全 文 ：诸药同用补中有通，滋中有温，标本兼顾，共奏填精生髓，活络解
毒之功。
肝细胞生长因子(HGF) ，是一种多功能生长因子，同时也是
血管内皮细胞刺激因子，在人体的多种组织细胞中均有表达，具
有强烈促分裂、组织成形、诱导上皮细胞迁移以及诱导血管生成
等作用［8］。现已证实，HGF主要在骨髓基质细胞上表达，其受体
c － met是原癌基因的产物，广泛分布于上皮组织上，主要在不成
熟的人骨髓细胞 HPC(CD34
+ CD33
－或 CD34
+ CD38
－)上表达。c －
met与 HGF的相互作用能够促进骨髓造血细胞的增殖、分化、粘
附，诱导早期造血细胞向内皮细胞分化。HGF 能够诱导局部粘
附激酶(FKA)的酪氨酸磷酸化，激活粘附分子 VLA － 4 及 VLA －
5，增加造血细胞与细胞外基质的相互作用，从而维持 HPC 集落
的形成［9］;同时能够动员内皮细胞和骨髓造血干细胞进入血循
环，能促进损伤的组织和器官的再生、修复，促进血管生成，因此
HGF被称为血管生成的强大诱导剂。
本次实验结果表明，58 例 CAA 患者骨髓造血细胞生长因子
HGF mRNA表达水平均高于正常组，经治疗后治疗组的表达水
平明显下降，而对照组变化不明显。此结果提示:①CAA 患者骨
髓 HGF mRNA 异常表达可能参与了 CAA 患者骨髓造血功能衰
竭机制;②补髓生血颗粒剂对 CAA 患者骨髓细胞因子 HGF mR-
NA表达水平具有调节作用，且其调节作用优于再障生血片对照
组;③补髓生血颗粒剂对阳虚型 CAA 患者骨髓单个核细胞 HGF
mRNA表达水平的影响优于阴虚型患者。我们推测 CAA 患者骨
髓造血细胞 HGF mRNA表达水平增高的原因为:①反应性增高:
CAA病人存在严重的骨髓微环境损伤，骨髓间质中有窦壁水肿，
小血管破坏增加，毛细血管坏死，间质渗出，骨髓小粒减少，因而
机体会启动反馈性调节机制，促进组织的修复，从而导致 HGF分
泌增加;②一些细胞因子如 TNF － α、IL － 6 上调 HGF 的表达所
致。我们以往的研究结果证明这些细胞因子作为造血负调控因
子在 CAA骨髓基质细胞中的表达量是增高的，而随着病情的改
善，TNF － α、IL － 6 的表达水平降低。因而我们推测 CAA患者骨
髓细胞因子 HGF mRNA表达水平增高与 TNF － α、IL － 6 的协同
作用有关。③补髓生血颗粒剂对阳虚型 CAA患者骨髓单个核细
胞 HGF mRNA表达水平的影响优于阴虚型患者，说明“阳虚易
治，阴虚难调”。
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收稿日期:2011-04-02; 修订日期:2011-10-14
基金项目:国家自然科学基金(No． 30672243) ;湖北省自然科学基金(No． 2009CDB216)
作者简介:赵晶晶(1985-) ，女(汉族) ，河北邯郸人，现任河北工程大学附属医院住院医师，硕士学位，主要从事妇产科临床工作．
* 通讯作者简介:陈素华(1961-) ，女(汉族) ，湖北武汉人，现任华中科技大学附属同济医院教授，主任医师，博士研究生导师，博士学位，主要从事妇产
科围产医学研究工作．
齐墩果酸抗豚鼠巨细胞病毒作用体外实验研究
赵晶晶1，陈素华2* ，方建国2，万 进2，刘 涛2，李 伟2，陈娟娟2，赵建华2，刘 静2
(1．河北工程大学附属医院，河北 邯郸 056002; 2．华中科技大学附属同济医院，湖北 武汉 430030)
摘要:目的 研究齐墩果酸体外抗 GPCMV作用。方法 用细胞病变法和 MTT法，检测齐墩果酸抗 GPCMV的半数细胞毒
性浓度和半数有效浓度，并与更昔洛韦和金叶败毒进行比较。结果 更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸的半数毒性浓度分别
为 333． 8，3 015． 6，70． 8 μg·ml －1，半数有效浓度分别为 48． 1，325． 5，6． 4 μg·ml －1，治疗指数分别为 7，9，11。结论 齐墩
果酸具有体外抗 GPCMV作用，且高于更昔洛韦和金叶败毒;细胞毒性也略高于更昔洛韦和金叶败毒;抗 GPCMV治疗指
数最高。
关键词:齐墩果酸; 豚鼠巨细胞病毒
DOI标识:doi:10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2011． 12． 015
中图分类号:R962 文献标识码:A 文章编号:1008-0805(2011)12-2862-03
Antiviral Effects of Oleanolic Acid On Guniea Cytomegalovirus in Vitro
ZHAO Jing- jing1，CHEN Su-hua2* ，FANG Jian-guo2，WAN Jin2，LIU Tao2，LI Wei2，CHEN Juan-juan2，ZHAO Jian-
hua2，LIU Jing2
(1． Affiliated Hospital of Hebei University of Engineering，Handan 056002，China;2． Tongji Hospital，Tongji
Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China)
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时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 12 期 LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL． 22 NO． 12
Abstract:Objective To study thein vitro anti － guniea cytomegalovirus effect and mechanism of oleanolic acid． Methods 50%
cellular cytotoxicity (CC50) ，50% effective concentrations(EC50)and therapeutic index (TI)of guniea cytomegalovirus by ursolic
acid were detected with the cytopathic assay and MTT method ． Ganciclovir and JYBD were used as the control drug for compari-
son． Results The CC50 of Ganciclovir，JYBD and oleanolic acid were 333． 8，3015． 6，70． 8μg·ml
－1 ． The EC50 were 48． 1，325．
5，6． 4 μg·ml －1，TI were 7，9，11，respectively． ． Conclusion The anti － cytomegalovirus of Oleanolic acid is much higher than
ganciclovir and JYBD． Therefore ，oleanolic acid has potential advantages of anti － guinea cytomegalovirus effect．
Key words:Oleanolic acid; Guniea cytomegalovirus
人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)是发展中国家
最常见的宫内感染病原体，新生儿宫内感染率约 0． 2% ～ 1%，宫
内感染儿可能出现听力损伤、视力损伤和智力发育迟缓等永久性
神经系统后遗症［1 ～ 3］。目前，临床尚无预防 HCMV 宫内感染的
疫苗和治疗孕期感染的药物。我们以往研究发现，我院自主创新
的原国家三类新药金叶败毒(又名抗炎 6 号、败毒清)具有一定
的抗 HCMV 作用［4］。国内外近期研究结果显示，齐墩果酸
(oleanolicacid，OA)具有良好的抗病毒作用，对人类免疫缺陷病
毒(HIV)及乙肝病毒(HBV)有明显的抑制作用［5 ～ 7］。齐墩果酸
又名庆四素，属于五环三菇类化合物，广泛地存在于食物、医学草
本植物和其他植物中［8］，齐墩果酸及其衍生物具有抗病毒、抗溃
疡、抗炎、保肝、降糖、抗肿瘤等药理作用［9］，是一种具有开发潜
力的先导化合物。为此，本文首次通过体外实验研究齐墩果酸抗
CMV作用。
1 材料
1． 1 病毒与细胞 豚鼠巨细胞病毒(Guinea pig cytomegalovirus，
GPCMV)标准株 22122 与豚鼠胚肺成纤维细胞株(Guinea embryo
lung fibroblast，GPEL)均购自美国典型培养物保藏中心(American
Type CultureCollection，ATCC)。细胞和病毒按常规方法在本实验
室培养传代，并测定病毒半数组织培养感染量(tissueculture in-
fectious dose，TCID50)。
1． 2 试剂 MEM 干粉剂(Invitrogen /Gibc 产品)按说明书配制，
加入青霉素(100 U·ml －1)、链霉素(100 U·ml －1) ，HEPES(3． 5
g·ml －1) ，用 5%碳酸氢钠溶液调 pH值为 7． 2 ～ 7． 5，孔径 0． 22
μm微孔滤器过滤除菌，临用时加入 10%胎牛血清为细胞培养
液，加入 3%胎牛血清为细胞维持液;细胞消化液为 0． 25%胰蛋
白酶、噻唑蓝(MTT，Sigma产品)用 0． 01 mol·L －1磷酸盐缓冲溶
液(pH = 7． 4)溶解至浓度为 5 mg·ml －1、孔径 0． 22 μm 微孔滤
器过滤除菌、分装、20℃避光保存备用，1 月内有效。
1． 3 药物 研究药物齐墩果酸标准品购自成都思科华生物技术
有限公司，批号 508 － 02 － 1，用 DMSO(二甲基亚砜)助溶，配制
成 10 mg·ml －1母液，实验前用细胞维持液稀释至 100 μg·ml －1
工作液，DMSO终浓度为 0． 1%时对细胞无毒性。对照药金叶败
毒由华中科技大学同济医学院附属同济医院药物研究室制备成
流浸膏，浓度为 30 mg·ml －1，用细胞维持液配制成 6 mg·ml －1
工作液。对照药更昔洛韦(ganciclovir，GCV)注射用灭菌粉末，商
品名丽科伟，购自湖北科益药业股份有限公司(批准文号国药准
字 H20030419，生产批号 100401) ，0． 15 g /Amp，用细胞维持液配
制成 6mg·ml －1工作液。以上各药品均用孔径 0． 22 μm微孔滤
器过滤除菌，分装，4℃保存，临用前用细胞维持液稀释至所需浓
度。
2 方法
2． 1 病毒毒力的测定 取生长良好的 GPEL经 0． 25%胰蛋白酶
消化后，用细胞培养液调细胞数为 2 × 105 个·ml －1，加至 96 孔
细胞培养板，每孔 0． 1 ml，置 37℃、5%二氧化碳培养箱培养 24 ～
48 h，待细胞长成单层后，吸弃各孔培养液，将 GPCMV 按 2 倍梯
度稀释 8 个浓度，每个浓度接种 4 孔，每孔 100 μl;另设正常细胞
对照 6 孔，培养 7d，逐日观察记录细胞病变情况。细胞病变程度
判定标准: (－)示细胞无病变，(+)示 ～ 25%细胞出现病变，
(+ +)示 ～ 50%细胞出现病变，(+ + +)示 ～ 75%细胞出现病
变，(+ + + +)示 ～ 100%细胞出现病变。
Reed － Muench 法计算病毒滴度 TCID50，计算公式为 TCID50
= 10a，其中，a =高于 50%细胞死亡百分率病毒稀释度的对数 +
距离比例 × 稀释系数的对数，距离比例 =(高于 50%的细胞死
亡百分数 － 50)/(高于 50%的细胞死亡百分数 －低于 50%的细
胞死亡百分数)。
2． 2 齐墩果酸的细胞毒性测定 将 GPEL 接种至 96 孔板，待细
胞长成单层后，吸弃各孔培养液，将各药物自母液开始按 2 倍梯
度用细胞维持液稀释 8 个浓度，每个浓度设 6 孔，每孔 100 μl，另
设 6 孔正常细胞对照。置 37℃、5%二氧化碳培养箱培养 3 d，然
后，采用细胞病变法和 MTT法两种方法研究药物的细胞毒性。
2． 2． 1 细胞病变法 每日观察记录细胞生长情况及形态变化，确
定各药物对 GPEL的最大无毒浓度(toxicdose，TD0)。判定标准:
加药后出现细胞皱缩、细胞间隙变大、胞质粗糙、不透明、部分细
胞脱落、细胞内有较多颗粒形态改变记录为(+) ，提示细胞出现
药物毒性反应;细胞形态正常记录为(－) ，提示细胞无药物毒性
反应;未出现细胞形态改变的最大药物浓度即为最大无毒浓度
(TD0)。
2． 2． 2 MTT 法 按以上方法加入药物后，置 37℃、5%二氧化碳
培养箱培养 3d，每孔加入 MTT溶液 20 μl，继续孵育 4 h，终止培
养，吸弃各孔培养液，每孔加入二甲亚砜(DMSO)150 μl，振荡 10
min，使结晶充分溶解。选择 492 nm波长，用 96 孔酶标测定仪读
取各孔吸光度 OD 值(OD492)。细胞存活率(%)=(实验孔 OD
值 /对照孔 OD值)× 100%。细胞存活率 ＞ 50%的药物浓度即为
药物的最大无毒浓度(TD0)。同时，根据 Probit回归法
［10］计算药
物的半数毒性浓度(50% Cytotoxity Concentration，CC50)。所有试
验重复 3 次，取 3 次试验结果的平均值作为试验结果。
2． 3 研究齐墩果酸抗 GPCMV效果 细胞接种 96 孔板，待细胞长
成单层后，用 100 TCID50的病毒攻击量接种细胞。将各药物自
TD0 开始按 2 倍梯度稀释 8 个浓度，每个浓度设 6 孔，另设正常
细胞对照、DMSO对照组和病毒对照组各 6 孔，培养 7 ～ 10 d，采
用细胞病变法和 MTT法两种方法研究药物对 GPCMV 致细胞病
变的抑制作用。
2． 3． 1 细胞病变法 每天观察记录细胞病变情况，当病毒对照孔
的病变达“+ + +”～“+ + + +”时停止实验，观察实验孔的细
胞病变情况，病变观察方法同病毒毒力实验。半数以上孔未出现
细胞病变的最小药物浓度即为最小有效浓度(minimum effective
concentration，MEC)。
2． 3． 2 MTT法 染色及测定 OD值同上，根据 OD 值计算病毒抑
制率。病毒抑制率(%)=(实验组平均 OD 值 －病毒对照组平
均 OD值)/(细胞对照组平均 OD 值 －病毒对照组平均 OD 值)
× 100%，根据病毒抑制率用 Probit 回归法计算药物的半数有效
浓度(50% effective concentrations，EC50)。每个处理组同时设细
胞对照组和病毒对照组。各处理组每种浓度、每个对照均设 6 个
复孔，各处理组至少重复实验 3 次，取 3 次试验结果的平均值作
为试验结果。
最后计算治疗指数(TI)= CC50 /EC50。
2． 4 统计学处理 采用 SPSS 13． 0 统计软件包进行统计学分析，
数据以 珋x ± s表示，组间计量资料用 t 检验，P ＜ 0． 05 为差异有统
计学意义。对各药的药物浓度、细胞存活率、病毒抑制率进行
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LISHIZHEN MEDICINE AND MATERIA MEDICA RESEARCH 2011 VOL ． 22 NO． 12 时珍国医国药 2011 年第 22 卷第 12 期
α = 0． 05 水平的直线关系检验，当细胞存活率和病毒抑制率均与
药物浓度呈直线相关时，使用 Probit回归法［8］计算药物的 CC50和
EC50。
3 结果
3． 1 GPCMV毒力 根据 Reed － Muench 公式计算 GPCMV22122
标准株的 TCID50为 10
－4。
3． 2 齐墩果酸细胞毒性
3． 2． 1 细胞病变法 倒置显微镜下观察各组细胞，发现更昔洛
韦、金叶败毒、齐墩果酸浓度分别为 375，6 000，100 μg·ml －1时
细胞病变(+) ，浓度分别为 187，3 000，50 μg·ml －1及以下浓度
时细胞病变(－)。因此，更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸的 TD0
分别为 187，3 000，50 μg·ml －1。即，金叶败毒安全性相对最高，
更昔洛韦次之，齐墩果酸相对最低。
3． 2． 2 MTT法 直线回归分析显示，更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果
酸浓度与细胞存活率均呈直线负相关(r 分别为 － 0． 910，
－ 0． 899，－ 0． 918，P 均 ＜ 0． 05)。根据药物的细胞存活率，用
Probit回归法计算上述 3 种药物的 CC50分别为 333． 8，3015． 6，
70． 8μg·ml －1，即，金叶败毒安全性相对最高，更昔洛韦次之，齐
墩果酸相对最低，与细胞病变法结果一致。
3． 3 齐墩果酸抗 GPCMV效果
3． 3． 1 细胞病变法 更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸分别在62． 5，
375，12． 5μg·ml －1及以上浓度时细胞病变(－) ，此时，病毒对照
组细胞病变(+ + + +) ，细胞对照组细胞病变(－)。因此，更
昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸 MEC 分别为 62． 5，375，12． 5μg·
ml －1，即，齐墩果酸药效相对最强，更昔洛韦次之，金叶败毒相对
最低。
3． 3． 2 MTT法 直线回归分析显示，更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果
酸浓度与病毒抑制率均呈直线正相关(r 分别为 0． 878，0． 903，
0． 891，P均 ＜ 0． 05)。根据上述 3 种药物的病毒抑制率，用 Probit
回归法计算其 EC50分别为 48． 1，325． 5，6． 4μg·ml
－1，即，齐墩果
酸药效相对最强，更昔洛韦次之，金叶败毒相对最低，与细胞病变
法结果一致。
3． 4 齐墩果酸治疗指数 根据 CC50及 EC50的结果计算各药物治
疗指数，更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸治疗指数分别为 7，9 及
11，齐墩果酸治疗指数最高，金叶败毒次之，更昔洛韦相对最低。
上述结果提示，更昔洛韦、金叶败毒、齐墩果酸均具有体外抗
GPCMV作用。与金叶败毒和更昔洛韦比较，齐墩果酸细胞毒性
较高，但其抗病毒效果最强，治疗指数最高。
4 讨论
HCMV是全世界尤其是发展中国家最常见的宫内感染病原
体［11］。Dollard SC及 Cannon MJ等［12，13］对全球范围内相关文献
进行系统性回顾分析后指出，活产儿 HCMV 总体宫内感染率
0． 64% ～ 0． 7%，约 11% ～ 12． 7%宫内感染儿出生时有症状，其
余为无症状性感染;66． 7%症状性感染儿、4% ～ 16． 3%无症状
性感染儿出生后认知能力发育落后。
妊娠期妇女免疫力相对低下，较易出现 HCMV 活动性感染
并发生宫内传播，引起出生缺陷。遗憾的是，目前尚无良好的防
治方案，迄今尚无 HCMV 疫苗获准上市［14］，也无获得国家食品
药品监督管理局批准的妊娠期用药［15］。抗病毒西药更昔洛韦已
用于治疗免疫低下人群的 HCMV活动性感染，如 HIV患者、器官
移植术受者等，并取得了一定的效果［16］。但是，动物实验发现，
更昔洛韦可通过胎盘，具有胚胎毒性、致癌性和致突变性，妊娠期
应用受到限制［17］。
近年来，中医药抗病毒研究逐步引起医学界重视，从中药材
中筛选抗病毒有效成分更是当前抗病毒新药的研发热点。我们
通过多年研究发现，我院自主创新的原国家三类新药金叶败毒具
有一定的抗 CMV作用［4］，但该药是复方制剂，药物成分复杂，体
内代谢过程以及作用机制难以确定。有研究发现，植物中广泛存
在的五环三菇类化合物齐墩果酸(又名庆四素) ，具有一定的抗
病毒作用，如，与乙肝病毒复制环节的关键酶结合，抑制乙肝病毒
复制;抑制 HIV － I蛋白酶活性，发挥抗 HIV 作用。目前，齐墩果
酸已在临床上应用于治疗黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎等肝
病［18］。
为了从中药材中筛选抗 CMV 化学单体，我们以抗病毒药物
更昔洛韦为对照药，应用细胞病变法和 MTT两种方法，首次体外
分析齐墩果酸抗 CMV效果及其细胞毒性，并与我们以往研究的
复方中药金叶败毒进行比较。研究发现，齐墩果酸虽具有一定的
细胞毒性，但也具有体外抗 CMV作用，其抗病毒效果不仅高于金
叶败毒，而且高于更昔洛韦。对 3 种药物的细胞毒性和抗病毒效
果进行综合分析，发现，齐墩果酸抗 CMV的治疗指数最高。
综上所述，本文首次研究报道，中药单体齐墩果酸具有体外
抗 CMV作用，且抗病毒效果高于更昔洛韦，显示了良好的临床应
用前景。下一步，将通过整体动物实验，对其抗 CMV作用及相关
毒性进行系统研究。
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