全 文 ：书·论　　著·
　　［收稿日期］２０１５－１２－２８；［修回日期］２０１６－０１－０８
［作者简介］温雅（１９８１－），女，河北石家庄人，河北医科大学第
二医院主治医师，医学博士，从事脑血管疾病诊治研究。
旋覆花内酯通过抑制炎症反应对缺血脑组织
发挥保护作用
温　雅，董立鹏，赵景茹，祝春华
（河北医科大学第二医院神经内科，河北 石家庄０５００００）
　　［摘要］　目的 探讨旋覆花内酯（Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ，ＡＢＬ）通过抑制炎症反应对小鼠缺血性脑组织发挥保
护作用及其机制。方法 线栓法建立ＣＤ１小鼠大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ＭＣＡＯ）模型。实
验分为假手术组、ＭＣＡＯ组、ＡＢＬ小剂量组（１０ｍｇ／ｋｇ）和ＡＢＬ大剂量组（３０ｍｇ／ｋｇ）。ＡＢＬ于术前３０ｍｉｎ腹腔注
射，术后２４ｈ后处死小鼠。各组取材前进行神经功能评分，分别用 Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ和ＲＴ－ＰＣＲ的方法检测缺血脑
组织中肿瘤坏死因子α（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－α，ＴＮＦ－α）、白细胞介素１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β，ＩＬ－１β）、Ｔｏｌ样受体４（Ｔｏｌ－
ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　４，ＴＬＲ４）、肿瘤坏死因子受体相关因子６（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　６，ＴＲＡＦ６）和核因
子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－κＢ）蛋白和基因水平的变化，并观察神经功能、脑水肿程度和脑梗死体积。结果
与假手术组比较，ＭＣＡＯ组 ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＴＬＲ４、ＴＲＡＦ６和 ＮＦ－κＢ蛋白和基因表达水平明显升高（Ｐ＜０．０５）；
ＡＢＬ能够显著下调炎症因子ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β的表达，降低ＴＬＲ４、ＴＲＡＦ６和 ＮＦ－κＢ的水平（Ｐ＜０．０５），明显改善神
经功能、减轻脑水肿、减小梗死体积（Ｐ＜０．０５）。结论 ＡＢＬ通过抑制脑缺血引发的ＴＬＲ４／ＴＲＡＦ６／ＮＦ－κＢ级联途
径减少ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β的表达，发挥对缺血脑组织的抗炎作用，同时改善了脑缺血后小鼠神经功能缺损，减轻脑水
肿，减小梗死体积，起到神经保护作用。
　　［关键词］　脑缺血；炎症；旋履花内酯；小鼠　　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３２０５．２０１６．０５．００１
　　［中图分类号］　Ｒ７４３．３１　　　［文献标志码］　Ａ　　　［文章编号］　１００７－３２０５（２０１６）０５－０４９７－０５
Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ　ｅｘｅｒｔｓ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｔｉｓｓｕｅｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ＷＥＮ　Ｙａ，ＤＯＮＧ　Ｌｉ－ｐｅｎｇ，ＺＨＡＯ　Ｊｉｎｇ－ｒｕ，ＺＨＵ　Ｃｈｕｎ－ｈｕａ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｈｅｂｅｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００００，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ　ｉｓ　ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ
Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ（ＡＢＬ）ｏｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ
ｍｉｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍａｌｅ　ＣＤ１ｍｉｃｅ　ｗｅｒｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ　ｔｏ　ｐｅｒｍａｎｅｎｔ　ｍｉｄｄｌｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ
（ＭＣＡＯ）．Ｔｈｅ　ｍｉｃｅ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｓｈａｍ－ｏｐｅｒａｔｅｄ　ｇｒｏｕｐ，ＭＣＡＯ　ｇｒｏｕｐ，ＡＢＬ－Ｌ
ｇｒｏｕｐ（１０ｍｇ／ｋｇ）ａｎｄ　ＡＢＬ－Ｈ　ｇｒｏｕｐ（３０ｍｇ／ｋｇ）．ＡＢＬ　ｗａｓ　ｉｎｊｅｃｔｅｄ　ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｙ　３０ｍｉｎｕｔｅｓ
ｐｒｉｏｒ　ｔｏ　ＭＣＡＯ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｍｉｃｅ　ｗｅｒｅ　ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ　ａｎｄ　ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ　ａｔ　２４ｈａｆｔｅｒ　ｓｔｒｏｋｅ．Ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔｔｉｎｇ　ａｎｄ　ＲＴ－ＰＣＲ　ｗｅｒｅ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｅｘａｍｉｎｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－α（ＴＮＦ－α），
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β（ＩＬ－１β），Ｔｏｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　４（ＴＬＲ４），ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　６
（ＴＲＡＦ６）ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ　Ｂ（ＮＦ－κＢ）．Ａｎｄ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｓｃｏｒｅｓ，ｂｒａｉｎ　ｗａｔｅｒ
ｃｏｎｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｒｅ　ｅｘｐｌｏｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ｓｈａｍ　ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ
ＴＮＦ－α，ＩＬ－１β，ＴＬＲ－４，ＴＲＡＦ６ａｎｄ　ＮＦ－κＢ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ＭＣＡＯ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜
０．０５）．ＡＢＬ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｍａｒｋｅｄｌｙ　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＴＮＦ－α，ＩＬ－１β，ＴＬＲ４，ＴＲＡＦ６，
·７９４·
第３７卷第５期
２０１６年５月 　
河 北 医 科 大 学 学 报
ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＨＥＢＥＩ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
　　
Ｖｏｌ．３７　Ｎｏ．５　　
Ｍａｙ　２０１６　　
ａｎｄ　ＮＦ－κＢ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｓｃｏｒｅｓ，ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ
ｗｅｒｅ　ａｌｅｖｉａｔｅｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ＭＣＡＯ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＡＢＬ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ
ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｅｃｔ，ｂｒａｉｎ　ｅｄｅｍａ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ．ＡＢＬ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｂｙ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ＴＬＲ４，ＴＲＡＦ６ａｎｄ　ＮＦ－κＢ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ＴＮＦ－αａｎｄ　ＩＬ－１βｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｔｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ＭＣＡＯ　ｍｉｃｅ．
［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ｂｒａｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉａ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ；ｍｉｃｅ
　　缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，在世界
范围内，是成人的第３大死亡原因，致残的首位原
因。缺血后的继发性脑损伤是患者病情加重和影响
预后的重要原因，导致继发性脑损伤的病理机制主
要包括炎症反应、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、自
由基形成等。这几种因素之间相互作用，构成复杂
的调控网络，导致一系列病理级联反应，其中炎症反
应是继发性脑损伤的最重要原因之一［１－２］。在缺血
性脑损伤中，从受损的脑组织、血管和坏死细胞中释
放细胞因子，激活Ｔｏｌ 样受体（Ｔｏｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，
ＴＬＲｓ），诱导炎性细胞因子，如白细胞介素 １β
（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β，ＩＬ－１β）、白细胞介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－
６，ＩＬ－６）和肿瘤坏死因子α（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－α，
ＴＮＦ－α）的合成与释放［３－４］。这些细胞因子引起脑
缺血后的炎症反应，进一步加重原发性脑损伤。
ＴＬＲｓ／核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－κＢ）信
号通路在促进炎症反应中发挥重要作用，激活
ＴＬＲｓ能够诱导下游转录因子 ＮＦ－κＢ的激活，并诱
导炎症相关分子和细胞因子的基因转录［５－６］。旋覆
花内酯（Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ，ＡＢＬ）是经二氧化碳
超临界萃取、系统分离得到的具有抗炎活性的单体
化合物，已经证实其在巨噬细胞和血管平滑肌细胞
中表现出强有力的抗炎和抗增殖作用［７－８］。而
ＡＢＬ在脑缺血中的的作用及机制有待明确。本研
究通过建立小鼠永久性大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅ
ｃｅｒｅｂｒａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ＭＣＡＯ，ＭＣＡＯ）模型，观
察ＡＢＬ对脑缺血后炎症因子表达的影响，探讨其对
缺血性脑组织的保护作用及机制。
１　材 料 与 方 法
１．１　动物和试剂
１．１．１　实验动物　成年雄性健康清洁级ＣＤ１小鼠
１３６只，体质量２５～３０ｇ，购自北京维通利华实验动
物技术有限公司。所有动物实验均参照中华人民共
和国科学技术部颁布的《实验动物管理条例》执行，
并通过伦理委员会批准。
１．１．２　试剂和仪器　兔抗ＴＮＦ－α多克隆抗体（美国
Ａｂｃａｍ公司）；兔抗ＩＬ－１β多克隆抗体（美国Ａｂｃａｍ
公司）；兔抗核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ，ＮＦ－
κＢ）多克隆抗体（美国 Ｃｅｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ公司）；兔抗
ＴＬＲ４多克隆抗体（美国ＣＡＢＧＥＮＴ公司）；兔抗肿
瘤坏 死 因 子 受 体 相 关 因 子 ６（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　６，ＴＲＡＦ６）多克隆抗体
（美国Ｂｉｏｗｏｒｌｄ公司）；ＤＹＹ－１２型电泳仪（北京 六
一仪器厂）；Ｓｙｎｅｒｇｙ－ＨＴ多功能酶标仪（美国Ｂｉｏ－
Ｔｅｋ）；ＰＣＲ扩增仪（德国Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ公司）；７５００型
荧光定量ＰＣＲ仪（美国ＡＢＩ公司）；光学显微镜（日
本ＯＬＹＭＰＵＳ）。
１．１．３　引物设计与合成　上海生物工程公司合成，
引物序列如下。ＴＮＦ－α：上游５′－ＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＡ－
ＡＧＧＡＣＴＣＡＡ－３′，下游５′－ＡＧＧＣＡＡＣＣＴＧＡＣＣＡ－
ＣＴＣＴＣＣ－３′；ＩＬ－１β：上游５′－ＧＣＡＡＣＴＧＴＴＣＣＴＧ－
ＡＡＣＴＣＡＡＣＴ－３′，下游５′－ＡＴＣＴＴＴＴＧＧＧＧＴＣＣ－
ＧＴＣＡＡＣＴ－３′；ＮＦ－κＢ：上游５′－ＡＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧ－
ＡＧＴＧＴＴＣＡＣＡＧＡ－３′，下游５′－ＣＡＴＧＧＡＣＡＣＡＣ－
ＣＣＴＧＧＴＴＣＡＧ－３′；ＴＬＲ－４：上 游 ５′－ＣＴＣＡＣＡＧ－
ＡＴＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＡＴＣ－３′，下游５′－ＣＣＡＴＣＴＣＡ－
ＣＡＡＧＧＣＡＴＧＴＣＣＡＧ－３′；ＴＲＡＦ６：上游 ５′－ＴＧＧ－
ＡＴＴＣＴＡＣＡＣＡＧＧＣＡＧＡＣＣ－３′，下 游 ５′－ＴＣＡ－
ＡＡＧＣＧＧＧＴＡＧＡＧＡＣＴＴＣＡ－３′；ＧＡＰＤＨ：上 游
５′－ＣＧＴＧＴＴＣＣＴＡＣＣＣＣＣＡＡＴＧＴ－３′，下游５′－ＴＧ－
ＴＣＡＴＣＡＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＧＴＴＴＣＴ－３′。
１．２　方法
１．２．１　分组和模型　线栓法建立永久性小鼠右侧
ＭＣＡＯ模型［９］。随机将１３６只ＣＤ１小鼠分为假手
术组、ＭＣＡＯ组、ＡＢＬ小剂量（ＡＢＬ－Ｌ）组、ＡＢＬ大
剂量（ＡＢＬ－Ｈ）组。假手术组血管分离后不插线栓。
ＡＢＬ干预组分别以１０ ｍｇ／ｋｇ和３０ ｍｇ／ｋｇ，于
ＭＣＡＯ术前３０ｍｉｎ腹腔注射。
１．２．２　神经功能缺失评分　ＭＣＡＯ术后２４ｈ，采用
改良的Ｌｏｎｇａ分级法进行行为学评分：０分，无神经
功能损伤症状；１分，提尾时不能完全伸展对侧前
肢；２分，对侧前肢屈曲；３分，行走时向瘫痪侧转圈；
４分，行走时向瘫痪侧跌倒；５分，不能自发行走，意
·８９４· 河 北 医 科 大 学 学 报　　第３７卷　第５期
识丧失。
１．２．３　脑组织含水量测定　小鼠在手术后２４ｈ断
头，迅速取脑。冠状切开去除额极，双侧取约２ｍｍ
厚的脑组织，采用干湿法测定脑含水量：（脑组织湿
质重－脑组织干质量）／湿质重×１００％。
１．２．４　脑梗死体积测定　各组小鼠在相应时间断
头取脑，均匀切成５片冠状切片，浸入２％ ＴＴＣ溶
液，３７℃孵育１５ｍｉｎ，染上颜色后取出置于４％多
聚甲醛中固定２４ｈ。梗死体积百分比＝｛［总梗死
体积－（梗死同侧半球总体积－梗死对侧半球总体
积）］／梗死对侧半球体积｝×１００％。
１．２．５　脑缺血后炎症因子的表达及ＴＬＲ４／ＴＲＡＦ６／
ＮＦ－κＢ级联途径中相关因子的检测　采用 Ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔｔｉｎｇ和ＲＴ－ＰＣＲ检测脑组织中炎症细胞因子
ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β，以及 ＮＦ－κＢ、ＴＬＲ－４和 ＴＲＡＦ６的
表达。
１．３　统计学方法　应用ＳＰＳＳ　１３．０统计软件处理
数据。计量资料比较分别采用单因素方差分析和ｑ
检验。神经功能评分比较采用秩和检验。Ｐ＜０．０５
为差异有统计学意义。
２　结　　果
２．１　各组小鼠脑缺血后的神经功能缺损比较　与
假手术组相比，其他３组神经功能评分均显著升高
（Ｐ＜０．０５），即有明显的神经功能障碍。ＡＢＬ－Ｈ组
神经功能评分得到明显改善（Ｐ＜０．０５），但 ＡＢＬ－Ｌ
组与 ＭＣＡＯ组比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。
见表１。
表１　４组神经功能评分比较
Ｔａｂｌｅ　１　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｆｉｃｉｔ　ｓｃｏｒｅｓ
（ｎ＝１０，Ｍ（Ｑ），分）
组别 神经功能评分
假手术组　 ０（０．００）
ＭＣＡＯ组 ３．００（０．２５）＊
ＡＢＬ－Ｌ组　 ３．００（１．２５）＊
ＡＢＬ－Ｈ组　 ２．００（１．００）＊＃
Ｈｃ　 ２６．１７０
Ｐ　 ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与 ＭＣＡＯ组比较（秩和检
验）
２．２　各组局灶性脑缺血损伤后的脑水肿比较　术
后２４ｈ，与假手术组相比，其他３组小鼠病变侧脑组
织含水量明显升高（Ｐ＜０．０５）。ＡＢＬ处理后，与
ＭＣＡＯ组相比，ＡＢＬ－Ｈ组在２４ｈ观察发现病变侧
脑组织含水量明显降低，差异有统计学意义（Ｐ＜
０．０５）；而ＡＢＬ－Ｌ组脑组织含水量与 ＭＣＡＯ组比
较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表２。
表２　４组术后２４ｈ脑组织含水量比较
Ｔａｂｌｅ　２　Ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｉｐｓｉｌａｔｅｒａｌ　ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ
ａｔ　２４ｈａｆｔｅｒ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 脑组织含水量
假手术组　 ７７．８７±０．９８
ＭＣＡＯ组 ８５．０８±１．１３＊
ＡＢＬ－Ｌ组 ８４．７５±１．０９＊
ＡＢＬ－Ｈ组 ８２．４１±１．１５＊＃
Ｆ　 ５５．８７５
Ｐ　 ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
２．３　各组局灶性脑缺血损伤后的梗死体积比较　
通过ＴＴＣ染色法测定脑梗死体积。假手术组小鼠
脑组织表现为均匀一致的红色，而 ＭＣＡＯ组则出
现大范围苍白色梗死区域。ＡＢＬ处理后，大、小２
个剂量组苍白色梗死区域体积均显著缩小（Ｐ＜
０．０５），提示ＡＢＬ能够减轻局灶性脑缺血后的梗死
体积，从而发挥脑保护作用。见表３。
表３　４组术后２４ｈ脑梗死体积比较
Ｔａｂｌｅ　３　Ｔｈｅ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ　ａｔ　２４ｈａｆｔｅｒ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 梗死体积百分比
假手术组　 ０．００±０．００
ＭＣＡＯ组 ５５．２１±２．１４
ＡＢＬ－Ｌ组 ４１．５０±１．４８＊
ＡＢＬ－Ｈ组 ２６．６０±１．７７＊
Ｆ　 ３　９４９．９３２
Ｐ　 ＜０．０５
＊Ｐ＜０．０５与 ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
２．４　ＡＢＬ下调炎症细胞因子的表达　Ｗｅｓｔｅｒｎ
ｂｌｏｔｔｉｎｇ和 ＲＴ－ＰＣＲ结果显示，与假手术组比较，
ＭＣＡＯ组ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β蛋白和基因均表达明显
升高（Ｐ＜０．０５），而不同剂量 ＡＢＬ 组均能降低
ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β蛋白和基因的表达（Ｐ＜０．０５），其
中ＡＢＬ－Ｈ组更为明显。见表４，５。
表４　ＡＢＬ降低ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β的蛋白表达
Ｔａｂｌｅ　４　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＡＢＬ　ｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＴＮＦ－α，
ＩＬ－１βｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 ＴＮＦ－α ＩＬ－１β
假手术组　 ０．５２±０．０６　 ０．５６±０．０７
ＭＣＡＯ组 １．０６±０．１５＊ １．６３±０．２５＊
ＡＢＬ－Ｌ组 ０．４７±０．０５＃ ０．７９±０．０８＃
ＡＢＬ－Ｈ组 ０．３１±０．０４＃ ０．４１±０．０３＃
Ｆ　 ８４．３９７　 ９５．２８０
Ｐ　 ＜０．０１ ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与 ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
·９９４·河 北 医 科 大 学 学 报　　第３７卷　第５期
表５　ＡＢＬ降低ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β的基因表达
Ｔａｂｌｅ　５　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＡＢＬ　ｏｎ　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＴＮＦ－α，
ＩＬ－１βｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 ＴＮＦ－α ＩＬ－１β
假手术组　 １．１２±０．１２　 １．０６±０．０９
ＭＣＡＯ组 １．５８±０．２１＊ １．８７±０．２８＊
ＡＢＬ－Ｌ组 ０．７９±０．０９＃ １．３５±０．１１＃
ＡＢＬ－Ｈ组 ０．４５±０．０６＃ ０．７２±０．０７＃
Ｆ　 ７９．３７３　 ５４．９８７
Ｐ　 ＜０．０１ ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
２．５　ＡＢＬ降低ＴＬＲ４、ＴＲＡＦ６及核ＮＦ－κＢ的表达
　通过 Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ和ＲＴ－ＰＣＲ检测缺血脑组
织ＴＬＲ４、ＴＲＡＦ６及核ＮＦ－κＢ蛋白和 ｍＲＮＡ表达
水平，评价 ＡＢＬ对 ＴＬＲ４／ＴＲＡＦ６／ＮＦ－κＢ炎性信
号通路的影响。脑缺血２４ｈ后，ＭＣＡＯ组ＴＬＲ－４、
ＴＲＡＦ６及 ＮＦ－κＢ 水平明显升高（Ｐ＜０．０５），而
ＡＢＬ处理后，ＴＬＲ－４、ＴＲＡＦ６及 ＮＦ－κＢ的表达水
平显著下降（Ｐ＜０．０５）。见表６，７。
表６　ＡＢＬ降低ＴＬＲ－４、ＴＲＡＦ６及ＮＦ－κＢ的蛋白表达
Ｔａｂｌｅ　６　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＡＢＬ　ｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＴＬＲ－４、
ＴＲＡＦ６ａｎｄ　ＮＦ－κＢ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 ＴＬＲ－４ ＴＲＡＦ６ ＮＦ－κＢ
假手术组　 ０．５２±０．０６　 ０．２４±０．０２　 ０．５６±０．０７
ＭＣＡＯ组 １．１０±０．１１＊ ０．６８±０．０６＊ １．１５±０．０９＊
ＡＢＬ－Ｌ组 ０．６１±０．０５＃ ０．３３±０．０４＃ ０．６７±０．０６＃
ＡＢＬ－Ｈ组 ０．５８±０．０７＃ ０．３９±０．０３＃ ０．５９±０．０５＃
Ｆ　 ７４．４１６　 １３３．６６２　 ９５．４４５
Ｐ　 ＜０．０１ ＜０．０１ ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与 ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
表７　ＡＢＬ降低ＴＬＲ－４、ＴＲＡＦ６及ＮＦ－κＢ的基因表达
Ｔａｂｌｅ　７　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＡＢＬ　ｏｎ　ｍＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ＴＬＲ－４、
ＴＲＡＦ６ａｎｄ　ＮＦ－κＢ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ
（ｎ＝６，ｘ－±ｓ，％）
组别 ＴＬＲ－４ ＴＲＡＦ６ ＮＦ－κＢ
假手术组　 １．０７±０．０９　 １．００±０．０１　 １．０３±０．０６
ＭＣＡＯ组 ５．１１±０．３５＊ ２．６８±０．３１＊ ４．２６±０．４２＊
ＡＢＬ－Ｌ组 ２．７６±０．０７＃ １．７９±０．１２＃ １．９０±０．２５＃
ＡＢＬ－Ｈ组 ２．１１±０．０８＃ １．３３±０．１７＃ １．３５±０．２１＃
Ｆ　 ４９６．１８５　 ９１．４９３　 １７８．８７２
Ｐ　 ＜０．０１ ＜０．０１ ＜０．０１
＊Ｐ＜０．０５与假手术组比较　＃Ｐ＜０．０５与 ＭＣＡＯ组比较（ｑ检验）
３　讨　　论
脑梗死后缺血损伤的病理生理学机制非常复
杂，主要涉及炎症、氧化应激、自由基损伤、钙超载和
神经元凋亡等多个环节，各个环节相互作用，相互影
响，构成复杂的级联损伤。其中过度的炎症反应存
在于脑梗死后组织坏死及缺血区域，导致炎性损伤
已成共识，本实验室的前期研究亦证实了这一
点［１０－１１］。炎症反应的发生由促炎因子的活化引发，
如ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β和白细胞介素６，改变血流量，增加
血管通透性，从而引起继发性缺血，加重脑损伤［１２］。
ＴＮＦ－α作为一个重要的促炎细胞因子，无论是在永
久性还是在缺血－再灌注大脑中动脉闭塞模型中都
是显著升高的［１３］。ＩＬ－１β是白细胞介素家族重要促
炎细胞因子，与卒中密切相关。在 ＭＣＡＯ模型中，
增加ＴＮＦ－α和ＩＬ－１β表达则会导致脑梗死体积扩
大及神经元死亡［１４］。
ＴＬＲｓ是ＩＬ－１受体超家族高度保守成员之一，
有证据表明，ＴＬＲｓ被脑组织损伤释放的内源性损
伤相关分子模式激活，在介导脑缺血后继发性损伤
中发挥重要作用［１５］。ＴＬＲ４被激活后，招募下一个
信号蛋白ＩＬ－１受体相关激酶，导致其自身磷酸
化［１６］，磷酸化的ＩＲＡＫｓ脱落下来并与ＴＲＡＦ６结合
形成复合物，并使 ＴＡＢ１、ＴＡＢ２磷酸化。ＴＲＡＦ６
自身泛素化，通过 ＮＦ－κＢ诱导激酶活化作用，并形
成活化的ＩκＢ激酶复合体，最终ＩκＢ泛素化降解，
ＮＦ－κＢ由与ＩκＢ结合所处的静息态转变为激活状
态，游离的ＮＦ－κＢ转移到胞核［１７］。
ＡＢＬ是经二氧化碳超临界萃取、系统分离得到
的具有抗炎活性的单体化合物，化学结构属于苯并
呋喃酮衍生物，是一种极具开发前景的抗炎新药。
目前在血管内皮细胞及血管平滑肌细胞中有较为深
入的研究，证实 ＡＢＬ对促炎基因［包括环氧合酶
（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ－２）、ｉＮＯＳ］和细胞黏附分子
基因（包括 ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＭＭＰ－９和黏蛋白
Ｃ）表达均具有显著抑制作用，从而明显减轻炎症介
质的合成、释放及血管炎性反应［７－８］。此外，ＡＢＬ
能够抑制血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）诱导的ＤＮＡ合成和细胞增
殖，导致增殖血管平滑肌细胞的凋亡［１８］。近来，在
神经系统变性疾病如阿尔茨海默病中研究发现，
ＡＢＬ能明显抑制 ＮＦ－κＢ的表达，从而抑制ＣＯＸ－２
表达，抑制炎症反应，改善痴呆大鼠的学习记忆障
碍［１９］。而ＡＢＬ在脑缺血中的作用目前研究较少。
本研究结果显示，ＡＢＬ可改善局灶性脑缺血损
伤后小鼠神经功能缺损，减轻脑水肿，减小梗死体
积，起到神经保护作用。其机制可能是通过抑制脑
缺血引发的 ＴＬＲ４／ＴＲＡＦ６／ＮＦ－κＢ信号级联减少
ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β的表达，发挥对脑缺血损伤的抗炎作
用。但ＡＢＬ通过何种因子或途径影响上述通路，以
（下转第５０５页）
·００５· 温　雅等　旋覆花内酯通过抑制炎症反应对缺血脑组织发挥保护作用
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（本文编辑：赵丽洁）

（上接第５００页）
及是否还通过其他作用机制起到抗炎作用，仍需进
一步深入研究。
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ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ　ｉｎ　ａ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ
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（２０）：５００９－５０２３．
［１８］　Ｌｉｕ　Ｂ，Ｈａｎ　Ｍ，Ｓｕｎ　ＲＨ，ｅｔ　ａｌ．Ａｃｅｔｙｌｂｒｉｔａｎｎｉｌａｃｔｏｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｓ
Ｇ１ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｓ［Ｊ］．
Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１，１４９（１）：３０－３８．
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（本文编辑：刘斯静）
·５０５·方建飞等　丁苯酞联合依达拉奉对急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者精神状态与认知功能的影响