全 文 ：女肾阳虚体质易伴见月经不调、痛经、冻疮;壮年肾阳虚证易伴见
肥胖、代谢综合征、闭经、阳痿、滑精;老年肾阳虚证易伴见慢阻
肺、冠心病、肿瘤等疾病，与其他体质类型相比有不同疾病谱。
4 不同年龄段肾阳虚体质保健原则与方法的差异
小儿肾阳虚体质应通过补益后天脾胃来培补先天肾阳，不可
妄用滋补肾阳之峻剂，升阳助热，甚至产生性早熟等副作用;少年
肾阳虚体质适逢生发之机，应以锻炼、导引、食疗等为主，药物治
疗为辅，稍以引导则生化无穷，不可过用补益;壮年肾阳虚体质则
可重用温阳之品，但要注重脾肾之阳同补，先天后天相得益彰，延
缓肾中阳气的亏耗，推迟肾阳由盛及衰的生命过程;老年肾阳虚
体质则要紧扣脏腑功能日衰，正气亏虚的基本病机，遵循“善补
阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷;善补阴者，必于阳
中求阴，则阴得阳升而泉源不竭。”通过肾阴肾阳同补，来改善肾
阳虚体质。
5 不同年龄段肾阳虚体质辨识差异的研究方法探讨
综上分析不同年龄段肾阳虚体质的判定与保健等确实存在
差异，而掌握这些年龄差异特征有助于中医开展养生保健，判断
病证的转归，给予积极有效的治疗，值得进一步研究。肾阳虚体
质的年龄表现与特征差异的研究方法可从四方面切入:其一，采
用《中医体质分类判定标准》筛选不同年龄段阳虚体质人群，按
脏腑定位开展不同年龄段阳虚体质亚型的调查与分析，总结不同
年龄段肾阳虚体质的症状、体征特点，提高肾阳虚体质的辨识水
平;其二，开展“年龄 －病 －证”相关性的临床调查或病案回顾性
调查，分析不同年龄段肾阳虚证与疾病谱的相关性，为体病相关
指导下的预防保健提供依据;其三，开展不同年龄段肾阳虚体质
的分子生物学内涵研究，如笔者在肾阳虚证转录组研究中，已发
现不同年龄段肾阳虚证差异基因表达谱［11］中既有共有基因，又
有年龄相关的差别基因，故提出以差异表达的基因为线索，进一
步对基因表达(mRNA)的上游———DNA，基因表达的下游———蛋
白质进行贯通性研究，从基因到蛋白的整个分子生物学过程上，
来研究肾阳虚体质内在的生物学基础及其分子调控机制，这可能
成为中医体质生物学基础研究的突破口，将为体质的形成机理揭
示新的科学内涵;其四，开展不同年龄段肾阳虚体质的干预研究，
在循证医学指导下，探讨经济、有效、无毒副作用的肾阳虚体质纠
偏方案和治则治法，对发挥中医药的保健功能有重要的临床意
义。
千百年来中医药养生抗衰早已为临床证实，但其客观化、规
范化研究，包括其机制研究均相对滞后。笔者拟从少、长、壮、老
不同年龄段肾阳虚体质的辨识差异入手，通过提高体质的认知和
判定水平，更好地服务于中医“治已病”的医疗和“治未病”的预
防保健两大体系，推动中医体质研究更加深入。
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文献综述
收稿日期:2011-07-24; 修订日期:2011-12-22
基金项目:四川省教育厅自然科学青年项目(No． 11205023) ;
西华大学重点科研基金项目(No． Z1020519)
作者简介:钱 珊(1982-) ，女(汉族) ，重庆市人，现任西华大学生物工程
学院讲师，博士学位，主要从事天然产物结构修饰及活性研究工作．
* 通讯作者简介:吴 勇(1962-) ，男(汉族) ，四川内江人，，现任四川大学
华西药学院教授，博士生导师，博士学位，主要从事天然产物及靶向药物
研究工作．
具有抗糖尿病活性的齐墩果酸衍生物研究进展
钱 珊1，何宇新1，吴 勇2*
(1．西华大学生物工程学院，四川 成都 610039; 2．四川大学华西药学院，四川 成都 610041)
摘要:齐墩果酸是一类广泛分布于植物体内的五环三萜类化合物，具有多种重要生物活性。研究发现，大量天然和合
成的齐墩果烷结构化合物具有较好的抗糖尿病活性。文章对其研究进展进行了综述。
关键词:齐墩果酸; 糖尿病; 构效关系
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2012． 05． 085
中图分类号:R914 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2012)05-1233-04
糖尿病(diabetes mellitus)目前已成为继心脑血管疾病、肿瘤
之后严重危害人类健康的第三大慢性病。据统计［1］，2000 年全
球有 1． 54 亿糖尿病患者，预计到 2025 年可能增长到 3 亿。糖尿
病的主要危害是可引起多种严重并发症［1］。研究表明，糖尿病
发病 10 年后有 30% ～ 40%的患者至少会发生一种并发症。糖
尿病的高并发症发生率，导致了其高致死率和高致残率。经过多
年探索，人们对糖尿病复杂的病因、发病机制与治疗的研究已取
得了突破性进展。然而，虽然已经有相当多的药物用于糖尿病的
治疗［2］，比如磺酰脲类、α －糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮
类，但是疗效都非常有限。如何更有效治疗糖尿病及并发症，提
高患者生存率，改善患者生活质量，仍是当今医药科学的一大难
题。
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2012 VOL． 23 NO． 5 时珍国医国药 2012 年第 23 卷第 5 期
齐墩果酸(oleanolic acid，OA，结构见图 1)是从天然产物中
提取的五环三萜类化合物，在自然界中含量极为丰富，主要存在
于夏枯草、怀牛漆、连翘、木犀科齐墩果、女贞等植物中，临床上已
经用作肝病治疗的辅助药物。近年的研究发现，OA 能有效抑制
由肾上腺素诱导的高血糖小鼠的快速血糖增高，同时显著提高肝
糖原与血清胰岛素水平［3］;此外，Melo等人［4］在高脂饮食的肥胖
小鼠实验中意外发现，OA 不仅能够有效降低体重、血脂并且减
轻内脏肥胖，而且还能显著降低血糖，增加血糖耐受。目前，国内
外研究者已经发现了大量天然和合成的 OA衍生物，通过体外活
性测定实验已经证实这些化合物具有优于 OA 的良好抗糖尿病
活性。本文将对此方面的研究进展进行简要介绍。
图 1 OA(1)的结构
1 具有抗糖尿病活性的天然 OA衍生物
部分天然存在的具有降血糖活性的 OA 衍生物是一些是结
构骨架与 OA类似的五环三萜化合物。从我国新疆的药用植物
Gypsophila oldhamiana 的根中提取的 OA 类似物 2 － 4(结构见
图 2) ，就能不同程度抑制糖原磷酸化酶活性而发挥抗糖尿病作
用，其中化合物 2(又叫常春藤皂苷元)的酶抑制活性较高，浓度
在 10 μmol·L －1时抑制率达到 73%，这一活性结果与 OA 相当。
构效关系研究显示，结构中的 C3 － OH 对活性有重要影响，这可
能是由于 C3 － OH能通过范德华力稳定化合物与糖原磷酸化酶
活性位点的结合，而 C23位具有 α － Me 活性高于 α － CHO 或
COOH［5］。
在药用植物中还存在着由 OA 和糖或其他小分子结构片段
形成的偶联物，且大多偶联物已经被证实具有较好生物活性。比
如在尼日利亚西南部分布着一种名叫 Spondias mombin 的植物，
其绿色果实自古被用于治疗糖尿病、胃肠道紊乱、风寒等。最近，
Fred － Jaiyesimi 等［6］首次从该植物的叶中分离出活性成分 5(结
构见图 2)。该化合物显示出较好的 α －淀粉酶抑制活性，浓度
在 20 mg /ml时抑制率为 57%，能够有效地降低餐后血糖，发挥抗
糖尿病作用。
图 2 天然 OA衍生物 2 － 5 的结构
在我国中南部广泛分布着一种名为 Camellia oleifera ABEL
的植物(中文名:茶树) ，其花蕾部是治疗由内外伤引起的呕血或
流血的传统中药材。Yoshikawa 等［7］从该植物花蕾部的正丁醇
提取液中分离出活性因子 6 － 8(结构见图 3) ，并且证实这些化
合物在小鼠糖耐量实验中能够有效降低高血糖。最近该课题组
又发现此正丁醇提取液还具有良好的醛糖还原酶抑制活性(IC50
= 4． 9 μg /ml) ，并且首次分离得到四种酰化的 OA糖苷衍生物 9
－ 12［8］。研究［9］发现，醛糖还原酶抑制剂可有效降低神经细胞
内山梨醇水平，改善神经细胞传导速度及神经的形态，从而治疗
由糖尿病引起的神经系统并发症。
图 3 天然 OA衍生物 6 － 12 的结构
2 具有抗糖尿病活性的合成 OA衍生物
由于从自然界中不太容易直接获得具有极佳生物活性的天
然产物，因此，先从天然产物中寻求活性先导化合物，再进行结构
修饰与活性筛选，已成为重要的新药发现途径。相比于纯合成化
合物而言，天然产物提供了更广泛的结构多样性，也是新药开发
中生物活性药物的主要来源之一。另一方面，糖尿病的治病机制
很复杂，是一个包含了各种信号传导途径的错综复杂的网络。而
以这些信号传导途径作为研究靶向，以期发现潜在的有效血糖调
控因子是目前发现降糖活性先导化合物的有效方法。最近的研
究证实，通过合成方法获得的一些 OA衍生物能够有效调控糖尿
病致病机制中的某些信号传导途径，从而发挥抗糖尿病活性。
2． 1 蛋白酪氨酸磷酸酯酶(Protein tyrosine phosphotase 1B，
PTP1B)PTP1B是胰岛素信号传导的负性调控因子，它能够活化
胰岛素受体酪氨酸激酶(IRTK)和胰岛素受体底物(IRS)进行脱
磷酸化作用，从而抑制胰岛素信号传导。在 PTP1B 基因敲出的
小鼠体内，肝脏和肌肉组织表现出对胰岛素的高敏感性，这一实
验也证明 PTP1B抑制剂能够有效改善胰岛素抵抗，发挥抗糖尿
病作用［10］。
胡力宏等［11］设计并合成了在 C3 和 C28 位连接不同取代基
的 OA衍生物，并测定了这些化合物对 PTP1B和其他 PTP亚型的
体外抑制活性。在对一系列 OA衍生物的构效关系研究中发现，
化合物 13 对 PTP1B和其他 PTP 亚型的抑制作用显示出较高的
选择性(Ki = 0． 13 μmol·L －1)。在进一步的细胞模型实验中发
现，OA衍生物能够提高 CHO/hIR 细胞的胰岛素受体磷酸化水
平，并且无论在有无胰岛素的存在下都能刺激 L6 肌管细胞对葡
萄糖摄取。最近，该课题组又发现所合成的化合物 14
(NPLC441)是很好的竞争性 PTP1B 抑制剂(IC50 = 11． 8 μmol·
L －1) ，并能够在催化区域同源性高达 80%的 PTP1B和 TCPTP之
间表现出很好的选择性。该化合物它能够刺激 HepG2 细胞中 IR
和 AKT的磷酸化，选择性激活 LXRα :RXRα异源二聚体，从而调
节 3T3 － L1 脂肪细胞中 GLUT4 的表达，抑制 11β － HSD1 表达，
从而多靶点地刺激脂肪细胞对葡萄糖摄取［12］。化合物 13 和化
合物 14 的结构见图 4。
图 4 化合物 13 和 14 的结构
本研究组也以 PTP1B为研究靶点，通过 Baeyer － villiger反应
对 OA的 A 环进行改造，同时结合 C 环的 C12，C13 －双键的变
化，构建新型的 OA类似物(结构见图 5) ，丰富 PTP1B 抑制剂筛
选的化合物库［13］。体外活性结果显示，A环和△12，13 －烯的完
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整性对保持 PTP1B酶抑制活性可能很重要;而在 C3 位和 /或 C12
位引入酸性基团会有利于提高 PTP1B 抑制活性;用不同链长的
二羧酸通过易降解的酯键将 C28 － COOH延伸出来得到的一系列
酸性衍生物均表现出较好 PTP1B抑制活性，并且 OA骨架部分和
酸性侧链部分的空间距离对活性的影响很明显:较短的距离会导
致更好的 PTP1B抑制活性。在这些 OA衍生物中，由于芳香侧链
在空间上长度最短，因此芳香族化合物 15 显示出最好的 PTP1B
抑制活性(IC50 = 1． 84 μg /ml) ，这一抑制活性结果远远优于 OA。
为了获得 OA衍生物的酶抑制作用机制，本研究组还通过计
算机分子对接模拟了化合物 15 与靶点 PTP1B的结合情况(结果
见图 6)。结果显示，化合物的 C17侧链部分通过与蛋白质靶点的
氨基酸残基如 Tyr － 46，Lys － 120 形成氢键稳定了底物对靶点的
识别，成为底物发挥活性的关键部分;而萜类骨架与多个氨基酸
残基如 Arg － 24，Tyr － 46，Asp － 48，Val － 49，Phe － 182，Ala － 217，
Ile － 219，Gln － 262 以疏水键结合，就好像用一个疏水性“铰链”
将化合物紧紧锁在由多个氨基酸残基形成的“口袋”中，使得侧
链羧基能够更好地结合到处于“口袋”深处的活性位点，发挥竞
争性抑制作用。
图 5 以 PTP1B为靶点的 OA衍生物的结构设计
图 6 化合物 15 与靶点 PTP1B的分子对接结果
2． 2 糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase，GP)在机体所需能
量供应不足时，肝脏可以通过糖原异生作用将肝糖原分解为单糖
以提高血糖水平，而这一过程由 GP 催化。GP 抑制剂可以产生
类似由胰岛素刺激合成肝糖原的作用(即糖原合成作用) ，从而
降低血糖［14］。孙宏斌等针对此糖尿病靶点 GP，设计并合成了大
量结构各异的 OA衍生物，并研究了这些化合物的体外酶抑制活
性，探讨了其构效关系(见图 7 ～ 9)。
如图 7 所示，糖偶合物 16 － 19 结构中 OA 的 C3 － OH 和 C28
－ COOH分别与糖通过三氮唑相连，而偶合物 19 － 22 中 OA 的
C3 － OH和 C28 － COOH分别与糖通过酯键相连。其中 16 显示了
最好的 GP抑制活性(IC50 = 1． 14 μmol·L
－1)［15］。构效关系研
究显示具有长链疏水基团和短链亲水基团会有利于 GP 抑制活
性。图 8 所示为一系列在 A环和 C28 － COOH结构改造的 OA衍
生物。结果显示，2 －肟基，噁唑，异噁唑系列活性不好，化合物
26 显示了最好的活性(IC50 = 3． 3 μmol·L
－1)［16］。构效关系揭
示 A环可能是一个很好的先导物优化靶点。
图 9 为一系列吡唑［4，3 － b］并齐墩果酸衍生物，其中化合
物 33 显示最好的抑制活性(IC50 = 9． 9 μmol·L
－1)［17］。初步构
效关系分析显示将吡唑部分并联到 A 环上会增加抑制活性，吡
唑的 N －乙酰化和 N －烷基化会使活性降低甚至丧失，而 C28 －
COOH对活性影响大，C28位亲水性基团有利于抑制活性。该研
究组对 OA衍生物发挥 GP 抑制活性的机理进行了探讨，即测定
具有体外良好活性的 OA 类似物与酶 GP 结合的晶体构象［18］。
结果表明小分子抑制剂结合在酶与机体自身的生理性激动剂
AMP结合的变构位点处。
2． 3 α －葡萄糖苷酶(α － glucosidase，AGU)AGU抑制剂通过竞
争性抑制小肠上皮绒毛膜上的 α －葡萄糖糖苷酶的作用来减少
糖类的降解，延缓糖类的消化和吸收，从而有效地降低糖尿病人
餐后血糖浓度的峰值，达到控制血糖的目的［19］。本研究组曾以
α －葡萄糖苷酶为靶点，研究一系列 OA 皂苷的不同糖链结构对
酶抑制活性影响的规律［20］。体外活性实验结果显示，在不同的
OA糖苷 38 － 42 中只有糖苷 42 显示了相对较高的抑制活性。随
后为了考察 OA结构骨架对酶抑制活性的影响，以具有较好活性
的二羟基 γ －内酯衍生物 43 作为先导化合物，将其 C3 和 /或 C12
上的羟基与糖配基相连，设计并合成化合物 44 － 47。活性实验
结果显示，C12上的亲水基团更有利于增加活性，而化合物 43 的
C3 － OH被乙酰化会导致活性的增加，但在其 C3 和 C12 位上同
时接上糖，活性增加不大(见图 10)。
图 7 OA衍生物 16 － 22 的结构及 GP抑制活性
图 8 OA衍生物 23 － 32 的结构及 GP抑制活性
图 9 OA衍生物 33 － 37 的结构及 GP抑制活性
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图 10 合成 OA糖苷 38 － 47 的结构
3 结语
近年来研发的糖尿病治疗药物在参与机体代谢的同时也会
引发许多与代谢紊乱有关的疾病，所以研究者试图寻找合适的降
糖药来控制和调节相关的酶的活性，以期对疾病给以预防和治
疗。从该方面的研究来看，国内外目前大多还局限于化学和生化
合成相结合的方式来发现新药。合成药疗效虽好，但对人体的毒
副作用大。因此，传统中药的降糖活性成分的开发利用则为糖尿
病治疗药物的开发提供了一个新的思路，即对中草药和微生物提
取物中结构新颖的活性因子，运用化学合成的方法对其基团结构
进行分子修饰，同时结合计算机辅助药物设计的理论研究和细胞
活性筛选的实验技术，充分研究其构效关系，为设计强效和高选
择性降糖药药物提供更多的指导，并为抗糖尿病药物的研发打下
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