全 文 ：的购买意向有着较大的影响，特别是具有护肤作用
的乳膏基质更应该关注此项；而稳定性决定了基质
的质量，故以这两项为主要考察指标，所占权重比例
较大。保湿性好使皮肤柔软舒适、无油腻感；文献
［１８］指出乳膏基质乳粒越小，膏体越稳定。本实验
通过乳粒的大小、分布均匀度、乳粒的形状不仅直接
反映基质稳定性的大小，从侧面也说明膏体的细腻
度及光泽度，客观指标可以减少评分中一些主观因
素的影响。故评分权重为性状外观占总分值３０％，
稳定性占３０％，乳粒粒径大小、粒度分布占２０％，保
湿性占２０％。
３．５　基质的应用　药物可溶于基质某组分中时，油
溶性药物溶于油相，水溶性药物溶于水相，再乳化混
合。中药浸出物为液体（如煎剂、流浸膏）时，浓缩至
稠膏状再加入；药物不溶于基质中或基质中任何组
分时，将药物粉碎成细粉加入［１９］。处方用量较少的
油性药物，对基质中油相的 ＨＬＢ值影响较小，可以
直接加入本文优选处方制备的基质混合使用；对于
用量较大的油性药物，需稍微增加乳化剂的用量即
可；电解质类药物，由于容易引起乳剂破乳现象，不
太适合乳剂基质；除电解质类药物外，其余药物均可
应用该基质。应用该基质制备的２％维生素Ｅ乳
膏，膏体洁白细腻、稠度适宜、易涂布、稳定性好。水
包油型基质制成的乳膏在用于分泌物较多的皮肤病
如湿疹，其吸收的分泌物可重新渗入皮肤使炎症恶
化，故需正确选择适应证。
３．６　试验注意事项　进行预试验时发现搅拌速度
不能太慢或太快，搅拌速度太慢则乳膏基质有颗粒，
较粗糙；而搅拌速度太快会产生大量气泡，乳膏将会
失去光泽，可以在６０℃左右用较低的搅拌速度搅拌
赶走气泡，或改用真空均质乳化机等设备来减少该
因素的影响。
制备中乳化完成后基质未凝固前需观察是否有
分层现象，若分层表明乳化剂 ＨＬＢ值与油相所需
ＨＬＢ值相差太大，或者乳化剂用量不足，最终将影
响乳膏稳定性，可调整乳化剂的组成或用量，使其
ＨＬＢ值相符。
参考文献：
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［收稿日期］２０１３－０９－０２
［基金项目］国家自然科学基金项目（编号：８１２０２９２７）；江西省青年科学基金资助项目（编号：２０１１４ＢＡＢ２１５０３８，２０１３２ＢＡＢ２１５０２２）；江西省教
育厅青年基金项目（编号：ＧＪＪ１２５３６，ＧＪＪ１２５３５）　［作者简介］倪斌，男，硕士，研究方向：中药新剂型与新技术，电话：８６－７９１－８７１１９０２７，Ｅ－ｍａｉｌ：
８２３５７０３７８＠ｑｑ．ｃｏｍ　［通讯作者］张婧，女，博士，副教授，研究方向：中药新剂型与新技术，电话：８６－７９１－８７１１９０２７，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｖｅｎｓ＿ｚｈａｎｇ＠
１６３．ｃｏｍ
齐墩果酸膜修饰脂质体的制备及其在大鼠体内药动学
倪斌１，李翔１，２，张婧１，廖正根１，罗云１，赵海平１　 （１．江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌
３３０００４；２．江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西 南昌３３０００６）
［摘要］　目的：制备齐墩果酸膜修饰脂质体，并对其体内药动学行为进行研究。方法：以合成的高荷电密度的 Ｎ－三甲基壳聚
糖（ＴＭＣ）为脂质体膜修饰材料，通过ＦＴ－ＩＲ、１　Ｈ－ＮＭＲ对合成产物进行结构确证；采用乙醇注入法制备ＴＭＣ修饰的齐墩果
·６６５１· 中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８
酸脂质体（ＯＡ－ＴＣＬ），采用微柱离心、透射电镜、粒径Ｚｅｔａ电位测定仪考察ＯＡ－ＴＣＬ的理化性质，并对ＯＡ－ＴＣＬ口服给药后在
大鼠体内药动学行为进行研究。结果：脂质体呈球形或类球形，平均粒径（１６４±４．２４）ｎｍ，Ｚｅｔａ电位为（２３．８±０．２）ｍＶ，包封
率可达（９６．８±１．７６）％；药动学参数显示ＯＡ－ＴＣＬ药－时曲线下面积分别为齐墩果酸混悬液组、齐墩果酸未修饰脂质体组的
２．５１，２．３３倍。结论：该研究为进一步研究ＯＡ－ＴＣＬ在急慢性肝损伤治疗中的应用提供了基础，为难溶性中药成分口服给药
系统的设计提供了新思路。
［关键词］　齐墩果酸；Ｎ－三甲基壳聚糖；膜修饰脂质体；药－时曲线
［中图分类号］Ｒ９４３　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１４）１８－１５６６－０６　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１４．１８．０９
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｌｏａｄｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
ｉｎ　ｒａｔｓ
ＮＩ　Ｂｉｎ１，ＬＩ　Ｘｉａｎｇ１，２，ＺＨＡＮＧ　Ｊｉｎｇ１，ＬＩＡＯ　Ｚｈｅｎｇ－ｇｅｎ１，ＬＵＯ　Ｙｕｎ１，ＺＨＡＯ　Ｈａｉ－ｐｉｎｇ１ （１．Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｏｆ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＣＭ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｎａｎｃｈａｎｇ
３３０００４，Ｃｈｉｎａ；２．Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｓｏｌｉｄ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈｅｒｂａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｕｎｉ－
ｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｎａｎｃｈａｎｇ　３３０００６，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ　Ｔｏ　ｐｒｅｐａｒｅ　ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｌｏａｄｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｉｎ　ｖｉｖｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｐｒｏｆｉｌｅ．ＭＥＴＨＯＤＳ　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｏｆ　ｃｈａｒｇｅｓ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎ（ＴＭＣ）ｗａｓ　ｓｙｎｔｈｅ－
ｓｉｚｅｄ　ａｓ　ｌｉｐｏｓｏｍａｌ　ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ．Ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＴＭＣ　ｗａｓ　ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ　ｗｉｔｈ　ＦＴ－ＩＲ　ａｎｄ　１　Ｈ－ＮＭＲ．Ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ－ｌｏａｄ－
ｅｄ　ＴＭＣ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（ＯＡ－ＴＣＬ）ｗｅｒｅ　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｂｙ　ｅｔｈａｎｏｌ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ　ｍｉｎｉ　ｃｏｌｕｍｎ　ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，
ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，ｄｙｎａｍｉｃ　ｌｉｇｈｔ　ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　ｌｉｇｈｔ　ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ　ｗｅｒｅ　ｅｍｐｌｏｙｅｄ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ
ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ＯＡ－ＴＣＬ．Ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＯＡ　ｉｎ　ｐｌａｓｍａ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｂｅｈａｖｉｏｒｓ　ａｆｔｅｒ
ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｗｅｒｅ　ｓｔｕｄｉｅｄ　ｂｙ　ＲＰ－ＨＰＬＣ．ＲＥＳＵＬＴＳ　Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｗａｓ　ａｓ　ｆｏｌｏｗｓ：ｌｅｃｉｔｈｉｎ１％ （ｇ／ｇ），ｌｅｃｉ－
ｔｈｉｎ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　４∶１（ｇ／ｇ），ｌｅｃｉｔｈｉｎ：ｄｒｕｇ　１０∶１（ｇ／ｇ），ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　５０℃．ＯＡ－ＴＣＬ　ｓｈｏｗｅｄ　ｓｐｈｅｒｉｃａｌ　ｏｒ　ｅｌｉｐｓｏｉｄ　ｓｈａｐｅ．Ｔｈｅ
ｍｅａｎ　ｐａｒｔｉｃｌｅ　ｓｉｚｅｓ　ｗｅｒｅ（１６４±４．２４）ｎｍ，Ｚｅｔａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｗａｓ（２３．８±０．２）ｍＶ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ　ａｃｈｉｅｖｅｄ
（９６．８±１．７６）％．Ｔｈｅ　ＡＵＣ　ｏｆ　ＯＡ－ＴＣＬ　ｗａｓ　２．５１　ａｎｄ　２．３３ｆｏｌｄ　ｇｒｅａｔｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ＯＡ　ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ　ａｎｄ　ＯＡ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｗｉｔｈｏｕｔ
ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ　Ｔｈｅ　ｗｏｒｋ　ｉｓ　ｕｓｅｆｕｌ　ｆｏｒ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＯＡ－ＴＣＬ　ｆｏｒ
ａｃｕｔｅ　ｏｒ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｔｈｅｒａｐｙ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｉｔ　ｏｆｆｅｒｓ　ｎｅｗ　ｉｄｅａｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　ＴＣＭ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ　ｌｏｗ　ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ．
ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ；Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅ；ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ
　　齐墩果酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ，ＯＡ）为五环三萜类化
合物，为治疗急慢性化学性肝损伤、慢性肝硬化和肝
纤维化的ＯＴＣ药物，兼具抗炎、降血脂及抗癌等药
理作用，然而ＯＡ的溶解度小于１μｇ·ｍｌ
－１，且溶出
速度慢［１］，限制了其在胃肠道的溶出和吸收，导致
ＯＡ口服吸收差，在大鼠体内的绝对生物利用度仅
为０．７％［２］。目前已有通过新剂型与新技术，如固
体分散体、环糊精包合技术、微粉化技术、纳米技术
等来改善ＯＡ的溶出和生物利用度，然而生物利用
度低仍然是制约ＯＡ临床应用的关键因素［３］。
脂质体通过将脂溶性药物包裹在磷脂双分子层
中，提高脂溶性药物的溶解度，然而脂质体混悬液在
贮存过程中容易发生药物泄漏及磷脂氧化，导致脂
质体的稳定性下降，不利于药物的吸收，使其应用大
大受限［４－６］。利用生物材料对脂质体表面进行修饰
来解决脂质体存在的问题。
本研究根据口服吸收的胃肠道环境特点，利用
自制 Ｎ－三甲基壳聚糖（Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｃｈｌｏ－
ｒｉｄｅ，ＴＭＣ）的正电荷性，设计制备Ｎ－三甲基壳聚糖
膜修 饰 齐 墩 果 酸 脂 质 体 （ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ－ｌｏａｄｅｄ
ＴＭＣ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ＯＡ－ＴＣＬ）。对脂质体膜
表面进行修饰，同化膜电位，（１）表面修饰Ｎ－三甲基
壳聚糖脂质体与胃肠道黏膜之间的静电吸附作用，
延长药物在胃肠道的滞留时间，从而改善药物体内
消除动力学行为；（２）打开肠上皮细胞的紧密连接，
从而促进药物的吸收［７］。通过该双重作用，最终达
到提高ＯＡ－ＴＣＬ口服生物利用度的目的。
１　材料
ＪＹ９２－ＩＩＮ超声波细胞粉碎机（宁波新艺超声
设备有限公司）；电子天平（赛多利斯科学仪器有限
公司）；Ｍａｌｖｅｒｎ纳米粒度仪（英国马尔文公司）；ＨＪ
－４Ａ多头磁力搅拌器（金坛市科析仪器有限公司）；
３－１８Ｋ冷冻高速离心机（德国Ｓｉｇｍａ公司）；Ａｇｉ－
ｌｅｎｔ１２００高效液相（美国 Ａｇｉｌｅｎｔ公司）；ＸＷ－８０Ａ
·７６５１·中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８
微型涡流混合仪（上海沪西分析仪器厂）；ＢＴ－２０００
氮气吹干仪（北京八方世纪科技有限公司）；Ａｇｉ－
ｌｅｎｔ６４１０　ｔｒｉｐｌｅ　ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ液质联用系统（美国Ａｇ－
ｉｌｅｎｔ公司）。齐墩果酸原料（南京泽朗医药科技有
限公司，批号１１０７０９－２００１０６）；大豆磷脂（上海太伟
药业有限公司，批号０３０３２１）；胆固醇（天津市大茂
化学试剂厂，批号 Ｆ２０１１１１０１０）；壳聚糖（浙江澳兴
生物科技有限公司，批号２００６０３２００）；ＳｅｐｈａｄｅｘＧ－
５０葡聚糖凝胶（上海楷洋生物技术有限公司）；甲醇
（色谱纯，山东禹王实业有限公司）；其余试剂为分析
纯。ＳＤ大鼠，雄性，体质量（２２０±２０）ｇ，湖南斯莱特
景达实验动物有限公司提供，合格证号：ＳＣＸＫ（湘）
２００９－０００４。
２　方法与结果
２．１　ＴＭＣ的合成及表征　通过壳聚糖和碘甲烷
在强碱条件下甲基化合成而得［８］。取２．００ｇ壳聚
糖溶于８０．０ｍｌ吡咯烷酮中，室温浸泡并搅拌１２　ｈ，
加入１１．０ｍｌ　１５％ＮａＯＨ 溶液，４．８　ｇ　ＮａＩ，碘甲烷
１１．５　ｍｌ，搅拌下水浴６０℃１　ｈ后，再次加入１１．０
ｍｌ　１５％ＮａＯＨ溶液，４．８　ｇ　ＮａＩ，７．０ｍｌ碘甲烷，６０
℃快速搅拌１　ｈ。把反应混合液缓慢倒入５倍量的
无水乙醇中，离心分离，用少量乙醇、乙醚洗涤，真空
干燥，将产物溶于１０％ ＮａＣｌ　４０　ｍｌ中，经乙醇沉淀
后，离心分离，产物溶于适量纯化水中，经冷冻干燥
得到的白色海绵状固体即为 ＴＭＣ。采用ＦＴ－ＩＲ、
１　Ｈ－ＮＭＲ对终产物的结构进行验证。
ＴＭＣ的ＦＴ－ＩＲ图见图１，与壳聚糖的ＩＲ光谱
相比，ＴＭＣ的ＩＲ光谱显示，波数１　４７８　ｃｍ－１处反映
引入壳聚糖中的季铵基团结构中－ＣＨ３的Ｃ－Ｈ的弯
曲振动吸收峰，证明已引入三甲基基团。
纯化后的壳聚糖和ＴＭＣ溶于Ｄ２Ｏ通过１　Ｈ－ＮＭＲ
分析波谱图及结构见图２，ＴＭＣ中Ｎ原子连接甲基
上的Ｈ在核磁共振图谱的３．３　ｐｐｍ处有积分，而壳
聚糖此处无吸收。ＴＭＣ季铵化水平（ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｑｕａｔ－
ｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ，ＤＱ％）通过以下公式来计算［８］：
ＤＱ％＝ ∫ＣＨ３
∫（ ）Ｈ ×［ ］１９ ×１００
其中，ＤＱ％为ＴＭＣ的季铵化程度，∫ＣＨ３ 为季
铵基团在３．３　ｐｐｍ处的峰值，∫Ｈ 为４．７　ｐｐｍ和
５．７　ｐｐｍ之间１　Ｈ峰的积分高度之和。由公式计算可
知，ＴＭＣ的季铵化程度为３７．５％。
２．２　ＴＭＣ修饰的齐墩果酸脂质体（ＴＭＣ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ
ＯＡ　ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ＯＡ－ＴＣＬ）的制备　采用乙醇注入法
制备ＯＡ脂质体。经正交设计所得最优处方为磷脂
用量１％，磷脂与胆固醇质量比４∶１，磷脂与药物质
量比３０∶１，制备温度５０℃。称取处方量药物、大豆
磷脂、胆固醇，加入适量乙醇中，使药物与脂质完全
溶解。恒温搅拌下，缓慢滴入预热至５０℃的磷酸盐
缓冲液（ｐＨ６．５）水化介质中，持续５０℃搅拌０．５　ｈ
至乙醇挥发完全，所得产物经探头超声（１００　Ｗ，３
ｍｉｎ），得到齐墩果酸脂质体混悬液。称取０．１　ｇ三甲
基壳聚糖，溶于１０　ｍｌ磷酸盐缓冲液（ｐＨ６．５）中，室
温下将三甲基壳聚糖溶液缓慢滴入所得脂质体混悬
液中（Ｖ∶Ｖ＝１∶１），３００　ｒ·ｍｉｎ－１搅拌３０　ｍｉｎ，即得
ＴＭＣ修饰齐墩果酸脂质体混悬液。
图１　壳聚糖（Ａ）和ＴＭＣ（Ｂ）的ＩＲ图谱
Ｆｉｇ　１　ＩＲ　ｓｐｅｃｔｒａ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ（Ａ）ａｎｄ　ＴＭＣ（Ｂ）
图２　壳聚糖（Ａ）和ＴＭＣ（Ｂ）的１　Ｈ－ＮＭＲ图谱
Ｆｉｇ　２　１　Ｈ－ＮＭＲ　ｓｐｅｃｔｒａ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ（Ａ）ａｎｄ　ＴＭＣ（Ｂ）
·８６５１· 中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８
２．３　质量控制
２．３．１　脂质体包封率及载药量的测定　色谱条件：
色谱柱为 Ｈｙｐｅｒｓｉｌ　Ｃ１８（４．６　ｍｍ×１５０　ｍｍ，５μｍ）；
流动相为甲醇－０．１％醋酸（８３∶１７）；流速为１．０ｍｌ·
ｍｉｎ－１；检测波长为２０４　ｎｍ；柱温为３０℃；进样量为
２０μｌ。以 ＯＡ 峰面积（Ａ）对其质量浓度（Ｃ，μｇ·
ｍｌ－１）线性回归得标准曲线为：Ａ＝１５．２７８Ｃ－７．７０９
（Ｒ２＝０．９９９　７），表明在２．０～８０μｇ·ｍｌ
－１范围内
ＯＡ浓度与峰面积具有良好线性关系。
采用微柱离心法分离游离药物［９］。精密量取
１００μｌ待测样品，加至空白脂质体饱和平衡的
Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ－５０凝胶微柱，以生理盐水进行洗脱，
２　０００　ｒ·ｍｉｎ－１，分次收集洗脱液，乙醇破乳定容至
５．０ｍｌ，按照ＯＡ的含量测定方法进行测定，计算被
包封药物含量 Ｗｅｎｔｒａｐｐｅｄ；另取等量待测样品，乙醇破
乳并稀释至５．０ｍｌ，按照含量测定方法进行测定，计
算脂质体中药物总含量 Ｗｔｏｔａｌ，并计算包封率（ｅｎ－
ｔｒａｐｐｍｅｎｔ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＥＥ，％）与载药量（％）。
ＥＥ（％）＝Ｗｅｎｔｒａｐｐｅｄ／Ｗｔｏｔａｌ×１００
载药 量 （％）＝ 脂 质 体 中 所 含 药 物 总 量
（Ｗｅｎｔｒａｐｐｅｄ）／脂质体总质量×１００，其中脂质体总质量
由冷冻干燥称重计算得到。
２．３．２　ＯＡ－ＴＣＬ的形态观察、粒径及Ｚｅｔａ电位测
定　将载有Ｆｏｒｍｖａｒ支持膜的铜网置于蜡板上，在
膜上滴上ＯＡ－ＴＣＬ样品，滴加０．３％（Ｖ／Ｖ）磷钨酸，
自然晾干后，置于透射电子显微镜下观察得到脂质
体形态结果。将ＯＡ－ＴＣＬ混悬液适量，稀释至适当
倍数，用粒径及ζ电位测定仪测定脂质体的粒径大
小及分布和Ｚｅｔａ电位。
ＯＡ－Ｌ和 ＯＡ－ＴＣＬ囊泡的透射电镜照片见图
３。由透射电镜照片可见，脂质体形态均为球形或近
球，分散性良好，经ＴＭＣ进行膜修饰后，囊泡粒径
有所增大，形态无显著变化。
图３　ＯＡ－Ｌ（Ａ）和ＯＡ－ＴＣＬ（Ｂ）的电镜照片（放大倍数５０　Ｋ）
Ｆｉｇ　３　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　ｉｍａｇｅ　ｏｆ　ＯＡ－Ｌ（Ａ）ａｎｄ
ＯＡ－ＴＣＬ（Ｂ）（ｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ　５０　Ｋ）
　　粒径、Ｚｅｔａ电位及包封率实验结果见表１。
２．４　体内药动学
２．４．１　血浆样品处理　大鼠眼眶静脉丛采血
０．５　ｍｌ，４　０００　ｒ·ｍｉｎ－１离心１０　ｍｉｎ，吸取上清液备
用。取大鼠血浆１００μｌ，加入５００　ｎｇ·ｍｌ
－１的内标甘
草次酸甲醇溶液５０μｌ和２．０ｍｌ乙醚，涡旋３　ｍｉｎ，４
０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０　ｍｉｎ，取上清液氮气吹干，１００μｌ
甲醇溶解，１６　０００　ｒ·ｍｉｎ－１离心１０　ｍｉｎ后取上清液
进样。
表１　ＯＡ各制剂的理化性质（ｎ＝３）
Ｔａｂ　１　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｏｆ　ＯＡ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（ｎ＝３）
指标
制剂
ＯＡ－Ｌ　 ＯＡ－ＴＣＬ
平均粒径／ｎｍ　 ９６．５±１．１　 １６４．０±４．２４
ＰＤＩ　 ０．２９５±０．０３　 ０．２５５±０．０１
包封率／％ ９７．７±１．１　 ９６．８±１．７
载药量／％ ３．２８±０．１　 ２．６２
电位／ｍＶ －３６．０±０．８　 ２３．８±０．２
２．４．２　色谱条件　色谱柱Ｈｙｐｅｒｓｉｌ　Ｃ１８（４．６　ｍｍ×
１５０　ｍｍ，５μｍ）；流动相为甲醇－０．０１％甲酸水溶液
（９０∶１０）；柱温为２０℃；流速为０．４μｌ·ｍｉｎ
－１；进样
量为１０μｌ。质谱条件：离子源：ＥＳＩ；离子化模式：负
离子；毛细管电压：３　０００　Ｖ；毛细管出口电压：－１３０
Ｖ；干燥温度：３５０℃；干燥气流速：８．０Ｌ·ｍｉｎ－１；雾
化温度：４２５℃；喷雾器压力：３０．０ｐｓｉ；延迟时间：
２００　ｍｓ；检测模式：多反应监测模式（ＭＲＭ）；定量
离子：齐墩果酸（ｍ／ｚ　４５５．３→ｍ／ｚ　４５５．３），甘草次
酸（ｍ／ｚ４６９．４→ｍ／ｚ４２５．３）。
专属性考察结果如图４所示，在此色谱条件下，
ＯＡ和甘草次酸与血浆内源性物质分离良好，ＯＡ和
甘草 次 酸 的 保 留 时 间 分 别 为１１．９３６　ｍｉｎ和
８．８４２　ｍｉｎ。
２．４．３　标准曲线的建立　取空白血浆１００μｌ，加入
各质量浓度的ＯＡ标准溶液适量，配制ＯＡ质量浓
度分别为１，１０，５０，１００，２５０，５００，１　０００　ｎｇ·ｍｌ－１的
血浆样品，按“２．４．１”项下操作，以ＯＡ与甘草次酸
的峰面积比（Ｙ）对其质量浓度（Ｃ，ｎｇ·ｍｌ－１）线性回
归得标准曲线：Ｙ＝０．１７４　３Ｃ＋２．２２６　２（Ｒ２ ＝
０．９９３　２），表明在１～１　０００　ｎｇ·ｍｌ－１范围内 ＯＡ血
药浓度与峰面积比具有良好线性关系。
２．４．４　精密度测定　日内精密度：１日内不同时间
取空白血浆１００μｌ，分别制成高、中、低３个不同浓
度的样品，各浓度分别配置６个样本，按血浆样品处
理项下方法操作，计算日内精密度。结果表明，日内
精密度ＲＳＤ＜１５％，符合方法学要求。
日间精密度：同上操作，各浓度配制６个样本，１
周内不同日测定，计算日间精密度。结果表明，日间
精密度ＲＳＤ＜１５％，符合方法学要求。
·９６５１·中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８
图４　空白血浆样品色谱图（Ａ）、空白血浆中加入ＯＡ及内标色谱图
（Ｂ）和空白血浆加入内标色谱图（Ｃ）（峰１、峰２分别指示ＯＡ和内标
甘草次酸）
Ｆｉｇ　４　ＨＰＬＣ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ　ｏｆ　ｂｌａｎｋ　ｐｌａｓｍａ（Ａ），ｐｌａｓｍａ　ｓｐｉｋｅｄ
ｗｉｔｈ　ＯＡ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｓｔａｎｄａｒｄ（Ｂ）ａｎｄ　ｐｌａｓｍａ　ｓａｍｐｌｅ　ｓｐｉｋｅｄ　ｗｉｔｈ
ｉｎｔｅｒｎａｌ　ｓｔａｎｄａｒｄ（Ｃ）（ｐｅａｋ　１　ａｎｄ　ｐｅａｋ　２　ｗｅｒｅ　ＯＡ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒｎａｌ
ｓｔａｎｄａｒｄ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）
２．４．５　提取回收率测定　配制质量浓度分别为１０，
１００，５００　ｎｇ·ｍｌ－１低、中、高３个浓度的ＯＡ血浆样品，
按“２．４．１”项下操作，测得ＯＡ的峰面积为Ａ１。将空
白血浆按“２．４．１”项下方法处理，之后加入质量浓度
为１０，１００，５００　ｎｇ·ｍｌ－１的ＯＡ标准品溶液，测得ＯＡ
的峰面积为Ａ２，计算提取条件下 ＯＡ的提取回收
率％＝Ａ１／Ａ２×１００，每个样品浓度平行实验５次。
结果表明低、中、高３个浓度的提取回收率分别为
８０．６８％，８５．３３％，９２．１５％，表明回收率良好。
以上结果表明，该方法操作简单，专属性强，经
精密度和回收率试验证明，该分析方法的准确性和
精密性均符合生物样品分析要求，可用于大鼠血浆
样品中ＯＡ含量测定。
２．４．６　药动学试验　ＳＤ雄性大鼠１８只，禁食不禁
水１２　ｈ，按照随机数字表法随机分成３组，按５０　ｍｇ·
ｋｇ－１的剂量分别口服灌胃ＯＡ混悬液（ＯＡ　ｓｕｓｐｅｎ－
ｓｉｏｎ）、未修饰 ＯＡ脂质体（Ｎｏｎ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＯＡ　ｌｉｐｏ－
ｓｏｍｅｓ，ＯＡ－Ｌ）、ＯＡ－ＴＣＬ。给药后２　ｍｉｎ，８　ｍｉｎ，１５
ｍｉｎ，３０　ｍｉｎ，１　ｈ，２　ｈ，３　ｈ，４　ｈ，６　ｈ，８　ｈ，１２　ｈ，２４　ｈ，
３６　ｈ由眼眶静脉丛采血，按“２．４．１”项下操作，代入
标准曲线计算ＯＡ血药浓度，数据经ＤＡＳ　２．０软件
处理，血药浓度－时间曲线如图５，药动学参数结果
见表２。
图５　ＯＡ各制剂口服后平均血药浓度－时间曲线（５０　ｍｇ·ｋｇ－１，ｎ＝
６）
Ｆｉｇ　５　Ｍｅａｎ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅｓ　ｏｆ　ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｆｔｅｒ
ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＯＡ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（５０　ｍｇ·ｋｇ－１，ｎ＝６）
　　据表 ２ 结果中血药浓度－时间曲线下面积
ＡＵＣ（０－∞）结果，以ＯＡ混悬液为参比制剂，计算ＯＡ－
Ｌ、ＯＡ－ＴＣＬ 的 相 对 生 物 利 用 度 Ｆｒ（ＯＡ－Ｌ）＝
１０７．７％，Ｆｒ（ＯＡ－ＴＣＬ）＝２５１．１％，ＯＡ－ＴＣＬ药时曲
线下面积分别为混悬液组、ＯＡ－Ｌ组的２．５１倍，２．３３
倍，生物利用度得到了显著提高。计算公式如下：
Ｆｒ％＝ＡＵＣ（０－∞）Ｔ／ＡＵＣ（０－∞）Ｒ×１００。
表２　ＯＡ各制剂口服后大鼠体内药动学参数
Ｔａｂ　２　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｏｆ　ｏｌｅａｎｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｆｔｅｒ　ｏｒａｌ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ
参数 ＯＡ混悬液 ＯＡ－Ｌ　 ＯＡ－ＴＣＬ
ＡＵＣ（０－∞）／μｇ·ｍｌ－１·ｈ－１　 ３．６５±０．８０　 ３．９４±１．２２　 ９．１７±２．８６
ＭＲＴ（０－∞）／ｈ　 ４７．６８±１５．８０　 ５１．９２±２５．１２　 ４７．８１±１５．７９
ｔ１／２（β）／ｈ　 ３３．９０±１１．３７　 ３９．８６±１７．４４　 ３７．０７±５．７２
ｔｍａｘ／ｈ ３　 ３　 ２
ＣＬ／Ｌ·ｈ－１·ｋｇ－１　 １４．０９±２．７４　 １３．４６±３．６８　 ５．８３±１．８６
Ｖ／Ｌ·ｋｇ－１　 ６５９．４８±８０．３１　 ４６３．１４±８３．９６　 ３１４．３６±６９．３０
Ｃｍａｘ／μｇ·ｍｌ－１　 ０．２０±０．０３　 ０．４２±０．０２　 ０．７６±０．１６
·０７５１· 中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８
３　讨论
口服给药是中药给药的主要手段，中药活性成
分克服胃肠屏障是中药产生生物效应的重要环
节［１０］，但是相当数量的中药活性成分水溶性差、渗
透性低，药物透过胃肠道黏膜成为其吸收的限速过
程。本文以口服吸收差、难溶性药物齐墩果酸为模
型药物，ＯＡ除了自身溶解性差对其吸收有极大影
响，肠道内酶代谢导致的首过效应也是导致其生物
利用度低的主要因素［１１］。将难溶性药物包裹在脂
质体的双分子中，在提高药物的溶解度的同时也能
对药物起到一定的保护作用，但是由于胃肠道酸性
环境和各种酶的影响，容易导致药物在吸收过程中
发生泄漏，生物利用度降低，对脂质体进行表面修饰
可以提高脂质体的稳定性［１２］。基于此，本研究通过
自制三甲基壳聚糖，对ＯＡ－Ｌ表面进行包覆，构建脂
质体口服给药系统并对其大鼠体内药动学行为进行
研究。
由于ＯＡ脂质体可与荷正电自制ＴＭＣ通过静
电吸附作用、范德华力或聚合物链缠结的机械作用，
在ＯＡ脂质体表面吸附ＴＭＣ，示意图６如下：
图６　ＯＡ脂质体对ＴＭＣ的吸附作用机制
Ｆｉｇ　６　Ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＯＡ－Ｌ　ａｎｄ　ＴＭＣ
　　与 ＯＡ－Ｌ相比，ＯＡ－ＴＣＬ粒径增大、Ｚｅｔａ电位
显著提高为荷正电，多分散指数的数据显示 ＴＭＣ
修饰ＯＡ脂质体后，脂质体在溶液中的分布情况没
有变化。脂质体表面的ＴＭＣ包覆对药物的包封率
无显著影响。
研究表明，胃肠道上皮细胞的紧密连接结构是
动态的，ＴＭＣ作为壳聚糖季氨盐的衍生物，与壳聚
糖具有类似的促进药物在黏膜部位透过和吸收的能
力，通过与细胞紧密连接处电荷作用［１３－１４］，带正电氨
基与紧密连接处负电位的蛋白相互作用从而打开紧
密连接。本文采用自制生物材料ＴＭＣ对脂质体进
行修饰，利用修饰材料与胃肠道黏膜和上皮细胞的
相互作用，制备难溶性药物口服纳米给药系统，以期
增加药物的透过量，提高药物的生物利用度。据药－
时曲线数据显示，与混悬液组、ＯＡ－Ｌ组相比，ＯＡ－
ＴＣＬ组的Ｃｍａｘ显著提高至３．７５倍及１．８２倍，药－时
曲线下面积分别为混悬液组、ＯＡ－Ｌ组的２．５１倍、
２．３３倍。ＯＡ－Ｌ组的药－时曲线呈双峰现象，可能是
由于部分ＯＡ－Ｌ囊泡吸收进入淋巴循环系统，最后
经淋巴管送回静脉，重新进入血液循环中［１５］，而表
面修饰ＴＭＣ的 ＯＡ脂质体没有出现双峰现象，可
能由于ＴＭＣ对 ＯＡ脂质体的表面包覆作用，增强
了囊泡亲水性，使其吸收进入血液循环系统，通过
ＴＭＣ的胃肠壁促透吸收作用，最终提高ＯＡ的口服
生物利用度。
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ｔｉｎａｌ　Ｆｉｒｓｔ　Ｐａｓｓ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　Ｐａｔｈｗａｙ：ＮＱ０１　Ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｑｕｉｎｏｎｅ
Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ　Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００７，８（２）：１３７－１４９．
［１２］Ｓｕｇｉｙａｍａ　Ｉ，Ｓｏｎｏｂｅ　Ｔ，Ｓａｄｚｕｋａ　Ｙ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ　ｌｉｐｏ－
ｓｏｍｅ　ｂｙ　ｎｏｖｅｌ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｏｍｅ　ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ－ｌｉｐｉｄｓ
［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，２００９，３７２（１－２）：１７７－１８３．
［１３］李玉华，张默，王坚成，等．吸收促进剂对蚓激酶肠道吸收的影
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［１４］Ｖｌａｓａｌｉｕ　Ｄ，Ｅｘｐｏｓｉｔｏ－Ｈａｒｒｉｓ　Ｒ，Ｈｅｒａｓ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｉｇｈｔ　ｊｕｎｃ－
ｔｉｏｎ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｗｉｔｈ
ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ，２０１０，４００（１－２）：１８３－１９３．
［１５］Ｘｕ　ＨＴ，Ｈｅ　Ｌ，Ｎｉｅ　ＳＦ，ｅｔ　ａｌ．Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖｉｎｐｏｃ－
ｅｔｉｎｅ　ｐｒｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｂｙ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ
ｉｔｓ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｉｎ　Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ　ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌ，
２００９，１４０（１）：６１－６８．
［收稿日期］２０１３－１１－０４
·１７５１·中国医院药学杂志２０１４年９月第３４卷第１８期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｓｅｐ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１８