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齐墩果酸生物黏附胶囊的制备及其释药特征
牟景丽1， 何 峰1，2， 黄 勇1，2， 刘丽君1， 郑 林1，2*
(1． 贵阳医学院药学院，民族药与中药开发应用教育部工程研究中心，贵州 贵阳 550004;2． 贵州省药
物制剂重点实验室，贵州 贵阳 550004)
收稿日期:2013-07-14
基金项目:贵州省社会发展攻关计划课题 (黔科合 SY ［2013］ 3057 号) ;贵阳市科技计划项目 (筑科合同 ［2013204］ 4-3 号) ;贵州
省中药现代化科技产业 (黔科合中药字 ［2011］ 5081 号)。
作者简介:牟景丽 (1987—) ，女，硕士生，从事药物新剂型及药代动力学研究。Tel: (0851)6908468，E-mail:chanli@ 126． com
* 通信作者:郑 林 (1981—) ，女，硕士，副教授，从事天然药物活性物质基础及药代动力学研究。Tel: (0851)6908468，E-mail:
mailofzl@ 126． com
摘要:目的 制备齐墩果酸生物黏附胶囊并研究其释药特征。方法 采用单因素正交设计法，确定羟丙甲基纤维素
K4M、卡波姆 971PNF、乳糖的用量及配比与制剂体外释放度及黏附力的关系。以齐墩果酸生物黏附胶囊在大鼠胃黏
膜滞留率考察其生物利用度，并对其释药过程进行动力学方程拟合以判断释药机制。结果 实验表明羟丙甲基纤维素
与卡波姆均能阻滞药物的释放和对胃肠组织有较大的黏附力。生物黏附胶囊释药以 Higuchi方程拟合最佳，与 Peppas
方程也有较好的相关性。结论 该处方设计及制备工艺合理。其释药特征说明扩散和溶蚀均起作用，但扩散机制所占
的比例相对较大。
关键词:齐墩果酸;卡波姆 971PNF;羟丙甲基纤维素 K4M;生物黏附胶囊;释放度
中图分类号:Ｒ944 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2014)06-1186-05
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2014. 06. 016
Preparation of oleanolic acid bio-adhesive-coated capsule and their release char-
acteristics
MU Jing-li1， HE Feng1，2， HUANG Yong1，2， LIU Li-Jun1， ZHENG Lin1，2*
(1． School of Pharmacy，Guiyang Medical College，Engineering Ｒesearch Center for the Development and Application of Ethnic Medicines and TCM ，
Ministry of Education，Guiyang 550004，China;2． Provincial Key Laboratory of Pharmaceutics in Guizhou Province，Guiyang 550004，China)
KEY WOＲDS:oleanolic acid;carbopol 971PNF;hypromellose;bioadhesive releasing rate
齐墩果酸 (oleanolic acid，OA)为五环三萜类
化合物，广泛存在于食物和植物中。齐墩果酸可以
降转氨酶，对急性肝损伤有明显的保护作用，促进
肝细胞再生，防止肝脏病变;临床所用的齐墩果酸
制剂为治疗黄疸型肝炎、慢性迁移性肝炎及慢性活
动性肝炎的齐墩果酸片剂和胶囊剂［1-2］。
胃肠道生物黏附制剂［3-5］是近年来研究较多的
新型给药系统，它不仅能延长药物制剂在胃肠道的
滞留时间，还能增加药物与吸收黏膜的接触，改变
细胞膜的流动性，增加药物对小肠上皮细胞的穿透
力。因而可以促进药物吸收，提高生物利用
度［6-7］。齐墩果酸为难溶性药物，水溶性较低，在
胃肠道内停留时间短，也不利于药物充分吸收。为
了延长齐墩果酸在胃肠道内的停留时间，增加在体
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内的吸收，从而达到缓、控释给药，减少给药次数
的目的。因此，本研究利用生物黏附技术，将其制
成生物黏附胶囊，以期增加其胃肠道内的停留时
间，提高其生物利用度［8］。
1 仪器与材料
齐墩果酸对照品 (中国食品药品检定研究院，
纯度≥98%，批号 110709-200505);齐墩果酸原料
药 (长沙九芝堂制药厂，纯度≥ 95. 1%，批号
20040306) ;羟丙甲基纤维素 (HPMC，规格 K4M、
K15M、K100M)和卡波姆 (型号 CP974PNF 和
CP971PNF)(上海 Colorcon 公司) ;药用乳糖、聚
乙烯比咯烷酮 (PVP)K30 (上海运宏化工辅料制
剂技术有限公司)。
Prominence LC-20A 型高效液相色谱仪、UV-
2401PC型紫外分光光度计 (日本岛津公司);ZB-
2 型崩解仪、ＲC806 型智能溶出仪 (天津市天大天
发科技有限公司);黏附力测定装置 (自制)。
SD大鼠 ［250 g，雌雄不限，贵阳医学院实验
动物中心，批号 SCXK (黔)2002-0001］。
2 方法与结果
2. 1 测定方法
2. 1. 1 最大波长的选择 精密称取齐墩果酸对照
品10 mg，并配制为 1 mg /mL 的甲醇溶液;精密吸
取 0. 3 mL 于 10 mL 量瓶中，用 0. 5%十二烷基硫
酸钠 (以下简称 SDS)溶液定容，即得对照品溶
液。以 0. 5% SDS 溶液为空白对照，在 190 ～
500 nm范围内进行紫外扫描。结果表明齐墩果酸
在 205 nm处有最大吸收。
2. 1. 2 色谱条件 Onyx Monolithic C18 色谱柱
(4. 6 mm ×100 mm);流动相 乙腈 － 0. 5%乙酸溶
液 (80 ∶ 20) ;体积流量 1 mL /min;检测波长
205 nm，柱温 35 ℃，进样量 10 μL。
2. 1. 3 标准曲线的制备 精密量取标准贮备液
0. 01、 0. 05、 0. 15、 0. 25、 0. 25、 0. 45 mL 于
10 mL量瓶中，按 “2. 1. 1”项下操作，配制成质
量浓度为 1、5、15、25、35、45 μg /mL 的标准供
试液，10 μL进样。以溶液质量浓度 (μg /mL)为
横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归方程:A =
30 544 978. 5C － 2 948. 4 (r = 0. 999 3)，线性范围
为 1 ～ 45 μg /mL。
2. 1. 4 精密度考察 取 “标准曲线的制备”项下
低、中、高 3 个质量浓度的溶液，于高效液相色谱
仪测定其吸收度 A，24 h内重复测定 5 次，计算日
内精密度;连续测定 5 d计算日间精密度，结果表
明:该方法的日内、日间精密度 ＲSD ＜ 3% (n =
5)，表明日内、日间精密度良好，符合要求。
2. 1. 5 回收率试验 按标示量的 80%、100%、
120%精密称取齐墩果酸及其辅料的混合物，按
“2. 1. 1”项下操作，配制成适当浓度的 0. 5% SDS
溶液，取续滤液 10 μL 进样，以测得量与加入量相
比较，计算回收率及 ＲSD，平均回收率在 98. 6% ～
100. 6%之间，ＲSD ＜3% (n = 9)，符合要求。
2. 1. 6 稳定性试验 精密称取生物黏附细粉，按
“2. 1. 1”项下操作，配制成 30 mg /mL 的 0. 5%
SDS溶液，置 37 ℃水浴中，分别在 0、1、2、4、
6、8、10、12 h 取样，10 L 进样。所测峰面积的
ＲSD为 1. 12% (n = 8)，表明齐墩果酸的 0. 5%
SDS溶液在 12 h内稳定。
2. 2 齐墩果酸生物黏附胶囊的制备
2. 2. 1 制备工艺 按处方量称取齐墩果酸原料药
及各种辅料，过 80 目筛并充分混匀，用含 8%
PVP K30 的 95%乙醇溶液制软材，20 目筛制粒，
50 ℃下烘干 2 h，20 目筛整粒，装入 1 号胶囊，即
得生物黏附胶囊，每片含齐墩果酸 30 mg。
2. 2. 2 处方筛选与优化 采用单因素法，保持主药
齐墩果酸用量为 30 mg 不变，考察辅料包括黏附材
料、骨架材料、填充剂 (乳糖)的种类及用量对齐
墩果酸生物黏附缓释胶囊释放度和黏附力的影响，
从而确定胶囊的最优处方。且释放度均用相似因子
法进行评价［9］。
2. 3 体外释放度的测定 采用中国药典 2010 版第
二部附录ⅩC 第一法装置 (篮法) ，以脱气 0. 5%
十二烷基硫酸钠 (SDS)溶液 900 mL为溶出介质，
转速为 100 r /min，温度 37. 5 ℃，分别于 1、2、4、
6、8、10、12 h 取样 5 mL，同时补充同温等量介
质 5 mL，用 0. 45 μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，
续滤液 10 μL进行高效液相色谱法测定。
2. 4 生物黏附胶囊体外黏附力评价［10-13］ 大鼠黏
膜组织制备:实验前动物禁食不禁水 12 h，取出胃
和小肠，纵向剖开，用磷酸盐缓冲液冲去内容物，
将其固定于纵向切开的聚乙烯管上。
实验装置图见文献［12］报道。分别选取 20 目
粒径范围的黏附颗粒 100 粒，均匀铺撒在小肠或胃
黏膜上。将聚乙烯管倾斜 60℃，置盛有饱和硝酸
钾溶液的干燥器 (ＲH =92. 5%)内，放置 20 min，
使颗粒充分水化并与小肠胃黏膜发生相互作用。然
后将聚乙烯管倾斜度 45℃，用蠕动泵控制磷酸盐
缓冲液流速由上至下进行淋洗，淋洗流速为
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40 mL /min，记录滞留于大鼠小肠或胃黏膜上的颗
粒数，计算颗粒在肠或胃黏膜上的滞留率。
滞留率% =淋洗后颗粒数 /100 × 100%
2. 5 单因素考察 以辅料的型号、用量设计各处
方，并按下表各处方顺序进行单因素考察，筛选出
各辅料的型号和最佳用量，各处方组成见表 1。
表 1 单因素考察
Tab. 1 Single factor exploration
因素
处 方编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
CP不同型号 971 974 971 971 971 971 971 971 971 971 971 971 971
HPMC不同型号 K4M K4M K15M K100M K4M K4M K4M K4M K4M K4M K4M K4M K4M
CP971 用量 /mg 9 9 9 9 9 13 16 9 9 9 9 9 9
HPMC用量 /mg 72 72 72 72 72 72 72 72 62 48 48 48 48
乳糖用量 /mg 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 20 10
以各处方 2、6、12 h 的累积释放度 Q 值及黏
附力为评价指标，结果各辅料型号、用量分别为
HPMC K4M 48 mg、 CP971PNF 9 mg、乳 糖 用 量
10 mg时较好。结果如表 2 ～ 3 所示。
表 2 单因素考察结果
Tab. 2 Ｒesults of single factor exploration
因素(辅料型号及用量)
释放度 /%(n = 6)
2 h 6 h 12 h
黏附力 /%(n = 3)
CP不同型号
HPMC不同型号
CP971 用量 /mg
HPMC用量 /mg
乳糖用量 /mg
CP971PNF 17. 16 ± 2. 14 50. 94 ± 2. 18 80. 15 ± 0. 45 88. 33 ± 1. 91
CP974PNF 12. 89 ± 0. 8 39. 62 ± 0. 67 76. 77 ± 0. 52 82. 5 ± 1. 25
K4M 30. 96 ± 1. 23 71. 72 ± 0. 98 93. 43 ± 0. 78 80. 83 ± 1. 91
K15M 21. 89 ± 2. 12 52. 41 ± 1. 85 89. 02 ± 0. 57 84. 58 ± 2. 6
K100M 11. 32 ± 0. 65 41. 52 ± 1. 34 83. 25 ± 1. 68 86. 25 ± 1. 25
9 28. 69 ± 0. 91 68. 42 ± 1. 27 89. 68 ± 1. 35 88. 33 ± 1. 91
13 17. 19 ± 1. 23 44. 65 ± 0. 37 73. 3 ± 0. 46 92. 25 ± 1. 91
16 9. 22 ± 1. 11 35. 19 ± 1. 13 70. 39 ± 3. 12 95 ± 1. 25
72 37. 24 ± 3. 45 66. 6 ± 2. 35 90. 06 ± 1. 65 83. 75 ± 3. 31
62 27. 03 ± 2. 12 56. 37 ± 2. 76 85. 64 ± 2. 34 83. 33 ± 1. 91
48 22. 4 ± 1. 98 60. 34 ± 1. 87 91. 93 ± 0. 13 85 ± 1. 25
40 31. 1 ± 1. 24 86. 14 ± 2. 57 95. 68 ± 2. 14 77. 92 ± 2. 60
20 32. 31 ± 0. 14 71 ± 1. 62 85. 73 ± 2. 24 87. 08 ± 1. 91
10 34. 12 ± 1. 67 61. 4 ± 0. 51 82. 48 ± 0. 71 94. 58 ± 191
表 3 单因素相似因子考察结果
Tab. 3 Similarity factor of single factor exploration
因素(辅料型号及用量) f2
CP不同型号 CP 971P CP 974P 50. 8
CP971 用量 /mg 9 16 29. 5
9 13 37. 33
13 16 56. 8
HPMC不同型号 K4M K15M 44. 45
K4M K100M 32. 67
K15M K100M 51. 84
HPMC用量 /mg 72 62 46. 35
72 48 46. 84
62 48 58. 77
乳糖用量 /mg 40 20 44. 6
40 10 38. 08
20 10 61. 1
2. 6 正交设计
2. 6. 1 因素水平的确定 根据单因素试验结果，
以 HPMC 用量、乳糖用量、乳糖用量为 3 因素，
各安排 3 水平进行正交，见表 4。
表 4 因素水平
Tab. 4 Factors and levels of orthogonal test
水平
因素
A HPMC用量 /mg B CP971 用量 /mg C 乳糖用量 /mg
1 60 15 15
2 50 10 10
3 40 5 5
2. 6. 2 正交设计处理方法［9］ 为兼顾各项指标，
采用综合加权评分法，将两指标转化为单一指标。
两个单项指标的获得方法如下:
①释放度指标 f1 按 A = (Ｒ2 + Ｒ6 + Ｒ12) /3
计算，式中 A为溶出度评价参数，凡为 2 h的累百
分率评价分数，2 h累积溶出 20%计为 100 分，每
增加或减少 1%则减 2 分，6 h 累积溶出 60%计为
100 分，每增加或减少 1%则减 2 分，Ｒ12为 12 h的
累积溶出百分率的评价分数，12 h 累积溶出 90%
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计为 100 分每增加 1%加 2 分，每减少 1%减 2 分。
Amax为测得的最大值，归一化后释放度指标为
f1 =
A
Amax
× 100% 。
②黏附力指标 f2 归一化后的黏附力指标采用
公式:f2 =
B
Bmax
× 100%，式中 B为各处方测得的平
均黏附力，Bmax为测得的最大黏附力。
③综合指标 F:F =
f1 + f2
2
各处方释放度指标、黏附力指标和综合指标计
算结果见表 5，方差分析见表 6。
表 5 正交设计及结果
Tab. 5 Ｒesults of orthogonal test
实验号
因素
A B C
释放度指标
f1
黏附力指标
f2
综合指标
F
1 1 1 1 28. 86 96. 2 62. 53
2 1 2 2 95. 09 92. 41 93. 75
3 1 3 3 63. 27 77. 22 70. 25
4 2 1 2 27. 32 100 63. 66
5 2 2 3 85. 72 93. 67 89. 7
6 2 3 1 49. 65 79. 75 64. 7
7 3 1 3 40. 72 98. 73 69. 72
8 3 2 1 100 96. 2 98. 1
9 3 3 2 67. 59 84. 81 76. 2
表 6 方差分析结果
Tab. 6 Ｒesult of ANOVA
方差来源 离均差平方和自由度 均方 F 显著性
方差分析模型 1 519. 551(a) 6 253. 258 165. 482 0. 006
截距 52 686. 316 1 52 686. 316 34 425. 751 0
HPMC用量 116. 937 2 58. 468 38. 204 0. 026
CP971 用量 1 391. 179 2 695. 589 454. 505 0. 002
乳糖用量 11. 435 2 5. 717 3. 736 0. 211
误差 3. 061 2 1. 53
总和 54 208. 928 9
校正总和 1 522. 611 8
一致性子集表结果见表 7。
表 7 综合指标一致性子集
Tab. 7 Consistent subset table of capsules
A
子集
1 2
B
子集
1 2 3
C
子集
1
2 72. 685 1 65. 305 1 75. 11
1 75. 5083 3 70. 3817 3 76. 555
3 81. 3417 2 93. 848 3 2 77. 87
Sig． 0. 108 1 Sig． 1 1 1 Sig． 0. 196
通过方差分析及一致性子集表分析，A、B、C
三因素中 A、B因素具有显著性差异，在所选因素
范围内，CP971PNF、HPMCK4M、乳糖不同用量，
各因素作用主次顺序为 B ＞ A ＞ C，其最佳工艺条
件为 A3B2C2。
2. 7 释药机制的探讨 按照最优处方制备 3 批齐
墩果酸黏附胶囊，进行释放度试验。将 3 批生物黏
附胶囊 Ｒt的平均值 － t曲线 (Ｒt-t曲线)分别以零
级、一级、Higuchi、Peppas 方程进行拟合，并按
Peppas方程计算释放参数以判断释药机制。3 批齐
墩果酸生物黏附胶囊的释放度和黏附力结果如图
1、图 2 所示。Ｒt-t曲线 (见图 1)的零级、一级、
Higuchi以及 Peppas方程见表 8。
图 1 3 批齐墩果酸生物黏附胶囊的 Ｒt-t曲线
Fig. 1 Curve of oleanolic acid bioadhesive-coa-
ted capsules in three batches dissolution
图 2 3 批齐墩果酸生物黏附胶囊的黏附力
Fig. 2 Adhesive force of oleanolic acid bioadhe-
sive-coated capsules in three batches
表 8 拟合的释药方程
Tab. 8 Analysis of release data from bioadhesive-coated
capsules using different equations
释药模型 所拟合的释药方程 r
零级 y = 6. 530t + 24. 553 0. 926 7
一级 y = － 6. 918t + 79. 386 0. 912 6
Higuchi y = 32. 931t1 /2 － 13. 657 0. 963 2
PePpas y = 0. 829 8t － 2. 680 8 0. 960 5
结果表明，黏附胶囊释放曲线用 Higuchi 释放
方程拟合相关性较高，表明黏附胶囊的释放机制以
扩散为主。经 Peppas方程拟合也有较好的相关性。
根据 Peppas 方程:Mt /M∞ = k
n
t，即 InMt /M∞ =
nlnt + Ink，式中Mt /M∞为药物在某一时刻的累积释
放百分数，t 为时间，k 为释放常数，n 为释放参
数，该参数是 PePpas 方程中表征释放机制的特征
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参数，计算结果表明 n = 0. 83 (＜ 0. 89) ，表明释
放时，扩散和溶蚀均起作用，扩散机制所占的比例
相对较大。
4 讨论
4. 1 随着 CP971 用量的增加，释放度相应减少，
这是因为当处方中含有较多的 CP971 时，药物释
放过程中形成了微凝胶团，药物被包裹在微凝胶团
中，需通过微凝胶团扩散和凝胶团的溶蚀而释放，
使得药物在检测的时间内完全释放比较困难，因此
释放速度可能很缓慢［13］。HPMC 水化形凝胶层，
控制药物的释放速度。因此在方差分析中，
HPMC、CP对药物的释放有显著性影响。目标制
剂中释放度和黏附性均为重点，因此正交设计中以
释放度和黏附力结合获得综合指标，以 SPSS 统计
学软件进行方差分析，得到优化处方的参数，并通
过验证获得符合要求的制剂。
4. 2 生物黏附性能的体外评价方法有测定最小剥
离力、组织留存率 Ｒargas 法等。黏附力测试预实
验中曾采用文献报道的黏附力测试装置［11］，发现
肠黏膜容易从薄片上脱落。本实验对黏附力测定装
置进行改良，通过自制的冲洗槽，将胶囊颗粒均匀
铺在胃黏膜上，用很低流速冲洗黏附颗粒，计数冲
洗颗粒，所用测量方法重现性良好，能用于胃肠道
生物黏附制剂的处方筛选。制备的齐墩果酸生物黏
附胶囊对胃肠组织有较大的黏附力［12］。
4. 3 通过对不同释药方程的拟合，显示优化后的
处方释药机制符合 Higuchi 释放，表明生物黏附胶
囊的释放机制以溶蚀扩散为主。同时经 Peppas 方
程拟合也有较好的相关性，显示此制剂中药物的释
放机制为扩散和骨架溶蚀的协同作用，这可能是因
为在释放初期，药物释放速度主要依赖于颗粒接触
介质的表面积以及颗粒周围介质的浓度梯度而导致
药物的快速释放［14］，从而以扩散为主的释放机制，
随着药物释放的进行，HPMC逐渐形成凝胶层，逐
开始溶蚀，药物随着骨架结构的溶蚀开始缓缓释
出，此时药物的释放机制既有架溶蚀，又有扩散。
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2014 年 6 月
第 36 卷 第 6 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
June 2014
Vol． 36 No． 6