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齐墩果酸的结构修饰与生物活性研究进展



全 文 :有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

* E-mail: yanggz888@126.com; Tel.: 027-67841196.
Received July 16, 2012; revised September 8, 2012; published online September 12, 2012.
Project supported by the National Key Technology R&D Program in the 12th Five Year Plan of China (No. 2012BAI27B06).
国家科技支撑计划(No. 2012BAI27B06)资助项目.

46 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65

DOI: 10.6023/cjoc201207019 综述与进展
齐墩果酸的结构修饰与生物活性研究进展
唐 初 a 陈 玉 b 柏 舜 b 杨光忠*,a
(a中南民族大学药学院 武汉 430074)
(b中南民族大学化学与材料科学学院 武汉 430074)
摘要 齐墩果酸属于五环三萜化合物, 广泛分布在多种植物中, 并具有多种生物活性. 主要对齐墩果酸近 15 年来的结
构修饰及抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤作用研究进展进行综述, 其中一些齐墩果酸衍生物具有优良的活性.
关键词 齐墩果酸; 结构修饰; 抗糖尿病活性; 抗炎活性; 抗肿瘤活性
Advances in the Study of Structural Modification and Biological
Activities of Oleanolic Acid
Tang, Chua Chen, Yub Bai, Shun Yang, Guangzhong*,a
(a College of Pharmacy, South Central University for Nationalities, Wuhan 430074)
(b College of Chemistry and Material Sciences, South Central University for Nationalities, Wuhan 430074)
Abstract Oleanolic acid is a kind of pentacyclic triterpenoid widely found in natural plants and has various biological activi-
ties. In this paper, the research advances of the structural modification of oleanolic acid, as well as anti-diabetes,
anti-inflammation, anti-cancer activities in recent fifteen years are reviewed, and many derivatives with excellent biological
activity are obtained.
Key words oleanolic acid; anti-diabetes activity; anti-inflammation activity; anti-cancer activity

齐墩果酸(Oleanolic acid, OA, 图 1)又名庆四素, 五
环三萜类化合物, 以游离或结合成苷的形式广泛存在多
种植物中, 如人参、甘草、丁香、女贞子、三七等. 齐
墩果酸具有抗 HIV[1,2]、抗菌[3]、抗癌[4,5]、抗溃疡[6]、治
疗骨质疏松症[7~9]等广泛的药理作用和生物活性. 目前
在针对抗糖尿病、抗炎活性和抗肿瘤活性的结构修饰研
究中, 表明齐墩果酸是一个极具有前途的先导化合物.
在针对抗糖尿病的结构修饰中, 齐墩果酸衍生物通过抑
制小肠上段的 α-葡萄糖苷酶, 能够延迟碳水化合物中双
糖和寡糖水解成葡萄糖, 减少葡萄糖的吸收到达降低血
糖的作用[10]; 通过抑制糖原磷酸化酶, 活化糖原合酶,
使葡萄糖合成糖原来降低血糖[10]; 通过抑制蛋白酪氨
酸磷酸酶 1B (PTP1B)调节胰岛素信号转导, 增加胰岛
素靶组织对胰岛素的敏感性, 降低对葡萄糖的利用而降
低血糖[11]. 在针对抗炎的结构修饰中, 齐墩果酸衍生物
抑制 γ-干扰素诱导生产的 NO, 而抑制巨噬细胞中 NO
起抗炎作用[12]. 除了降糖和抗炎作用外, 齐墩果酸衍生
物也具有较强的抗肿瘤活性, 能抑制多种肿瘤细胞的增
殖, 如抑制人肺癌细胞增殖和侵袭、抑制慢性粒细胞白
血病 K562 细胞、抑制人宫颈癌 Hela 细胞、人乳腺癌
MCF 细胞、肝癌细胞株 HepG2 等[13]. 然而, 由于齐墩
果酸抗糖尿病、抗炎和抗肿瘤的活性较弱, 并存在着药
代动力学指标未达到临床标准, 水溶性差等缺陷, 影响
了其在临床上的应用. 因此, 为了提高抗糖尿病、抗炎
和抗肿瘤的活性, 改善其药代动力学性质, 以齐墩果酸
为先导化合物进行结构修饰展开了大量的工作, 并取得
了重大的研究进展.
1 齐墩果酸的结构修饰与抗糖尿病的活性
1.1 齐墩果酸的结构修饰与抑制 α-葡萄糖苷酶活性
目前针对齐墩果酸抑制 α-葡萄糖苷酶活性的结构
修饰主要是对其 C-3 羟基、A 环、C-12, 13 位双键和 C-28
位羧基的修饰(化合物 1~4).


Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 47
N
H
H
H
O
O
O
O
HO
H
COOH
H
N
H
H
H
O
O
N
N O
Cl
Cl
Cl
Cl
O
H
H
O
O
O
O
NO2
HO
H
O CO
OH
OA
1 2
3 4
1.1.1 C-3 及 C-28 位的修饰
对 C-3 的修饰主要是形成醋酸酯, 然而对此位点修
饰后得到的衍生物较 C-3 位保留 OH 活性下降. 对 C-28
位的修饰主要是形成酯或酰胺, 然而 C-28 羧基形成甲
酯后活性下降; C-28 位羧基与哌嗪 N-1 形成酰胺, 哌嗪
N-4 与含取代基的肉桂酸形成酰胺得到的衍生物活性降
低, 而在 C-3 和 C-28 位同时引入肉桂酰胺衍生物, 得到
数个活性较强的衍生物; 肉桂酰胺苯环上的取代基对活
性影响甚大, 含吸电子基的活性较给电子基优良, 以
2,3-二氯取代的化合物 1 (IC50=1.9 μmol/L)活性最好,
其较 OA (IC50=98.5 μmol/L)抑制 α-葡萄糖苷酶活性的
提高了近 50 倍[14]; 将 C-3 位羟基氧化成羰基或将 A 环
骈合吲哚环后, 在 C-28 引入查尔酮得到了一系列缀合
物, 其中C-28羧基与含硝基的查尔酮成酯得到化合物 2
丧失了活性, 而 C-28 羧基位与含呋喃环查尔酮成酯得
到化合物 3 (IC50=47.5 μmol/L, Scheme 1)的活性最佳,
说明缀合物中查尔酮部分对活性影响甚大, 以含呋喃等
杂环查尔酮活性最佳. 然而, OA 的 C-28 羧基空间位阻
较大, 接查尔酮时需采用 DMAP 将羧基活化, 缀合物的
的产率为 20%~38%, 该类缀合物是酯类化合物, 其水
溶性较差, 生物利用度较低[15].
1.1.2 C 环的修饰
对 C 环的修饰主要是针对 C-12,13 位双键环氧化后
再开环形成 12α,13β-二羟基衍生物. 将 13β-OH 与 C-28
羧基形成内酯得到的衍生物活性并没有显著的提高[16],
化合物 4 (IC50=7.97 μmol/L, Scheme 2)较 OA 抑制 α-葡
萄糖苷酶活性仅提高了近 1.5 倍, 而将化合物 4 的
3β,12α-二羟基成酯或氧化成羰基, 得到的衍生物活性
显著的降低, 说明 12α-OH 对活性影响较大.
1.2 齐墩果酸的结构修饰与抑制糖原磷酸化酶活性
以提高抑制糖原磷酸化酶活性为目的的齐墩果酸
O
OH
O
N
H
COOH
H
H
N
H
H
H
O
O
O
O
HO
H
COOH
H
OA2
PhNHNH2
HOAc
H
COOH
H
O
Jones
OA OA1
3
DMAP, EDC

Scheme 1
结构修饰主要是在其 C-2, C-3, C-28 位的修饰. 这些位
点与降糖靶点糖原磷酸化酶较相关, 对这些位点修饰得
到了数个活性较好的化合物(化合物 5~38).
1.2.1 C-2 位的修饰
对 C-2 位的修饰主要是引入羟基、羰基、肟. 将 C-3
位羟基移到 C-2 位, 得到 2α-羟基的化合物 5 (IC50=8.5
μmol/L,)和 2β-羟基的化合物 6 (IC50=3.5 μmol/L,
Scheme 3)均增加了活性[17]; 将 C-2 位羟基氧化成酮或
成肟也增加了活性; 将C-2位羟基与酸成酯后活性降低,
而芳酸酯较脂肪酸酯活性高; 将C-3氧化得到酮, C-2位
引入含取代基的肟, 取代基对活性影响甚大, 以 2,4-二


有机化学 综述与进展

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HO
COOH
HO
O
O
OO3
HO
H
O CO
OH
OA OA3 4
Scheme 2
H
COOH
H
HO
H
COOH
H
N
O
Cl
Cl
H
COOH
H
HO
H
COOH
H
HO
HO
H
COOH
H
HO
HO
H
COOH
H
HO
HO
H
COOH
H
N
O
N
H
COOH
H
N
O
HO
H
COOH
H
H
COOH
H
O
O
Cl
H
COOH
O
OH
H
COOH
O
HO
H
COOH
HO
HO
OH
H
COOH
HO
HO
OH
H
COOH
H
O
O
O
O
H
N
O
N
H
O
O
S
H
N
HN
H
O
H
H
6 7 8
9 10 11 12
13
5
14 15 16
17 18
19H
COOH
H
O
O
O
O
H
N
O
N
H
O
O
N3
H
COOR
H
N
H
H
COOR
H
N
N
20
21
22
R = Bn
R = H 23
24
R = Bn
R = H
H
COOR
H
N
N 25
26
R = Bn
R = H
H
H
HO
O
O N
NN
O
OMe
OR
RO
RO
27
28
R = Ac
R = H



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H
H
HO
O
O
N N
N
O
OMe
OBn
BnO
BnO
O
O
H
H
HO
O
O
O
OR
RO
RO
OR
O
O
H
CO2R2
H
O
O
OMe
OR
R1O
R2O
N
N
N
H
CO2R
H
O
O
OMe
OR
RO
RO
O
O
O
O
H
H
HO
O
O
O
OMe
OR
RO
RO
O
30
31
32
R = Bn
R = H
35
36
R1 = CH3CO, R
2 = Bn
R1 = CH3CO, R
2 = H
37
38
R = Bn
R = H
33
34
R = Bn
R = H
H
H
HO
O
O
N N
N
O
OMe
OBn
BnO
BnO
O
29
( )5 ( )5
( )5
氯苄基为取代基的肟类化合物 7 (IC50=8.0 μmol/L)活性
最佳, 同时C-28位为游离的羧基较其酯增加了活性, 且
C-28 位为游离的羧基, 具有较好的水溶性[18]. 化合物 7
具有较好的活性可能是其2个氯原子与酶形成了亲水性
的氢卤键, 因此不宜在 C-2 位引入疏水性基团.
1.2.2 C-3 位的修饰
对 C-3 位的修饰主要是将 β-羟基转变为 α-羟基、成
酯、氧化成羰基、成肟. 将 3β-羟基转变为 3α-羟基后得
到化合物 8, 其活性显著的降低; 将 C-3 位 β-羟基保留,
HO
COOH
HO
COOBn
PCC
COOBn
O
O
COOBn
HO NaBH4 COOBn
HO
HO
NaBH4 COOBn
R2
R1
COOBn
O COOH
R2
R1
OA
55 oC, 98%
OA4
0 oC, 88%
OA5
30 oC
OA6
OA7
TsCl, Pyr
30 ~ 60 oC
OA8
H2,10% Pd-C
r.t.
r.t.
r.t.
5 R1 = OH, R2 = H
6 R1 = H, R2 = OH
t-BuOK, t-BuOH
K2CO3, BnCl

Scheme 3

有机化学 综述与进展

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在 C-2 位引入 α-羟基与 β-羟基得到化合物 9 和 10, 其活
性保留[19,20], 说明 C-2 位的取代基空间构型对活性影响
不大; 将 C-2 羟基保留, 而 3β-羟基转变为 3α-羟基后得
到化合物 11, 其活性降低了十倍, 说明 C-3 位的取代基
空间构型对活性影响甚大[21]. 将 C-3 位羟基氧化成酮,
成肟活性降低, 同时在将 C-28 羧基成酯活性较 C-28 位
为游离羧基降低了近 2 倍; 将 C-2, C-3-二羟基同时氧化
成酮或成肟, 保留活性; 在 A 环引入噁二唑得到化合物
12 (Scheme 4), 异噁唑得到化合物 13 (Scheme 5), 保留
了活性, 而将 C-28 位羧基酯化后活性降低, 化合物 12
成酯后活性降低了 100 倍; 将 C-3 修饰成脂肪酯, 活性
降低, 而与含取代基的肉桂酸酯化得到的衍生物活性保
留或增加 , 以对氯肉桂酸酯 (化合物 14, IC50=3.3
μmol/L)活性最佳, 较 OA 增加了 5 倍[18]; 将 C-2 位引入
羟基后, 再在 24 位甲基引入羟基的到化合物 15 (IC50=
103 μmol/L, Scheme 6), 16 (IC50=68 μmol/L, Scheme 6),
其活性显著降低, 而将 C-3 位羟基氧化成羰基后, 在
23,24 位引入羟基得到化合物 17 (IC50=54 μmol/L), 18
(IC50=62 μmol/L), 其活性仍然降低, 说明 23,24 位甲基
是活性的关键部位, 引入取代基将降低甚至失去活性
[22]; Zhang 等[23]合成了齐墩果酸 C-3 位偶联生物素化合
物 19 (IC50=41.1 μmol/L), 20 (IC50=114.9 μmol/L), 其
活性较 OA 降低; Wen 等[24]合成了齐墩果酸A 环骈合吲
哚环、喹喔啉环和吡嗪环化合物 21~26 (Scheme 7), 其
活性较 OA 降低, 而 C-28 位羧基被酯化活性较 C-28 位
是游离的羧基活性更低.
1.2.3 C-28 位的修饰
对 C-28 位的修饰主要是形成酯. 将其形成脂肪酸
酯时, 活性较游离羧基活性降低, 同时活性是 OA 的 15
倍, 随着碳链的增加活性逐渐降低; C-28 位形成的脂肪
酸酯含 Br, OH, NR1R2 等亲水性取代基时活性仍降低,
说明不宜在 C-28 位引入疏水性基团; 在 C-28 位引入含
三唑的糖基得到化合物 27~30, 活性随 C-28 位酯基与
三唑之间碳链的延长而降低, 含长链三唑糖基的羟基被
酯化后活性较未酯化的活性佳, 同时糖上的羟基增加了
化合物的水溶性, 而短链的三唑糖基的羟基被酯化后活
性较活性降低, 化合物 27 糖羟基被醋酸酯化后失去活
性, 而化合物 28 (IC50=1.14 μmol/L)活性是OA的 15倍,
说明延长 C-28 酯基的碳链使活性降低甚至丧失, 同时
长链三唑糖基的C-6 位修饰对活性影响甚大. 化合物 29
没有活性, 但在化合物29糖基的C-6位上引入羰基得到
化合物 30 (IC50=11.6 μmol/L, Scheme 8), 其活性较化
合物 29 提高了 12 倍; 将糖基中的三氮唑取代基失去得
到化合物 31~34 活性显著的降低, 说明糖基的三氮唑
基团是活性的一个关键部分; 将糖基引入 C-3 位得到化
合物 35~38, 其活性较糖基在 C-28 的活性显著的降
低[25,26].
H
COOBn
H
N
O
N
H
COOH
H
N
O
N
COOBn
O O
COOBn
HON
COOBn
HON
HON
HONH3Cl, Pyr
NaOH, 1,2-ethanediol H2, Pd-C
200 oC, 30 min, 82%
OA5
80 oC, 87%
OA9 OA10
r.t., 58%
r.t.
12OA11
NaNO2, H2SO4

Scheme 4
COOBn
O
HO
HONH3Cl
H
COOBn
H
N
O
H2, Pd-C
H
COOH
H
N
O
r.t., 80%OA9
OA12
80 oC, 95%
OA13
r.t.
13
HCOOEt
CH3ONa

Scheme 5

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COOBn
O
COOBn
HON
HONH3Cl, Pyr COOBn
HON
Pd Cl
Na2PdCl4
NaOAc
COOBn
AcON
Pd Cl
Et3N
COOBn
AcON
OAc
Na2CO3
COOBn
HON
OH
HCl/NH4OAc COOBn
O
OH
H2, Pd-C
r.t., 48%
COOH
O
OH
Pd(OAc)4
COOBn
HON
HO
HCl/NH4OAc
COOBn
O
HO
H2, Pd-C
r.t., 90% COOH
O
HO
OA5
80 oC, 83%
OA14
2
2
OA15
OA16a
OA17 15
62%
TiCl3, r.t., 92%
OA16b 16
TiCl3, r.t., 75%
Ac2O, DMAP

Scheme 6
COOBn
O
COOBn
O
HO
concd. H2SO4 H2, Pd-C
98%
COOH
O
HO
NaOH
r.t., 97%
COOH
O
O
ethylene diamine
r.t., 95% COOHN
N
MnO2, KOH
120 oC, 28% COOHN
N
phenylene diamine
reflux, 56% COOHN
N
OA5 OA17
mCPBA,10 oC, 80%
OA19
OA20
24
OA19
26
OA18

Scheme 7

有机化学 综述与进展

52 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
COOH
HO HO
O
O
N3
K2CO3, Br(CH2)6N3
H
H
HO
O
O
N N
N
O
OMe
OBn
BnO
BnO
O
O
O
OMe
OBn
BnO
BnO
O
O
OA
OA21
r.t., 92%
30
( )5
CuSO4, aodium ascorbate
r.t., 83% ~ 93%
( )5

Scheme 8
1.3 齐墩果酸的结构修饰与抑制蛋白酪氨酸磷酸酶 1B
活性
抑制蛋白酪氨酸磷酸酶 1B 的活性是目前针对齐墩
果酸抗糖尿病的结构修饰的主要策略, 其结构修饰主要
是对 C-3、A 环、C 环和 C-28 位的修饰(化合物 39~64).
1.3.1 C-3 位的修饰
对 C-3 位的修饰主要是将羟基氧化成酮、3β-羟基
转变为 3α-羟基、脱去羟基、成酯、成醚. 研究显示将
H
O
O
OH
O
O
H
HO
HO
O
OH
O
O
H
HO
HO
O
COOH
HO H
H
O
O OR
O O
H
H
O
O
O OHO
H
H
O
COOH
H
COOH
H
H
COOH
H
H
COOH
H
O
R
H
COOH
H
N
NR
H
COOH
H
S
N
H2N
H
COOH
H
N
N
R
N
O
N
O
OHC
HOOC
H
COOR
H
H
COOH
H
O
O
H
COOH
H
HO
HO
O
58 59
60
61a ~ 61e n = 1, 2, 3, 4, 8; R = Bn
62a ~ 62e n = 1, 2, 3, 4, 8; R = H
63
64a ~ 64f n = 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12
39 40
41
42
43
R = o-COOH
R = m-COOH
R = p-COOH
44
45
46
47
R = H
R = NHCH3
R = CH3
R = NH2
48
49
50
51
52
53
R = H
R = COCH3
R =
R = CO(CH2)4CH3
R = Ph
R =
54
55 R = H
R = CH3
56 57
48 ~ 53
( )n ( )n


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Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 53
羟基氧化成酮后活性降低; 将 3β-羟基转变为 3α-羟基后
活性保留; 将化合物 39 (IC50=2.61 μmol/L) C-3 位羟基
消去得到 40 (IC50=2.85 μmol/L, Eq. 1)活性提高了 1.5
倍; 将 C-3 羟基与二元羧酸成酯得到的衍生物活性保留
或降低, 芳香二元酸较脂肪二元酸成酯得到的衍生物活
性优良, 而 C-3 位羟基与含支链的脂肪二元酸成酯得到
的衍生物较C-3位羟基与直链脂肪二元酸成酯得到的衍
生物活性好; 将 C-3 位羟基与含取代基的苄基成醚得到
的衍生物活性显著的提高, 化合物 41~43 为含羧基取
代的苄醚, 羧基的取代位置对活性影响较大, 间对位取
代较邻位活性提高了 5 倍, 是 OA 的 22 倍[27].
COOH
O
COOH
BrPh3P
+CH3, KOt-Bu
OA1
40
r.t.
(1)

1.3.2 A 环及 C 环的修饰
对A环的结构修饰主要是扩环或开环. 在A环上引
入六环和五元含氮杂环得到了化合物 22, 24, 26, 44~53
(Scheme 9~11), 除含噻唑环的化合物 48 (IC50=1.92
μmol/L)和含异噁唑环化合物 13 (IC50=2.60 μmol/L)外,
其活性较 OA 显著的提高, 含五元环的化合物较六元环
活性优良, 而五元环吡唑 1 位上的取代基对活性影响较
大, 吡啶甲酰基类取代的化合物 52 (IC50=0.64 μmol/L),
53 (IC50=0.81 μmol/L)活性最佳, 是 OA 的 5 倍[28]. 将 A
环开环形成在 2 位引入 CHO, 3 位引入 COOH, C-28 位
为甲酯或游离羧基的到化合物 54, 55 (Scheme 12)活性
较 OA 提高了 1.5 倍; 将 A 环环氧化得到七元内酰酯得
到化合物 56 活性降低, 然而将七元内酰酯水解得到 3-
羧基-4-羟基化合物 57 活性保留. 将 C 环 12, 13 位双键
环氧化后开环得到 12α-羟基和 13β-羟基后, 氧化 C-3 羟
基成酮或同时氧化 C-3, C-12 羟基后活性较保留 C-3 位
羟基显著降低; 将 C 环 12, 13 位双键环氧化后开环得到
12α-羟基和 13β-羟基后, 13β-羟基与C-28羧基形成内酯,
再将 A 环环氧化得到七元内酰酯化合物 58 活性降低,
而七元内酰酯水解形成 3-羧基 -4-羟基化合物 59
(Scheme 13)后活性是 OA 的 7 倍; 将 A 环开环得到的 3-
羧基-4-羟基, C 环 12、13 位双键氧化成 12 羰基, C-28
位羧基保留得到化合物 60, 活性较 OA 降低了近 10 倍,
说明 A 环 C 环的修饰对活性至关重要[29].
COOMe
O
N
COOH
O
N
O
O
COOMe
N
NH2N
COOH
N
NN
H
COOH
N
NH2N
Guanidine hydrochloride
OA22
47
OA23
46
LiI, n-octylamine
reflux, 78%
OA1
Et3N, reflux, 78% NaOEt, reflux, 70%
LiI, reflux, 12%

Scheme 9
COOH
O
COOH
O
Br
COOH
S
N
H2N
OA1
HOAc, 0 oC to r.t., 82%
reflux, 63%
OA22
Pyridinum tribromide
Thiourea

Scheme 10

有机化学 综述与进展

54 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
H
COOH
H
N
N
R
N
O
N
O
COOH
O
COOH
O
O
COOH
N
N
H
48
52 ; 53 R =
R = H; 49 R = Ph; 50 R = COCH3; 51 R = CO(CH2)4CH3
R =
OA1
reflux, 80%r.t., 94%
RCOCl, Pyr
r.t., 77% ~ 85%
OA22
HCOOEt, MeONa Hydrazine hydrochloride
48 ~ 53
Scheme 11
OHC
HOOC
H
COOBn
H
COOBn
O
HO
H
H
Pb(OAc)4
OHC
HOOC
H
COOH
H
H2, Pd-C
54 55OA17
0 oC r.t., 47%

Scheme 12
H
O
O
OH
O
O
H
HO
HO
O
OH
O
O
COOH
O
H
H
H
O
OH
O
O
H
O3 mCPBA KOH
58 59OA23
Li2CO3, r.t. r.t.
OA1
-70 oC

Scheme 13
1.3.3 C-28 位的修饰
对 C-28 位的修饰主要将 C-28 羧基还原成醇、烷烃
及取代烃、延长羧酸链、成酯、与氨基酸形成酰胺. 将
C-28 羧基还原成醇, C-3 位羟基氧化成酮或形成半缩醛
活性降低; 将 C-3 位羟基氧化成酮, C-28 羧基还原成烷
烃、取代烷烃或磺酰基后活性降低; 将 C-28 羧基还原成
乙醇后与二元羧酸形成的酯(化合物 61a~61e, Scheme
14)较二元羧酸单酯反应形成酯(62a~62e)活性较佳, 而
二元羧酸的碳链的长度(n=1~4, 8)对活性影响甚大,
为乙二酸和丙二酸时活性提高了 10 倍, 将 C-28 乙醇与
2,3-苯二酸时得到化合物 63活性较OA提高了 10倍; 将
C-28 位羧基的碳链(n=2~4, 6, 8, 10, 12)延长得到化合
物64a~64f (Scheme 15), 活性随碳链的延伸增加, 考虑
到了合成的效率和活性的关系, 含有 4~6 个碳原子较
经济; 将 C-28 位引入不同的氨基酸时, 对活性影响甚
大, 以苯丙氨酸及其衍生物形成酰胺活性较佳, 而为其
他的氨基酸活性降低甚至丧失[29].
2 齐墩果酸的结构修饰与抗炎活性
以提高抗炎为目的对齐墩果酸的结构修饰进行了
大量的研究, 其结构修饰主要集中在 C-2 位、C 环, A 环.
对这些位点的修饰取得了重大的进步, 获得了数个活性
优良的化合物(化合物 65~89).
2.1 C-2 位的修饰
对 C-2 位的修饰主要是形成 1,2 双键后再在 C-2 位
引入不同的取代基. 将 C-3 羟基氧化成羰基后活性没有
显著的增加, 再在 1,2 位引入双键形成不饱和共轭体系
的到化合物 65 (IC50=5.6 μmol/L)后抗炎活性较 OA
(IC50>40 μmol/L)提高了 10 倍[30]; 化合物 65 的 C-2 取
代基对活性影响甚大, 在 C-2 上引入 OH, OCH3, Cl, Br,
CONH2, CHO 等给电子基时活性较化合物 65 降低甚至
消失, 而引入 C=O, CH3OCO, COOH, CN 等吸电子团
时活性较化合物 65显著的增加, 而含CN取代的化合物
66 (IC50=0.6 μmol/L, Scheme 16)活性最佳, 其较化合物

Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 55
H
H
O
O OR
O O
Ethylene glycol
COOEt
H
H
O
O
CH3CH3Br COOEt
H
H
O
COOH
H
H
O
HOOC(CH2)nCOOBn
H
H
O
O
OH
LiAlH4
H
H
O
OH2 mol/L HCl
61a ~ 61e n = 1, 2, 3, 4, 8; R = Bn
OA24
110 oC
OA1
K2CO3, r.t.
OA26
0 oC to r.t.
100 oC (COCl)2, r.t. to 0
oC
OA25
OA27
( )n

Scheme 14
H
H
O
COOH
ethyl vinyl ether
O
H
H
EEO
H
COOH
H
H
HO
LiAlH4
H
H
EEO
COOH
(COCl)2, DMSO
BrPh3P
+(CH2)COOH, KOt-Bu H2, Pd-C PPTS
64a ~ 64f n = 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12
OA28OA
PPTS, r.t. r.t. -60 oC to r.t.
r.t. 50 oC
OA29
r.t. ( )n ( )n

Scheme 15
H
COOH
H
O
H
COOH
H
O
NC
H
COOH
O
H
COOH
O
H
COOH
H
O
H
COOMe
H
O
NC
HO
H
COOH
H
O
H
COOH
H
O
H
COOH
H
O
NC
O
H
COOH
H
O
O
NC
COOH
H
O
NC
O H
COOH
H
O
O
HOOC
65 66 67 68
7069 7271
74 7673 75



有机化学 综述与进展

56 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
H
H
O
O
NC
O
O
O
H
H
O
CN
O
H
H
O
O
NC
O
N N
R1
R2
C CH, R2 = H
C CPh, R2 = H
C CMe, R2 = Me
C CH
C CPh
H
CN
H
O
O
NC
H
COOMe
H
HN
O
H
COOMe
H
NC
H
COOMe
NC
H
COOMe
O H
H
COOMe
O H
77
78
79
80
81
82
83
R1 =
R1 =
R1 =
R1 = H, R2 =
R1 = H, R2 =
R1 = H, R2 = H
84
85
86
87 8988
COOH
H
H
O
COOMe
H
H
O
HCO2Et COOMe
H
H
O
HO
NaOMe
COOMe
H
H
N
O
DDQCOOMe
H
H
HO
NC COOMe
H
H
O
NC
LiI
COOH
H
H
O
NC
NaOMe
HONH3Cl
CH2N2
OA OA30 OA31
OA33 OA34 OA35
66
Scheme 16
65 提高了近 10 倍, 而 C-28 羧基成酯与否对活性影响不
大[31,32]; 将C-3羟基氧化成酮, 并在 1,2位, 3,4位同时引
入双键得到化合物 67 (Scheme 17)活性降低; 而修饰成
4(5)-烯-3-酮得到的化合物 68 (Scheme 17)活性较化合物
65 低[33]; Rao 等[34]在化合物 17 的基础上合成了化合物
69, 其活性较化合物 17 提高了近 15 倍, 说明 α,β-不饱
和酮及 C-2 上有强吸电子基是其抗炎的药效团.
2.2 C 环的结构修饰
对 C 环的修饰是以化合物 65 为先导化合物进行结
构修饰. 将 12,13 位双键还原后得到化合物 70 活性较化
合物 65 降低; 将 12,13 位双键氧化成 C-12 羰基活性保
留; 将 12,13 位双键移至 11,12 位得到化合物 71 活性降
低; 将12,13位双键移至9,11位得到化合物72活性保留,
继续将 9,11 位双键氧化成环氧环后活性显著的降低;
C-2 位 CN 基, 并在 C-11 位引入羰基, 13,18 位引入双键
得到化合物 73 (IC50=0.07 μmol/L)活性提高了 80倍; 在
C 环形成 12(13)-烯-11-酮共轭体系活性显著的增加, 同
时 C-2 位 CN 基得到的化合物 74 (IC50=0.04 μmol/L)活
性较化合物 65 提高了 140 倍; 然而在 C 环形成的 9(11)-
烯-12-酮的到的衍生物较 12(13)-烯-11-酮的衍生物活性


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Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 57
CH2N2
COOH
H
H
HO
PCl5
COOCH3
H
H
HO
H
COOMe
H
H
COOMe
O H
H
COOMe
HHO
H
COOMe
H
COOMe
OO
COOMe
H
O
COOMe
H
O
COOH
H
O
COOH
H
O
RuO4
MeMgBr POCl3 NaOH
Li
OA OA36
88
56% 86%
42% 95%
81%
62% 78%
30% H2O2/THF
OA37
OA38 OA39
OA40 OA41 OA42
6768
H2, Pd-C H2, Pd-C
75%
PhSeCl/EtOAc

Scheme 17
更强, 同时 C-2 位引入 COOH 得到化合物 75 (IC50=
0.008 μmol/L), C-2 引入 CN 基得到化合物 76 (IC50=
0.0002 μmol/L)活性成指数增加, 说明 9(11)-烯-12-酮也
是一个药效团; 综合上述 2 个药效团的研究得到了抗炎
活性最佳的先导化合物 76[35~37], 在后来的研究一直以
化合物 76 为先导化合物进行结构改造, 而将其改造成
酸酐得到化合物 77 (Scheme 18)[38], 其活性是化合物 76
的 2 倍, 其活性强度是阳性对照物地塞米松(IC50=
0.0003 μmol/L)的 3 倍; Honda 等[39]在先导化合物 76 的
基础上对 C-28 位进行结构修饰发现: 将 C-28 位羧基与
咪唑基或 2 或 3 位引入炔基的咪唑基形成酰胺得到了得
到化合物 78~83, 其活性较先导化合物 76 显著的提高
了, 然而咪唑上的取代基并没有增加活性, 化合物76与
咪唑形成酰胺得到化合物 83, 其活性较化合物 53 提高
H
H
O
O
NC
O
O
O
H
H
O
CN
O
COOH
H
O
O
NC COCl
H
O
O
NC
(COCl)2
77
76 OA43
76
Et3N, r.t., 96%

Scheme 18


有机化学 综述与进展

58 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
了 20 倍, 说明 C-28 引入咪唑基能增加活性, 即 C-28 羧
基的结构修饰成含氮化合物可能会增加其抗炎活性;
Honda 等[40]继续对 C-28 位羧基进行修饰, 将羧基还原
得到 CN, 再在 C-2 位用烷烃、烯烃、脂肪酰胺、芳香
酰胺、CN 等进行取代, 得到数个活性优良的化合物, 其
中化合物 84 (IC50=0.0035 nmol/L, Scheme 19)活性较先
导化合物 76 提高了 125 倍, 是阳性对照物地塞米松的
286 倍, 说明 C-2, C-28 位的 CN 能显著的增强活性.
2.3 A 环的结构修饰
对 C 环的修饰主要是对 C-23, C-24 甲基的修饰. 将
3-酮齐墩果酸经 Beckmann 重排得到七元内酰胺化合物
85 (Eq. 2)和C-24甲基消除消除4,24位双键化合物86(反
应机理 Scheme 20), 并修饰得到 4,5 位双键化合物 87;
将 A 环修饰成五元环得到化合物 88, 89, 对这些位点的
修饰主要是探讨 23,24 位甲基对抗炎活性的影响, 但其
活性仍未增加甚至降低, 说明保留 23,24 位甲基可增加
其抗炎活性[41].
3 齐墩果酸的结构修饰与抗肿瘤活性
齐墩果酸的抗肿瘤研究成为近几年的研究热点, 并
获得了数个活性优良的化合物, 其结构修饰主要是在
C-3 位、A 环、C-28 位的修饰(化合物 90~117).
3.1 C-3 位的结构修饰
对 C-3 位的修饰主要是与酸反应成酯、与糖形成皂
苷、与苯肼反应成苯腙. 将 C-3 羟基与 N-乙酰氨基葡
萄糖形成皂苷得到化合物 90, 91 对宫颈癌 Hela 细胞的
抑制活性较 OA 显著的提高[42]. 将 N-芳基-N-羟基胍杂
合物与琥珀酸基偶联到齐墩果酸C-3位羟基得到一系列
的衍生物, 芳香基上的取代基对活性影响甚大, 而以 F
取代活性最佳, 当浓度 c=10 μmol/L 时, 芳基为对 F 取
代的化合物 92 (Scheme 21)活性最佳, 其对人肝癌细胞
COCl
H
O
O
NC
CONH2
H
O
O
NC
Et3N SOCl2 CN
H
O
O
NC
OA43 OA44 84
Scheme 19
H
COOMe
H
HN
O
H
COOMe
H
NC
COOMe
H
H
HON
p-TsCl
DMAP
85 86
OA45
+ (2)


COOMe
H
H
N
O
H
-HCl
COOMe
H
H
N
TsO
-TsO-
H
COOMe
H
N
H HHCl
-
H
COOMe
H
NC
-HCl
OA45
p-TsCl
86

Scheme 20

Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 59
O
H
COOH
H
OOOOHO
ROH HO
OH
OH
NHCOCH3
OHO
HO
HO
OH
O
H
COOH
H
O
O
NOHNC
NH2
F
O
H
H
O
ON
O
N
PhSO2 OO
O
OR
O
OHO
OH
OHOH
O
H
H
O
O
O
O
O
NN
O
N
OR1
HO O
OH
O
HO
R4
R3
OH
HOR2 OH
+
-
R =
R = H
90
95 R1 = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H
96 R1 = OH, R2 = H, R3 = H, R4 = OH
97 R1 = H, R2 = OH, R3 = OH, R4 = H
91
92
R =
R = H
94
93
H
COOCH3
H
O
N
HO
H
COOCH3
H
N
HO
H3COO
H
COOCH3
H
N
H3CH2CCO
H3COO
98 99
100
H
COOH
H
N
H
N
O2N NO2
H
COOH
H
NC
H
COOH
H
HOOC
H
COOH
H
OHC
H
COOH
H
H2N
101
102 103
104
105
H
H
O
NC
H
N
NH
O
S
NH
HN
H
H
OO
O
H
N NH
O
S
NH
HN
H
H
O
N
H
O
H
H
O
NC
O
O
106
107 H
H
O
NC
H
N
NH
O
S
NH
HN
H
H
O
O
O
COOCH3
O
109
H
H
O
NC
H
N
NH
O
S
NH
HN
H
H
O
O
O
COOCH3
O
108
( )4


有机化学 综述与进展

60 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
H
H
F3CCOO
O
O
O
OCH3
O
ONO2
H
H
H3CCOO
O
H
N COOCH3
H
H
O
H
N
O
COOH
OH
110 111
112
COOH
H
N
H
H
O
O
COOH
H
H
O
H
N
O
COOH
HO
H
H
O
O
H
N
H
O
HO
HO
H
COOCH3
H
N
O
O
H
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
113
115
114
116
117
SMMC-7721 的抑制率为 95.26%, 对人肺腺癌细胞株
A549 的抑制率为 92.30%[43]. Chen 等[44]将苯磺酰基呋咱
氧化物和苯基呋咱氧化物与琥珀酸基偶联到齐墩果酸
C-3 位羟基得到 20 个衍生物, 其中 C-28 位为游离的羧
基对肝癌细胞株 HepG2 的抑制活性较佳, 但是呋咱氧
化物与琥珀酸之间的碳链长度对活性影响甚大, 以异丁
基连接得到化合物 93活性最佳, 当 c=1 mol/L时, 对肝
癌细胞株HepG2 的抑制率为 100.00%; 而将苯磺酰基呋
咱氧化物和苯基呋咱氧化物与齐墩果酸 C-28 位羧基偶
联得到的衍生物活性降低甚至丧失, 说明 C-3 位的修饰
对活性影响甚大. Huang 等[45]在 Cheng 的研究基础上对
肝癌细胞株 HepG2 的抑制活性最佳化合物 93 进一步的
改造, 在 C-28 位引入糖基得到化合物 94, 其对肝癌细
胞株HepG2, SMMC-7721, BEL-7402的抑制率较化合物
93 提高了, 而将化合物 94 的 C-28 位糖基上羟基进行取
代却降低了活性, 说明 C-28 糖基上的羟基对活性影响
甚大. Huang等[46]以化合物 94为先导化合物继续对其修
饰, 将糖基与含氨基的二氮烯翁糖苷化后再与琥珀酸偶
联到 C-3 位得到了一系列的衍生物, 其对人肝癌细胞
SMMC-7721 的抑制活性较阳性对照物 5-氟尿嘧啶提高,
而二氮烯翁与琥珀酸之间的取代氨基对活性影响甚大,
活性顺序是 4-羟基哌啶>N-(2-羟乙基)哌啶>N-甲基乙
醇胺, 其中化合物 95~97 (IC50=3.45~4.21 μmol/L)与
化合物 93, 94 的活性强度基本相当, 化合物 97 (IC50=
3.13 μmol/L)对肝癌细胞株 HepG2 的抑制活性较化合物
93 (IC50=15.37 μmol/L), 94 (IC50=5.71 μmol/L)分别提
高了 5 倍和 3 倍, 说明 C-3 位的结构修饰对治疗肝癌有
重要的意义. 将 OA 的 C-3 羟基和 12, 13 位双键氧化成
酮后, 再将 C-3 位形成羟肟得到化合物 98 (IC50=0.0150
μmol/L)对人乳腺癌细胞株 MCF-7 的抑制活性较 OA
(IC50=0.1395 μmol/L)提高了近 10 倍; 将C-3, C-28位形
成甲酯, C-12 引入含不同取代基的肟, C-12 位为羟肟得
到化合物99 (IC50=0.0134 μmol/L)对人宫颈癌Hela细胞
的抑制活性最佳, 化合物 100 (IC50=0.0072 μmol/L)对
口腔上皮癌 KB 细胞抑制活性最佳[47]. Wang 等[48]在 OA
的 C-3 位修饰合成了 3-(2,4-二硝基)-苯腙齐墩果酸
(101), 然而其对肺癌细胞 LTEP-α-2 的抑制作用较 OA
降低. 臧等[49]将 4 种单糖葡萄糖、半乳糖、木糖、阿拉
伯糖 与齐墩果酸的 C-3 羟基进行糖苷化反应合成了皂
苷, 其对人肺腺癌细胞株 A549 的抑制活性并没有提高,
说明 C-3 位不宜直接与糖形成皂苷.
3.3 A 环的结构修饰
对 A 环的结构修饰主要是将 A 环开环. Finlay 等[50]
将 A 环开环形成 4, 24 位双键, C-3 位为不同的取代基的
化合物 102~105 (Scheme 22), 这些开环化合物对前列
腺细胞 NRP.152 的抑制活性强于 OA, 说明 OA 开环后
能增加活性, 但是, C-3 位上的取代基对活性影响甚大,
当 C-3 位为 CN, COOH, NH2等活性显著的提高, C-3 位
为 NH2取代的化合物 104 (IC50=0.7 μmol/L)活性最佳,
其较 OA 提高了 7 倍.
3.4 C-28 位的结构修饰
对 C-28 位的修饰主要是与含羟基类化合物成酯、
与氨基酸形成酰胺. Honda等[51]在先导化合物 76 的基础


Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 61
O
H
COOH
H
O
O
NOHNC
NH2
F
Succine anhydride
COOH
H
H
HO
COOCH3
H
H
O
HO
O
O
F NH2 F NHCNHCOPh
S
F NHCNH2
S
NH4SCN
PhCOCl
HONH3Cl
F NHCNH2
NOH
92
OA
DMAP, reflux
10% NaOH
OA46
HgO, NaHCO3
OA46
DCC, DMAP

Scheme 21
H
COOH
H
NC
H
COOH
H
O
HO
H
COOH
H
O
H
102 103104
DIBAL, -30 oC Tetrafluorophthalic acid
160 oC

Scheme 22
上对其继续研究, 设计合成了 C-28, C-27, C-23 位偶联
生物素的衍生物, 以化合物 106~109 (Schemes 23, 24)
对乳腺癌细胞 MCF 的抑制活性较佳, 而这些衍生物较
其先导化合物 76 的活性降低, 对化合物 106~109 的继
续改造可能会得到活性更佳的衍生物. Chen 等[52]设计
合成了 C-28 位连接苯乙烯酸和香草酸的衍生物, 研究
发现 C-3 位为 OH 时对肝癌细胞株 HepG2 的抑制活性
较 OA 降低, C-3 位为三氟醋酸酯增加了活性, 而 C-28
位连接苯乙烯酸衍生物的活性较连接香草酸衍生物的
活性优良, 而苯乙烯酸的碳链长度对活性影响甚大, 以
3 个碳原子连接的化合物 110 (Scheme 25)活性最佳, 说
明 C-28 取代基适当的碳链长度有利于增强活性. 将
C-28 位羧基与不同的氨基酸及氨基酸甲酯形成酰胺得
到的衍生物对小鼠黑色素瘤 B16 细胞的抑制活性较 OA
(IC50=99.7 μmol/L)提高了活性, 但 C-28 位羧基与氨基
酸甲酯形成形成酰胺得到的衍生物活性更好, 以化合物
111 (IC50=39.6 μmol/L)的活性最佳, 说明氨基酸的羧基
对活性影响甚大 , 将氨基酸羧基酯化有利于提高活
性[53]. 孙华等[54]为研究齐墩果酸衍生物的水溶性与抗
癌活性之间的关系, 设计合成了一系列 3-羰基齐墩果酸
与氨基酸的偶合物, 发现 C-28 位酰胺侧链具有羟基和
羧基取代化合物 112~114 保留了对人口腔鳞癌 KB 细
胞和抗长春新碱的人口腔鳞癌细胞 KB/V 的抑制活性,
而 C-28 位酰胺侧链为其他基团丧失活性, 这说明具有
极性取代基的偶合物能改善化合物的水溶性和抗人口
腔鳞癌活性, 也说明水溶性与活性可能具有一定的关
系. 赵龙铉等[55]合成了 2α-羟基-11-羰基齐墩果酸甲酯
(115, Scheme 26)对人宫颈癌 Hela 细胞和人乳腺癌
MCF-7 细胞的抑制明显优于 OA. 孟艳秋等[56]将 C-3 位
修饰成羟肟后再与肉桂酸成酯, C-28 位羧基与氨反应得
到一系列的酰胺化合物, 其活性较 OA 降低; 将 OA 的
11 位氧化成羰基, C-28 羧基与环己氨反应得到化合物
116 (IC50=12.50 μmol/L)对肝癌细胞株HepG2 的抑制活
性较阳性对照物吉非替尼(IC50=20.73 μmol/L)提高了 2
倍, 而 C-28 位羧基葡萄糖形成糖苷得到化合物 117
(IC50=20.73 μmol/L)对人宫颈癌 Hela 细胞的抑制活性
与阳性对照物吉非替尼(IC50=17.12 μmol/L)活性相当,
说明对 C-28 位羧基的修饰可以得到广谱的抗癌药.
4 前景与展望
齐墩果酸在自然界中广泛分布, 具有抗糖尿病、抗
炎、抗肿瘤等多种生物活性, 在临床上用于治疗肝炎取
得了较好的药效, 具有巨大的潜在应用价值. 通过结构
修饰提高其活性, 如在抗炎研究中得到化合物 84 活性

有机化学 综述与进展

62 http://sioc-journal.cn/ © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65
H
N
O
S
NH
HN
H
H
OO
O
H
H
O
NC
NH
COCl
H
O
O
NC
H
O
O
NH(CH2)6NHBoc
O
NC
H
O
O
NC
NH(CH2)6NH2
O
CF3CO2H
O
O
S
NH
HN
H
H
O
N
O
O
HCl H2N(CH2)6NHBoc
NaHCO3
DMAP, Pyr
106
OA43 OA47
TFA

Scheme 23
O
COOH
H
H
H
O
NC
H
N
NH
O
S
NH
HN
H
H
O
O
O
COOCH3
O
O3
O
H
O CO
OH
NOCl, Pyr
O
H
O CO
OH

O
CH=NOH
H
O CO
OH
O
CH2ONO2
H
O CO
OH
O
H
O CO
O
TiCl3
O
CH
H
O CO
OH
NaNO2
O
H
O CO
O
OAc
O
CH
H
O CO
OH
KOH
HOCH2CH2OH
PPTS
CH
H
O CO
OH
O
O
Ac2O,Pyr
CH
H
O CO
OAc
O
O
Li, NH3
CH
H
O
O
CO2H
2 mol/L HCl
H
CO2H
O
OH
H
CO2H
O
OH
HOOC(CH2)5NH2
H
CO2H
O
OCO(CH2)5NH2
HCO2H
HCO2H
O
S
NH
HN
H
H
O
O
N
O
O
109
OA48 OA49 OA50
OA51 OA52
+
+ + OA48
OA51
OA53 OA54 OA55
+
OA56 OA57 OA58
OA59 OA60
81%
PhSeCl/EtOAc
30% H2O2/THF
OA61
DMAP, Pyr
OA1
OO
O O O
( )4

Scheme 24

Chinese Journal of Organic Chemistry REVIEW

Chin. J. Org. Chem. 2013, 33, 46~65 © 2013 Chinese Chemical Society & SIOC, CAS http://sioc-journal.cn/ 63
HO
COOH
H
(CF3CO)2O, 50
oC, 73%
HO
R
CH Br(CH2)3Br
F3CCO
COO
H
H3CO
CH
O
AgNO3 COO
H
H3CO
CH
F3CCO
O
OA
refux, 67%
110
CHCOOH HO
R
CH CHCOO(CH2)3Br
CHCOO(CH2)3Br
CHCOO(CH2)3ONO2

Scheme 25
COOCH3
H
H
HO
COOCH3
H
H
AcO
COOCH3
H
H
AcO
ONa2Cr2O7
COOCH3
H
H
HO
O
CH3ONa
COOCH3
H
H
MsO
O
MsCl
CH3OH
Et3N
COOCH3
H
H
O
Li2CO3
DMAC
COOCH3
H
H
O
O
COOCH3
H
H
O
HO
HO
OA36 OA62 OA63
2H2O
OA64 OA65 OA66
mCPBA
concd. H2SO4
115OA67
Ac2O, DMAP

Scheme 26
是阳性对照物地塞米松抗炎活性的 286 倍, 所以对齐墩
果酸的结构修饰越来越受到重视, 其结构修饰主要在
C-3 位、A 环、C 环和 C-28 位, 并获得了数个活性优良
的化合物. 然而, 对齐墩果酸的结构修饰也面临着一些
困难: 针对齐墩果酸抗糖尿病的结构修饰国内外学者主
要是以糖原磷酸化酶和蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B)
为靶点进行结构修饰, 而针对 α-葡萄糖苷酶靶点的齐墩
果酸结构修饰和构效关系的研究甚少; 在抗炎、抗肿瘤
活性的研究中得到的齐墩果酸衍生物大部分水溶性较
差, 因而影响其生物利用度, 虽然部分齐墩果酸衍生物
的活性优于齐墩果酸, 但是能应用于临床的齐墩果酸衍
生物甚少. 尽管齐墩果酸的结构修饰面临着一些困难,
在针对齐墩果酸的抗糖尿病、抗炎、抗肿瘤研究中, 获
得了一些活性优良的衍生物, 并对抗糖尿病、抗炎、抗
肿瘤的一些作用靶点和作用机制研究较深, 得出了一定
的构效关系, 为设计出活性更佳的衍生物提供了指导.
随着对齐墩果酸衍生物的开发, 齐墩果酸的结构修饰成
为研究的热点, 因此, 对齐墩果酸结构修饰的探索来寻
找活性高效低毒的衍生物是一项非常有价值、有前景的
研究工作.
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