ÒÒÊ ) [28 ]。在白
喉 乌 头 A 1 leucostom um W o ro sch1 中 发 现 了 LA , N 2
deacetyl2LA , N 2deacetyl2102OH 2LA ( sepacon it ine, ÒÒË )
和 an th ranoyllycon it ine (ÒÒÌ ) [29 ]。Pellet ier 等在北方乌头
A 1 sep ten triona le Ko lle 中分离出LA , N 2deacety2LA , sepa2
con it in, N 2acetylsepacon it ine (ÒÒÍ ) 等生物碱。U sm anova
从北方乌头中分离出 sep terine (ÒÒÎ ) , sep tefine (ÒÒÏ )和
an th ranoyllycon it ine。贾世山从紫花高乌头A 1 ex celsum R e2
ichb1 中分离出高乌甲素, 冉乌碱和 sep ten triodine (ÒÒÐ )
其中冉乌碱的含量最高[30 ]。在狭盔高乌头A 1 sinom ontanum
N akai var1 ang ustiusW 1 T 1W ang 中分离出LA , 冉乌碱和
32acetyl2A C [31 ] , 在乌头属植物中同时发现这 2 种类型生物
碱的情况较少。C19二萜生物碱的部分结构见图 1。
·153·中草药 Ch inese T radit ional and H erbal D rugs 第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
图 1 G19二萜生物碱的部分结构
F ig1 1 Some structures of G19 norditerpeno id a lka lo ids
5 结语
  以上是对乌头碱和高乌甲素两种生物碱的结构变化加
以简要介绍, 说明 C19二萜生物碱骨架上取代基的变化所表
现出的结构的规律性和多样性, 为乌头属植物中生物碱的电
喷雾质谱分析、该属植物水煎剂中的化学成分分析和相关中
药的物质作用基础研究提供参考。
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樊海燕1, 赛 音1, 宋一亭2Ξ
(11 内蒙古大学化学化工学院, 内蒙古 呼和浩特 010021;  21 内蒙古自治区中蒙医研究所, 内蒙古 呼和浩特 010020)
  广枣为蒙医习用药材, 是漆树科南酸枣属植物南酸枣
Choerosp ond ias ax illaris (Roxb1) Burt t et H ill 的干燥成熟
果实, 又名五眼果、酸枣、山枣子、人面子、货朗果、鼻涕果、野
枣子等。蒙古名译音为“吉如很·肖夏”或“居日很·芍沙”。
早在公元 8 世纪初叶的藏医书《月王药珍》就有记载; 公元 8
世纪后叶, 藏医书《四部医典》也有记载。13 世纪后叶, 藏医
学传入蒙古地区, 广枣开始被蒙医应用于临床治心病。《蒙医
金匮》、《晶珠本草》、《认药白晶鉴》、《蒙药图鉴》(《蒙药正
典》)、《蒙医传统验方》(《观者之喜》)中均有记述。《中华人民
共和国药典》1985 年版记载:“广枣性味甘、酸、平、脂、重、
柔。功能是行气活血、养心、安神, 用于气滞血瘀、心区作痛、
心跳气短、心神不定、神经衰弱、失眠等”。蒙药治心病药方中
半数以上以广枣为主药或配伍有广枣, 疗效确切可靠。
1 广枣的研究现状
111 化学成分: 王乃利从广枣中分离出 6 种酚酸类化合物,
经光谱分析鉴定为原儿茶酸 (p ro tocatechu ic acid)、没食子酸
(gallic acid)、鞣花酸 (ellagic acid)、3, 3′2二甲氧基鞣花酸 (3,
3′2di2O 2m ethylellagic acid)、枸橼酸 (citric acid)、对氢醌 (hy2
droqu inone) [3 ]。
  邓丽嘉从广枣中分离出 7 种化合物, 除一个黄酮类化合
物因量少未鉴定之外, 其余经鉴定为胡萝卜甾醇 (dauco s2
tero l)、Β2谷甾醇 (Β2sito stero l)、水杨酸 ( sa licylic acid)、槲皮
素 (quercetin)、柚皮素和山柰酚272O 2葡萄糖苷 (kaempfero l2
72O 2gluco side) [4 ]。
钱浩从广枣中分离得到 6 种化合物, 除 2 个化合物因量
少未鉴定外, 其余经理化分析和光谱鉴定分别确定为邻苯二
甲酸二 (22乙基2己基) 酯[bis (22ethylhexyl) ph thala te ]、鞣花
酸、Β2谷甾醇和水杨酸[5 ]。由此可见, 目前从广枣中分离并鉴
定出 13 种化合物。
112 广枣制剂及临床应用:《内蒙古蒙成药标准》共收载内
服药 101 种, 含广枣制剂就有 11 种, 约占 10%。
复方广枣注射液是根据蒙医经典方剂《赞丹·古日班》
(又称《赞丹·素英汤》或《赞旦23 汤》)研制而成, 对心律不齐
疗效显著, 并能缓解心绞痛。通过对《赞丹·古日班》方剂拆
方研究, 证明方中广枣为主药, 肉豆蔻与广枣配伍可增强其
药理作用, 白檀香为辅佐药, 具有理气和胃作用, 冠心病患者
多有胃不适感, 白檀香可排除气滞、舒通肠胃, 有利于心脏病
的治疗。
心泰片是以广枣的干燥成熟果实为原料研制成的三类
新药, 临床主要用于治疗心血瘀阻型及心阴虚型胸痹, 即相
关类型的冠心病、心绞痛, 取得良好疗效。
其他制剂有广枣二味散, 主治心痛、心悸、心神不安等诸
心病, 广枣三味汤, 主治血瘀导致心痛; 其改进剂型为广枣三
味颗粒剂, 主治心火、心悸、心区刺痛; 广枣七味散, 主治冠心
病、肺心病; 其改进剂型为广枣七味胶囊用于胸闷疼痛、心神
不安、失眠健忘; 复方广枣喷膜剂, 临床用于小面积烧烫伤
等; 药物保健提把, 用于治疗心绞痛、头痛、心神不宁等。
113 药理作用: 对广枣的成分分析表明, 广枣中含有糖、氨
基酸、有机酸、鞣质、甾醇、黄酮类及酚性成分等。20 世纪 80
年代初由内蒙古中蒙医研究所研制成复方广枣注射液后, 广
枣中的总黄酮 (T FC)被认为是其有效成分, 具有多种生理活
性作用。
11311 对心血管系统的作用: 宋一亭在 T FC 抗心律失常作
用机制研究中使用复方广枣注射液, 从器官、细胞和分子水
平研究阐明了 T FC 抗心律失常的作用机制。观察注射液对
心脏功能、缺血型心电图改变和心律失常的即时效应, 认为
·353·中草药 Ch inese T radit ional and H erbal D rugs 第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
Ξ 收稿日期: 2003205223
基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (30160102)
作者简介: 樊海燕 (1972—) , 女, 内蒙古呼和浩特市人, 讲师, 硕士, 研究方向为天然产物化学。T el: (0471) 4316188