全 文 ：［基金项目］ 南京军区医学创新课题(10MA031、MS042)。
［作者单位］1徐州医学院附属淮海医院肾脏内科( 徐州，221004) ，2药剂科，3检验科，4感染与免疫实验室
［通信作者］ 任红旗(E-mail:sznk2005@ 163． com)
 2015 年版权归《肾脏病与透析肾移植杂志》编辑部所有
甘西鼠尾草总酚酸提取物对嘌呤霉素氨基核苷大鼠
足细胞损伤的保护作用
戴德淑1 刘 翔1 杨 阳2 周 璇1 骆晓梅3 袁 飞3 蔡 青1 赵 勇1 王增慧1
李向阳4 颜 超4 汤仁仙4 任红旗1
摘 要 目的:研究甘西鼠尾草总酚酸提取物(SPE) 对嘌呤霉素氨基核苷(PAN) 大鼠足细胞损伤的保护作
用。 方法:建立 PAN肾病大鼠动物模型，给予他克莫司和 SPE 干预治疗，分别在第 5、10、15、21 天留取血尿标
本，同时采用肾组织病理观察大鼠肾小球组织形态学改变，透射电镜观察肾小球足细胞超微结构改变，并分别从
mＲNA和蛋白水平分析足细胞裂孔膜蛋白的表达水平。 结果:(1) 除正常组外，各组大鼠尿蛋白定量第5 天时
已明显升高，第 10 天上升至高峰，而后开始下降，第 15 天时仍明显高于正常。给予药物干预后，可降低大鼠的尿
蛋白排泄量，且阳性对照组与 SPE高剂量组降低尿蛋白的程度较为接近。(2) 光镜下未见肾小球形态异常。电镜
结果显示第 5 天时已出现肾小球足细胞足突融合，第 10 天时足突融合最明显，随后开始恢复，第 21 天基本恢复正
常;SPE高剂量组和阳性对照组的足突融合程度较轻。(3) 阳性对照组和SPE 组大鼠的 nephrin、podocin 蛋白表达
水平高于模型对照组。第 5 天时各组大鼠蛋白表达低于正常，第 10 天时下降更为明显，第 15 天蛋白表达已开始回
升，至第 21 天时恢复至正常水平。阳性对照组和 SPE 高剂量组大鼠蛋白表达均明显高于其余三组。(4) 大鼠
nephrin、podocin的 mＲNA表达量在第 5 天时已下降，至第 10 天明显下降至最低水平，而后开始上升，直至第 21 天
恢复至正常水平。阳性对照组和 SPE高剂量组的表达水平明显高于其他各组(P＜0. 05)。 结论:SPE对 PAN大
鼠肾小球足细胞损伤有一定的保护作用，可降低 PAN大鼠蛋白尿。
关键词 嘌呤霉素氨基核苷 足细胞 蛋白尿 甘西鼠尾草总酚酸提取物
Protective effect of salvia przewalskii extract of total phenolic acids on puromycin aminonucleoside-induced rat
podocyte injury
DAI Deshu1，LIU Xiang1，YANG Yang2，ZHOU Xuan1，LUO Xiaomei3，YUAN Fei3，CAI Qing1，ZHAO Yong1，WANG
Zenghui1，LI Xiangyang4，YAN Chao4，TANG Ｒenxian4，ＲEN Hongqi1
1Department of Nephrology，Huaihai Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China
2Department of Pharmaceutical Preparation，Huaihai Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China
3Department of Clinical Laboratory，Huaihai Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China
4Deprtment of Laboratory of Infection and Immunity，Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，China
Corresponding author:ＲEN Hongqi(E-mail:sznk2005@ 163． com)
ABSTＲACT Objective:To determine the effect of Salvia Przewalskii extract (SPE)on Puromycin Aminonucleoside
(PAN)-induced rat podocytes injury． Methodology:The rats were divided into six groups，and each group was 12 rats．
They were treated with either PAN only or PAN followed by tacrolimus or low-，medium-，high-dose SPE and normal
control． The effects of SPE on podocyte injury 5，10，15 and 21 days following treatment were evaluated． Ｒesults:
1)Proteinuria was observed starting on day 5 except in normal control group． The peak levels of proteinuria were different
among the groups with tacrolimus，and high-dose SPE significantly decreased proteinuria relative to the PAN and low- and
medium-dose SPE groups． The proteinuria in each group was decreased after 15 days and returned to a normal level after 21
days． 2)With electron microscopy，the foot process effacement was observed starting on day 5，but that was lighter in the
·435· J Nephrol Dialy Transplant Vol． 24 No． 6 Dec． 2015
tacrolimus and high-dose SPE groups． 3)In IHC staining，the increasing expressions and better linear distributions of
nephrin and podocin were revealed in the high-dose SPE and tacrolimus groups． Those results were also confirmed by
Western blot analysis． 4)The mＲNA levels of nephrin and podocin in the tacrolimus and high-dose SPE groups were
significantly higher than that of the other groups on day 5，10，and 15． Conclusion:SPE can protect podocytes from
PAN-induced injury．
Key words puromycin aminonucleoside podocyte proteinuria Salvia Przewalskii extract of total phenolic acids
甘西鼠尾草为唇形科(Lamiaceae) 鼠尾草属
(Salvia) 植物，又名大紫丹参、甘肃丹参等，为多年
生草本植物，根茎入药，味微苦，性微寒，具有活血、
散瘀、镇静止痛的功效［1－2］。采用大孔吸附树脂分
离纯化制备的甘西鼠尾草总酚酸提取物(SPE) ，主
要含有迷迭香酸和丹酚酸 B 等水溶性酚酸类成
分［3］，能够降低血清病性肾小球肾炎模型大鼠的蛋
白尿(CN 2007 10048139. 3)、降低正常大鼠的全血
黏度［4－5］。然而，SPE降低蛋白尿机制尚不清楚，其
是否通过保护肾小球足细胞从而发挥降低蛋白尿的
作用及其可能的药理机制目前尚无这方面的研究。
嘌呤霉素氨基核苷(PAN) 诱导的大鼠肾病模
型，是模拟人肾小球足细胞损伤的最佳模型之一。
SPE是否可直接作用于足细胞降低 PAN 肾病大鼠
蛋白尿及其相关药理机制目前尚无研究，本文采用
经典的 PAN大鼠肾病模型，以他克莫司作为阳性对
照［6］，验证 SPE 是否能够保护足细胞，从而降低
PAN大鼠肾病模型的蛋白尿。
材料和方法
实验动物 清洁级 SD 大鼠，徐州医学院实验
动物中心提供，体质量 150 ～ 180 g。领回适应饲养
1 周，自由饮水、进食，饲养温度控制在 24 ～ 26 ℃，
12h交替照明，实验过程中对动物的处置符合动物伦
理学标准。
主要试剂 PAN(Sigma) ，他克莫司( 安斯泰
来) ，DAB 试剂盒( 北京中杉金桥) ，podocin 抗体
(Abcam) ，nephrin抗体( 武汉博士德生物) ，羊抗兔-
IgG (Santa Cruz ) ，ＲNAiso Plus、SYBＲ Green
(TaKaＲa) ，M-MLV反转录试剂盒(Invitrogen) ，ＲIPA、
PMSF、BCA试剂盒和 BeyoECL Plus( 碧云天生物)。
SPE由徐州医学院附属淮海医院药剂科中药化
学实验室提供，为甘西鼠尾草干燥根茎药材按照固定
工艺制备得到［3］( 批号20090901-b15) ，采用高效液相
色谱法进行含量测定( 面积归一化法) ，加入1%羧甲
基纤维素钠(CMC-Na) 水溶液配制成5 mg /ml、10
mg /ml和 20 mg /ml的溶液。
动物模型建立 大鼠随机分为 6 组，正常组、模
型对照组、阳性对照组、SPE 低、中、高剂量组，各 12
只。正常组给予同等剂量生理盐水一次性尾静脉注
射，余给予 PAN 80 mg /kg 尾静脉一次性注射进行。
PAN注射后 1d 开始，每日固定时间，正常组、模型
对照组以 10 ml /kg 灌胃给予 1% CMC-Na 溶液，阳
性对照组以 10 ml /kg 灌胃给予他克莫司溶液，SPE
低、中、高剂量组以 10 ml /kg 分别灌胃给予 5
mg /ml、10 mg /ml、20 mg /ml SPE溶液。
标本留取 各组分别在第 5、10、15、21 天各处
死大鼠 3 只。大鼠处死前 1 天，禁食不禁水，金属代
谢笼收集 24h 尿液，记录尿量后去沉渣分装，于
－20 ℃冰箱保存。大鼠麻醉后取血分离血清，于
－80 ℃冰箱保存;取一侧肾脏，皮质部分切成1 mm3
大小用于电镜切片，剩余组织用于组织切片染色;另
一侧肾脏迅速液氮冷冻，随即转移至－80 ℃冰箱冻
存，用于 Western Blot 和实时荧光定量 PCＲ(ＲT-
qPCＲ) 分析。
血清白蛋白(Alb)、总胆固醇、三酰甘油、血清
尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr) 采用西门子ADVIA
2400 全自动生化分析仪检测，尿蛋白采用西门子
BN ProSpec特定蛋白分析仪检测。
实验方法和步骤
组织切片染色 2 μm 石蜡切片，脱蜡水化后，
行 HE和 PAS染色，脱水、透明、树胶封片，显微镜下
观察。取 4 μm石蜡切片，脱蜡水化后，抗原修复 95
℃ 20 min，3%过氧化氢室温孵育 15 min，PBS洗涤，
山羊血清封闭 15 min，滴加一抗(podocin，1 ∶ 200;
nephrin，1 ∶ 200) ，37 ℃孵育 2h，PBS 洗涤，滴加二抗
(1 ∶ 1 000) 孵育30 min，PBS 洗涤，滴加 DAB 显色
液，显微镜下控制显色，苏木素复染，碳酸锂返蓝，脱
水、透明、封片，显微镜下每例标本随机选取 10 个视
野，采用 Image-Pro Plus(IPP)6. 0 图像处理分析软
·535·肾脏病与透析肾移植杂志 第 24 卷 第 6 期 2015 年 12 月
件［7］，比较各组平均光密度值(IOD)。
电镜 1 mm3肾皮质组织于 4%戊二醛和 1%锇
酸固定，乙醇、丙酮脱水后丙酮、树脂置换和浸透，后
包埋及切片染色，FEI Tecnai 透射电子显微镜下
观察。
Western Blot免疫印迹测定 提取组织蛋白测定
蛋白浓度，加入蛋白上样缓冲液煮沸，蛋白上样每孔
80 μg，电泳分离，转膜，脱脂奶粉室温封闭，TBST 洗
膜，一抗(nephrin 1 ∶ 300、podocin 1 ∶ 250、beta-actin 1 ∶
1 000)4 ℃摇床孵育过夜，TBST洗膜，二抗(1 ∶ 6 000)
室温孵育 1h，TBST 洗膜，BeyoECL Plus 显影。Image
J软件分析 nephrin和 podocin蛋白表达。
ＲT-qPCＲ 提取 ＲNA，测定 ＲNA 浓度和纯度，
反转录 ＲNA，实时定量测定 nephrin、podocin 的
mＲNA表达水平。引物序列 β-actin:forward5-CGT
-GGGCCGCCCTAGGCACCA-3，reverse5-TTGGCCT
-TAGGGTTCAGGGGGG-3;nephrin:forward5-CCAG
-AGTGGACGAACTATATTGGA-3，reverse5-GACC
-AGTAACTGCCCGTTATCC-3;podocin:forward5-C
-CTTTCCATGAGGTGGTAACCA-3，reverse5-GGAT
-GGCTTTGGACACATGAG-3。反应体系为 20 μl，60
℃退火延伸 30 s。分析基因相对表达量，以 beta-
actin作为内参照。
统计学处理 应用 SPSS 16. 0 统计分析软件对
实验数据进行统计学处理，计量资料用均数±标准
差表示，多组比较时，若方差齐则采用单因素方差分
析，若方差不齐则采用秩和检验。P＜0. 05 为差异有
统计学意义。
结 果
SPE对尿蛋白的影响 各组大鼠尿蛋白定量在
第 5 天时已明显高于正常大鼠尿蛋白排泄量(P＜
0. 05) ，第10 天尿蛋白进一步上升(P＜0. 05) ，第15
天时逐渐下降，至第 21 天尿蛋白排泄量下降至正
常。给予药物干预后，大鼠尿蛋白排泄量降低，虽然
阳性对照组与 SPE 高剂量组大鼠的尿蛋白排泄量
有统计学差异(P＜0. 05) ，但是尿蛋白降低的程度较
为接近( 表1)。
表 1 PAN损伤足细胞不同时间各组大鼠 24 h尿蛋白定量结果(mg/L，x±s)
组别 第 5 天 第 10 天 第 15 天 第 21 天
正常组 10. 0 ± 0. 15 10. 3 ± 0. 51 10. 8 ± 0. 47 10. 7 ± 0. 41
模型对照组 84. 7 ± 3. 92a，b 329. 9 ± 21. 5a，c 169. 2 ± 7. 96a，d 11. 2 ± 8. 65
SPE低剂量组 49. 9 ± 4. 22a，b 310. 3 ± 14. 7a，c 52. 3 ± 2. 60a，d 11. 1 ± 1. 03
SPE中剂量组 35. 2 ± 3. 57a，b 134. 2 ± 21. 1a，c 54. 3 ± 4. 99a，d 10. 3 ± 0. 17
SPE高剂量组 30. 2 ± 2. 01a，b 59. 3 ± 2. 55a，c 23. 6 ± 1. 01a，d 10. 2 ± 0. 46
阳性对照组 21. 1 ± 1. 92a 53. 9 ± 4. 94a 18. 7 ± 1. 81 10. 4 ± 0. 51
SPE:甘西鼠尾草总酚酸提取物;PAN:嘌呤霉素氨基核苷;a:与正常组相比，P＜0. 05;b:第5 天与阳性对照组相比，P＜0. 05;c:第10
天与阳性对照组相比，P＜0. 05;d:第15 天与阳性对照组相比，P＜0. 05
血生化指标 除正常组外，第 5 天时各组大鼠
Alb下降，第 10 天时降至最低水平，至第 21 天时恢
复至正常水平。阳性对照组和 SPE 高剂量组的 Alb
水平均高于模型对照组( 第5、10 天，P 均＜0. 05)
( 图1)。各组间大鼠的血脂、BUN和 SCr水平，均无
统计学差异。
HE和 PAS 染色 各组大鼠肾组织 HE 和 PAS
染色显示，肾小球内无系膜增生和炎性细胞浸润，毛
细血管丛无缺血、闭塞，无局灶节段黏连，无囊壁增
厚，肾小球形态和肾小球基膜未见异常。
SPE对肾小球足细胞足突的影响 第 5天时，除
正常组外，余各组肾小球足细胞足突已开始部分融
图 1 各组大鼠血清白蛋白水平动态改变
合;至第10天时，足突融合加重，模型对照组可见足
突脱落，阳性对照组和 SPE 高剂量组病变程度较轻;
第 15 天时，足突融合脱落程度较第 10 天时减轻，而
·635· J Nephrol Dialy Transplant Vol． 24 No． 6 Dec． 2015
SPE高剂量组和阳性对照组的足突形态接近正常;至
第 21天各组足突形态正常。从足突形态来看，阳性
对照组的足突融合轻于 SPE和模型对照组，SPE高剂
量组病变程度较 SPE中、低剂量组轻，而 SPE各组的
病变程度轻于模型对照组。以上说明 SPE 可保护足
细胞形态结构，且保护程度与药物剂量有关。
SPE对足细胞裂孔膜蛋白表达和分布的影响
免疫组化染色结果显示，正常大鼠肾组织的 podocin
分布呈连续性线性。第 5 天时，各组大鼠的 podocin
表达仍呈连续性线性分布;第10天时，除阳性对照组
和 SPE中、高剂量组仍为连续性线性分布，模型对照
组和 SPE低剂量组的 podocin 蛋白出现不连续性分
布;第15天时，podocin蛋白表达趋于线性分布;至第
21天时，podocin 蛋白表达分布恢复至连续性线状
( 图2)。
图 2 PAN损伤足细胞不同时间各组大鼠 podocin 免疫
组化平均光密度值
SPE:甘西鼠尾草总酚酸提取物;PAN:嘌呤霉素氨基核苷
IPP(6. 0)软件分析显示，给予SPE、他克莫司干预
治疗后，大鼠的 nephrin 和 podocin 蛋白表达水平明显
高于模型对照组( 图2、3)。第 5 天时，模型对照组和
SPE中剂量组的 podocin 蛋白较正常下降显著(P＜
0. 05)，阳性对照组和SPE低、高剂量组下降不明显;模
型对照组、SPE组和阳性对照组大鼠 Nephrin蛋白表达
明显低于正常大鼠(P＜0. 05)。第 10天时，蛋白表达下
降更为明显(P＜0. 05)。第 15天时，阳性对照组和 SPE
高剂量组的 podocin蛋白表达开始上升，与正常组无明
显差异;nephrin蛋白表达已开始恢复，但与正常值之间
仍有统计学差异(P ＜ 0. 05)。至第 21 天时，各组
nephrin和 podocin蛋白表达均达正常范围。
Western Blot 分析显示( 图4) ，阳性对照组和
SPE组的蛋白表达均高于模型对照组。第 5 天时蛋
图 3 PAN损伤足细胞不同时间各组大鼠 nephrin 蛋白
免疫组化平均光密度值
SPE:甘西鼠尾草总酚酸提取物;PAN:嘌呤霉素氨基核苷
白表达低于正常水平，以第 10 天为最低，但 SPE 高
剂量组和阳性对照组高于模型对照组(P＜0. 05)。
而后蛋白表达水平开始上升，阳性对照组和 SPE 组
的蛋白表达水平仍高于模型对照组，至第 21 天蛋白
水平恢复正常。在第 5、10、15 天时，蛋白水平呈现
出阳性对照组＞SPE 高剂量组＞SPE 中剂量组＞SPE
低剂量组＞模型对照组的趋势。
SPE对足细胞 podocin 和 nephrin 的 mＲNA 表
达的影响 ＲT-qPCＲ 结果显示( 图5) ，nephrin、
podocin的 mＲNA 表达量在第 5 天已经下降(P ＜
0. 05) ，至第10 天明显下降至最低水平，而后开始
上升，直至第 21 天恢复至正常水平。与模型对照组
相比，经过他克莫司和 SPE 干预治疗后，在第 5 天
和第 10 天时，nephrin和 podocin的 mＲNA表达较模
型对照组高(P＜0. 05)。而阳性对照组与 SPE 高剂
量组之间相比，各时间点无明显差异。
讨 论
蛋白尿是肾脏疾病最常见的临床表现。肾小球
足细胞形态结构损伤与蛋白尿的形成密切相关，对
维持裂孔膜的完整性有重要作用［8－9］。Nephrin 定
位于足细胞裂孔隔膜区，通过多种方式参与调节足
细胞肌动蛋白的功能;podocin 与 nephrin 共同定位
于脂筏区，参与维持滤过屏障［10－11］。Nephrin 和
podocin对肾小球疾病发病机制的研究有重要意义，
因此，我们选取 nephrin、podocin 蛋白来观察其在本
实验中的动态变化。
PAN注射后，通过蛋白尿定量分析、电镜观察
肾小球足细胞足突病变、蛋白和 mＲNA 水平分析
nephrin和 podocin 表达等表明，我们成功建立了
·735·肾脏病与透析肾移植杂志 第 24 卷 第 6 期 2015 年 12 月
图 4 甘西鼠尾草总酚酸提取物(SPE)对足细胞裂孔膜蛋白的作用
图 5 SPE对 PAN大鼠肾脏 nephrin和 podocin mＲNA的表达影响
SPE:甘西鼠尾草总酚酸提取物;PAN:嘌呤霉素氨基核苷
PAN大鼠肾病模型。与模型对照组相比，SPE 与他
克莫司均有降低 PAN 大鼠蛋白尿和保护裂孔膜蛋
白的作用，以 SPE 高剂量组作用显著。电镜结果显
示，SPE组的足细胞足突融合较模型对照组减轻。
免疫组化、Western Blot 和 ＲT-qPCＲ 数据显示，在第
5、10 和 15 天时，SPE 组大鼠 nephrin 和 podocin 蛋
白和 mＲNA 表达水平明显高于模型对照组。除了
降低蛋白尿的程度有统计学差异外，SPE 以剂量依
赖的方式与他克莫司在保护足细胞形态、裂孔膜蛋
白方面具有相似的药理作用。以上数据表明 SPE
有降低蛋白尿、保护足细胞的作用，且与药物剂量
有关。
前期实验表明 SPE 能降低血清病型肾小球肾
炎模型的蛋白尿，本实验又证实了 SPE 能够降低
PAN 大鼠肾病模型的蛋白尿、上调 nephrin 和
podocin 蛋白和 mＲNA 表达水平、改善足突融合。
·835· J Nephrol Dialy Transplant Vol． 24 No． 6 Dec． 2015
PAN损伤足细胞，可能是直接损伤肾小球上皮细胞
产生过量的 ＲOS、脂质过氧化物，使肾小球滤过膜
的通透性改变，或是与肾小球细胞内的细胞色素
P450 酶相互作用，产生 H2O2
［12－14］，又可能与炎症因
子、免疫反应(TLＲ) 等有关［15］，导致足细胞损伤，引
起足突融合入脱落、nephrin 和 podocin 再分布。由
于 SPE中迷迭香酸、丹酚酸 B 含量较高，目前尚无
其对足细胞相关作用的研究报道，SPE 降低蛋白尿
的作用机理可能与迷迭香酸、丹酚酸 B 密切相关，
如抗氧化、免疫调节、干预凋亡信号转导等。文献报
道，甘西鼠尾草能够降低脂质过氧化物的含量，显著
抑制羟自由基的产生［16］，我们推测 SPE对足细胞的
保护作用也可能通过上述的抗氧化、免疫调节、抑制
细胞凋亡等有关。
研究发现，他克莫司具有抑制足细胞神经钙蛋
白活性，保护和修复肌动蛋白结合蛋白 Synaptopodin
的作用［17－18］，是目前公认的保护足细胞药物。因
而，我们研究采用他克莫司作为阳性对照以观察
SPE对足细胞的保护作用。本实验中，我们研究发
现 SPE 具有降低蛋白尿、改善足突融合、保护裂孔
膜蛋白的作用，这些作用效果与他克莫司相似。本
实验证实了 SPE能够降低蛋白尿，并且具有保护足
细胞的作用。至于 SPE 是通过何种单体成分发挥
保护足细胞的作用，以及其保护足细胞的具体作用
机制，目前我们正在从体外、体内分别进行这方面的
相关研究，以期尽早明确 SPE 对足细胞保护的确切
作用。
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［收稿日期］ 2015-03-07
( 本文编辑 青 松 春 江)
·935·肾脏病与透析肾移植杂志 第 24 卷 第 6 期 2015 年 12 月