全 文 ：中国药房 2013年第24卷第35期 China Pharmacy 2013 Vol. 24 No. 35
墨西哥鼠尾草（Salvia divinorum）原产于墨西哥，对神经系
统的作用非常强烈，具有致幻、欣快、镇静等作用，但持续时间
较短，约能维持1 h。现代药理学研究表明，墨西哥鼠尾草的活
性成分Salvinorin A是选择性κ-阿片受体激动药，具有镇静、镇
痛等作用，但也存在焦虑、致幻、利尿等不良反应[1-2]。构效关
系研究表明，C-2位和C-18位的取代基团对其活性有重要影
响。为了筛选具有更强选择性、更少副作用的非成瘾性镇痛
药物，笔者对Salinorin A的C-2位和C-18位进行了结构修饰，
获得了几种新的化合物，现报道如下。Salvinorin A的结构式
见图1。
1 材料
1.1 仪器
SZCL-2A型数显智能控温磁力搅拌器（巩义市予华仪器
有限责任公司）；Busher旋转蒸发仪（德国 IKA公司）；SHB-3型
真空水泵（郑州长城仪器厂）；BT124S型电子分析天平（北京
赛多利斯仪器有限公司）；QTRAP型质谱仪（美国ABI公司）；
AVANCEⅡ 300型核磁共振仪（美国Bruker公司）。
1.2 药品与试剂
Salvinorin A（购于美国圣克鲁斯生物技术公司，批号：
sc-204260，纯度＞99％）；甲基丙二酰氯（济南晶海化工有限公
司，批号：20111218）；苯甲酰氯（上海至鑫化工有限公司，批
号：20120209）；碘化锂（上海中锂实业有限公司，批号：
0811101061）；硼烷四氢呋喃（上海格物致知医药科技有限公
司，批号：20100730）；GF254薄层层析硅胶、300-400目柱层析
硅胶（青岛海洋化工厂，批号分别为 20111105、20110427）；其
余试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 C-2位的结构修饰
将 Salvinorin A水解，以所得产物 Salvinorin B为原料，与
不同的酰氯反应，制备新的酯类衍生物。
2.1.1 Salvinorin B的制备 将3.5 g（8.0 mmol）Salvinorin A溶
于 100 ml无水甲醇中，加入 3.4 g（32.2 mmol）碳酸钠，室温反
应4 h，减压蒸去甲醇，加入150 ml二氯甲烷，50 ml（2 mol/L）盐
酸洗涤 2次，50 ml饱和氯化钠洗涤 1次，无水硫酸钠干燥，减
压蒸去二氯甲烷，无水甲醇重结晶后得到白色固体2.4 g，收率
为 77％。 IR（cm－1）：3 469、2 953、1 734、1 204、1 162、879；
1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.44（t，1H），7.40（d，J＝1.5 Hz，
1H），6.36（dd，J＝1.9，0.8 Hz，1H），5.27（dd，J＝4.5，11.4 Hz，＊副主任护师。研究方向：药学。电话：0991-4995452
墨西哥鼠尾草活性成分的结构修饰
彭 静＊，傅明花（兰州军区乌鲁木齐药品器材供应站，乌鲁木齐 830002）
中图分类号 R284；R563 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2013）35-3289-03
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2013.35.08
摘 要 目的：对墨西哥鼠尾草的活性成分Salvinorin A进行结构修饰，以获得新的化合物。方法：选择性水解Salvinorin A C-2位
的酯，将得到的Salvinorin B分别与甲基丙二酰氯和苯甲酰氯进行酯化反应；选择性水解C-18位的酯后进行还原反应。结果：成功
合成了两种新的酯类衍生物和一种醇类衍生物。结论：对Salvinorin A进行结构修饰是寻找新的镇痛药物的有效途径，本实验为
进一步研究奠定了基础。
关键词 墨西哥鼠尾草；Salvinorin A；结构修饰；镇痛
Structure Modification of Effective Components of Salvia divinorum
PENG Jing，FU Ming-hua（Urumqi Drug & Equipment Supply Station，Lanzhou Military Command，Urumqi 830002，
China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To modify the structure of Salvinorin A in Salvia divinorum in order to get new chemical compound.
METHODS：Salvinorin A was selectively hydrolyzed in C-2 position to obtain salvinorin B，which served as the starting material
of esterification with methyl malonyl chloride and benzoyl chloride；reduction happened after salvinorin A was selectively hydro-
lyzed in C-18 position. RESULTS：2 kinds of ester derivatives and an ether derivative had been synthesized successfully. CONCLU-
SIONS：Structural modification of salvinorin A is an effective path to develop new analgesic medicine. All of these works will be
the basis of further study.
KEY WORDS Salvia divinorum；Salvinorin A；Structure modification；Analgesic effect
图1 Salvinorin A的结构式
Fig 1 Structure of Salvinorin A
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China Pharmacy 2013 Vol. 24 No. 35 中国药房 2013年第24卷第35期
1H），4.88（t，1H），3.69（s，3H），3.60（d，J＝3.3 Hz，1H），2.80
（dd，J＝3，13.5 Hz，1H），2.42～2.25（m，3H），2.21（s，1H），2.15
（d，J＝1.8 Hz，1H），2.08～1.82（m，3H），1.74（s，3H），1.55～
1.40（m，2H），1.08（s，3H）；13C-NMR（70.5 MHz，CDCl3）δ：
206.2、173.6、172.4、143.5、139.5、123.4、108.5、75.1、69.9、62.9、
52.1、51.2、48.1、45.3、42.8、34.4、34.2、32.8、24.5、17.5、15.2；电子轰
击质谱（EI-ms）M/Z[M+Na]+：413.17。Salvinorin A的水解见图2。
2.1.2 Slvinorin B与甲基丙二酰氯的酯化反应 将 1.5 g（5
mmol）Salvinorin B和催化剂量的三乙胺溶解于100 ml二氯甲
烷中，加入甲基丙二酰氯（12.5 mmol），室温反应3 h，薄层色谱
检测反应完全后加入50 ml水除去水溶性原料和杂质，有机相
用50 ml 0.01 mol/L盐酸溶液洗涤1次，再用50 ml饱和碳酸氢
钠洗涤 1次，无水硫酸钠干燥后减压蒸去二氯甲烷，粗品用柱
色谱进行纯化，流动相为环己烷-乙酸乙酯（1 ∶ 1，V/V），得白
色固体1.47 g，收率60％。IR（cm－1）：3 469、2 956、1 762、1 734、
1 204、1 162、879、765；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.44（t，
1H），7.40（d，J＝1.5 Hz，1H），6.36（dd，J＝1.9，0.8 Hz，1H），5.27
（dd，J＝4.5，11.4 Hz，1H），4.88（t，1H），3.75（s，3H），3.69（s，
3H），3.40（s，2H），2.80（dd，J＝3，13.5 Hz，1H），2.42～2.25（m，
3H），2.21（s，1H），2.15（d，J＝1.8 Hz，1H），2.08～1.82（m，3H），
1.74（s，3H），1.55～1.40（m，2H），1.08（s，3H）；13C-NMR（70.5
MHz，CDCl3）δ：206.2、173.6、172.4、167.08、143.5、139.5、
123.4、108.5、75.1、69.9、62.9、52.9、52.1、51.2、48.1、45.3、42.8、
41.1、34.4、34.2、32.8、24.5、17.5、15.2；EI-MS m/z[M + Na] +：
513.24。Salvinorin B与甲基丙二酰氯的酯化反应见图3。
2.1.3 Slvinorin B与苯甲酰氯的酯化反应 将 1.5 g（5 mmol）
Salvinorin B和催化剂量的三乙胺溶解于 100 ml二氯甲烷中，
加入苯甲酰氯（12.5 mmol），室温反应 3 h，薄层色谱检测示反
应完全后加入 50 ml水除去水溶性原料和杂质，有机相用 50
ml 0.01 mol/L盐酸洗涤 1次，再用 50 ml饱和碳酸氢钠洗涤 1
次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，粗品用柱色谱进行
纯化，流动相为环己烷-乙酸乙酯（3 ∶ 1，V/V），得淡黄色固体
1.11 g，收率45％。IR（cm－1）：3 469、2 953、1 734、1 690、1 300、1 204、
1 162、879、750；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8.07（s，2H），7.44
（t，1H），7.40（d，J＝1.5 Hz，1H），7.35～7.16（m，3H），6.31（dd，
J＝1.9，0.8 Hz，1H），5.27（dd，J＝4.5，11.4 Hz，1H），4.88（t，
1H），3.69（s，3H），2.80（dd，J＝3，13.5 Hz，1H），2.42～2.25（m，
3H），2.21（s，1H），2.15（d，J＝1.8 Hz，1H），2.08～1.82（m，3H），
1.74（s，3H），1.55～1.40（m，2H），1.08（s，3H）；13C-NMR（70.5
MHz，CDCl3）δ：206.2、173.6、172.4、162.4、143.5、139.5、134.5、
130.5、128.9、128.8、123.4、108.5、75.1、69.9、62.9、52.1、51.2、
48.1、45.3、42.8、34.4、34.2、32.8、24.5、17.5、15.2；EI-MS m/z[M
+Na]+：517.27。Salvinorin B与苯甲酰氯的酯化反应见图4。
2.2 C-18位的结构修饰
2.2.1 Salvinorin A C-18位酯的水解 将 3.5 g（8.0 mmol）
Salvinorin A 溶于 100 ml 吡啶中，加入碘化锂 2.5 g（18.7
mmol），室温反应2 h，冷却至室温，减压蒸馏除去吡啶，残留物
加入盐酸（1 mol/L）100 ml搅拌 15 min，过滤析出的固体并用
乙醚洗涤，重结晶后得到白色固体2.78 g，收率82％。
2.2.2 Salvinorin A C-18位酸的还原反应 将3.52 g水解产物
（8.4 mmol）加入100 ml干燥四氢呋喃中，在氩气保护下滴加硼
烷四氢呋喃（1.0 mol/L，11 ml，11 mmol），55 ℃反应 2 h，薄层
色谱检测示反应完全后待溶液冷却至室温，滴加水以分解硼
烷，减压除去溶剂后得到黏稠状物体，加入饱和碳酸氢钠后，
用50 ml二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲
烷，得到白色固体 2.01 g，收率 64％。IR（cm－1）：3 468、2 944、
1 727、1 237、1 162、875；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.44（t，
1H），7.40（d，J＝1.5 Hz，1H），6.36（dd，J＝1.9，0.8 Hz，1H），5.27
（dd，J＝4.5，11.4 Hz，1H），4.88（t，1H），3.94（dd，J＝10.3，3.9
Hz，1H），3.49（dd，J＝10.3，8.0 Hz，1H），2.80（dd，J＝3，13.5
Hz，1H），2.42-2.25（m，3H），2.21（s，1H），2.15（d，J＝1.8 Hz，
1H），2.11（s，3H），2.08～1.82（m，3H），1.74（s，3H），1.55～1.40
（m，2H），1.08（s，3H）；13C-NMR（70.5 MHz，CDCl3）δ：206.2、
173.6、169.7、143.5、139.5、123.4、108.5、75.1、69.9、62.9、61.7、
50.2、47.1、45.3、42.8、34.4、34.2、32.8、21.1、17.9、16.7、15.3；
EI-MS m/z[M +Na]+：427.17。Salvinorin A C-18位的结构修饰
见图5。
3 讨论
κ-阿片受体为阿片受体的3个主要亚型（μ、κ、δ）之一，属
于G蛋白偶联受体家族。由其介导的激动药不仅具有较强的
镇痛、抗焦虑、抗抑郁和器官保护作用[3-4]，而且能降低呼吸抑
制、便秘、成瘾性、耐受性等吗啡样（μ受体）副作用，已成为一
类新的具有开发前景的镇痛药[5-6]。
鼠尾草属（Salvia）植物隶属于唇形科（Labiatae），全球约有
1 000种，药用的近30种，传统中药丹参以其根入药，具有多种
药理学活性，并广泛应用于临床。墨西哥鼠尾草由于其对κ-阿
片受体的强烈作用及独特的结构受到药学界的关注，且许多
Salvinorin A Salvinorin B
图2 Salvinorin A的水解
Fig 2 Hydrolysis of Salvinorin A
图3 Salvinorin B与甲基丙二酰氯的酯化反应
Fig 3 Esterification of methyl malonyl chloride and Salvino-
rin B
图4 Salvinorin B与苯甲酰氯的酯化反应
Fig 4 Esterification of benzoyl chloride and Salvinorin B
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中国药房 2013年第24卷第35期 China Pharmacy 2013 Vol. 24 No. 35
学者认为其致幻作用不足以使人成瘾，反而可以用来开发新
的镇静药，用于治疗疼痛、帕金森病以及各种精神性疾病[7]。
目前，国内对鼠尾草的研究甚少，因此笔者就此展开了一
系列工作。墨西哥鼠尾草活性成分Salvinorin A的分子中，存
在C-2位、C-18位和C-17位3个酯键，构效关系研究显示，这几
个位点的取代基团对活性有重要影响。又因为C-18位空间位
阻较大、C-17位内酯开环条件较为苛刻，因此可以通过控制反
应条件对几个酯键进行选择性水解。如，采用碳酸钠作为催
化剂，仅水解C-2位的酯；采用碘化锂作为催化剂在吡啶中反
应，可选择性裂解C-18位的酯键，生成锂盐和碘甲烷，由于C-2
位没有甲基，因此不会参与反应。此外，水解反应会使C-8位
的氢发生差向异构化，可通过柱色谱除去该杂质。
笔者合成了Salvinorin A的两种酯类衍生物和一种醇类衍
生物，其对κ-阿片受体的亲和力、选择性尚有待考察；而C-8位
的氢发生差向异构化是否会改变其生物活性也有待进一步实
验证明，笔者拟通过测定化合物与小鼠卵巢细胞的作用以及
热板法、扭体法等进行镇痛药理作用的实验研究。
综上所述，由于Salvinorin A具有不同于其他κ-阿片受体
激动药的独特结构，使得其研发具有更为深远的意义。希望
笔者的一系列工作能为筛选具有更强活性、更少副作用的新
型化合物提供新的思路和实验基础。
参考文献
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（收稿日期：2013-06-26 修回日期：2013-07-16）
图5 Salvinorin A C-18位的结构修饰
Fig 5 Structure modification of Salvinorin A in C-18 posi-
tion
香港食物及卫生局局长高永文率团访问国家中医药管理局
本刊讯 2013年 8月 12日，国家卫生和计划生育委员会
副主任、国家中医药管理局局长王国强在京会见了来访的香
港食物及卫生局局长高永文一行。
王国强对高永文局长时隔一年再次率团访问国家中医药
管理局表示欢迎，并回顾了双方在中医药领域的交流合作成
果。王国强指出，近年来，内地与香港中医药交流与合作越来
越紧密，两地中医药合作正面临前所未有的发展机遇。为适
应新的形势发展需要，双方正在研究签署新一轮中医药合作
协议。王国强表示，希望双方能以签署新一轮协议为契机，实
现优势互补、深化合作、扩大交流，进一步推动两地中医药事
业共同发展。王国强还对协议文本的草拟工作提出了两点希
望：一是要从实处着手，多办实事，深化双方的务实合作，将协
议的内容落到实处，使合作的成果惠及两地民众；二是要整合
思路，集思广益，重视和采纳两地相关业务部门和单位的意见
建议，让新一轮协议的结构更严谨、内容更充实，使协议成为
促进两地中医药领域合作的指导性文件。
高永文对国家中医药管理局长期以来对香港中医药事业
的大力支持表示感谢。他介绍了香港近期推动中医药发展的
一系列举措。他指出，加强与内地在中医药领域的交流合作，
是香港食物及卫生局的一贯政策，希望双方尽快签署新一轮
中医药合作协议，促进中医药在内地与香港的共同发展。
双方还就共同推动中医药标准化建设、科学研究、人才培
养等领域合作交换了意见与看法。
国家中医药管理局副局长于文明、国家中医药管理局国
际合作司、人事教育司等部门负责人陪同会见。
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