全 文 ：生物聚集体中群体感应作用的研究进展*
戴摇 昕1 摇 周佳恒1 摇 朱摇 亮1**摇 徐向阳1,2
( 1浙江大学环境与资源学院, 杭州 310058; 2浙江大学鄄西澳大学水环境综合管理与保护联合研究中心, 杭州 310058)
摘摇 要摇 群体感应是微生物利用信号分子感知环境条件并进行特定基因表达调控.近年来,
随着群体感应在微生物信息交流中的作用日益凸显,其在生物聚集体(生物膜和颗粒)形成过
程中的作用受到广泛关注.本文综述了自体诱导信号分子 AI 的分类和相应的群体感应调控
方式,以及群体感应信号分子对生物聚集体形成和结构稳定的调控,并对群体感应研究新领
域进行了展望.
关键词摇 群体感应摇 信号分子摇 生物聚集体摇 调控
文章编号摇 1001-9332(2014)04-1206-07摇 中图分类号摇 X1摇 文献标识码摇 A
Research advance in the function of quorum sensing in the biological aggregates. DAI Xin1,
ZHOU Jia鄄heng1, ZHU Liang1, XU Xiang鄄yang1,2 (1College of Environmental and Resource Sciences,
Zhejiang University, Hangzhou 310058, China; 2ZJU鄄UWA Joint Centre in Integrated Water Manage鄄
ment and Protection, Hangzhou 310058, China) . 鄄Chin. J. Appl. Ecol. , 2014, 25(4): 1206-1212.
Abstract: Quorum sensing is a microbial phenomenon that microorganisms use signal molecules to
perceive environmental conditions and regulate specific gene expressions. As the communication
function of quorum sensing is increasingly highlighted in the microbial field, researches on quorum
sensing in the formation process of biological aggregates (biofilm and granules) attract wide atten鄄
tions. The paper reviewed autoinducers (AI) classification and the corresponding regulation meth鄄
ods in quorum sensing, and provided an up鄄to鄄date account on research progress of AIs regulating
biological aggregates formation and structural stability. New territories and future of quorum sensing
were also outlined.
Key words: quorum sensing; autoinducer; biological aggregates; regulation.
*国家自然科学基金项目(51078327,51008269)、浙江省自然科学基
金项目(LY13E08003)和浙江省环保科研计划项目(2011B10)资助.
**通讯作者. E鄄mail: felix79cn@ hotmail. com
2013鄄06鄄13 收稿,2013鄄11鄄19 接受.
摇 摇 微生物菌群中存在一种诱发细菌产生独特多样
化的群体行动反应,称之为细菌的群体感应( quo鄄
rum sensing, QS) [1-2] .群体感应是细菌利用信号分
子根据种群密度大小进行细胞内或胞外信息交流,
协调群体行为并根据自身或周围环境感知来调控特
定基因表达,如抗生素合成[3]、调控固氮基因、接合
转移 Ti质粒[4]、表达毒性因子[5]、合成胞外多糖、细
菌群游和丛集[6]、生物发光[7]、进入稳定期以及形
成生物膜[8]的一种应激机制. 信号分子提供一个正
确的构型以及与受体结合的能力,以传递细胞信息.
例如,特定条件下细胞外信号分子与细胞膜表面受
体结合,启动细胞内的信号,完成一系列反应,激活
或抑制肌动蛋白结合蛋白活性,最终改变细胞骨架
状态[9] .细菌群体感应是多数高等生物细胞间通用
的进化基础,近十年来细菌与细菌间的群体感应系
统成为微生物领域新型研究热点,针对细菌群体感
应系统对细菌的某些功能进行促进或者干预,使之
有益于人类生活和生产发展[10] .
生物聚集体是细菌按一定方式排列,另有胞外
多聚物 EPS及各种无机物质包围而形成的聚合物
质,主要以生物膜和颗粒污泥两种状态存在.生物膜
即细菌团块与细胞外基质(粘多糖)的复合体,包裹
着细菌的生物膜为细菌提供保护,使细菌对一些杀
菌剂及宿主免疫防御机制有较强的抵抗性. 在废水
生物处理中,生物膜密实的三维结构及多样化的菌
群体系使其能有效地处理有毒有机物. 颗粒污泥作
为微生物自固定的一种形式,具有规则的球形或椭
圆形外观,粒径一般为 0. 1 ~ 3 mm,有良好的沉降性
能及密实结构,能高效稳定处理废水生物系统中有
应 用 生 态 学 报摇 2014 年 4 月摇 第 25 卷摇 第 4 期摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇
Chinese Journal of Applied Ecology, Apr. 2014, 25(4): 1206-1212
毒有机物.生物聚集体是微生物菌体从浮游状态到
聚合状态、从无组织到有组织、从低密度到高密度的
过程,很多研究表明,细菌群体感应机制在生物膜及
颗粒污泥形成过程中发挥着重要作用[11] . 因此,本
文主要从群体感应系统的类别、形成、语言交流形式
以及其与生物聚集体形成的关系等方面进行综述.
1摇 群体感应信息系统主要类别与功能
群体感应系统是由一定的自体诱导信号分子
AI(atoinducer) [12]、感应分子以及下游调控蛋白组
成.细菌分泌并释放信号分子,细菌数量少时信号分
子浓度低,细菌保持静默状态;当细菌密度达到一定
阈值时,信号分子与细胞膜或者细胞质中受体结合,
基因编码酶激活靶基因表达,然后发出信号协调受
体行为,细菌群体中每个细胞协同作用在其特定生
长环境中实现单个微生物无法进行的生理功能和调
节机制,有效抵御环境压力[13] .
Reading和 Sperandio[14]按照自诱导信号分子性
质及感应模式,将细菌群体感应信息系统分为 3 种
类型.另外,一些特殊信号分子在近年的研究中被陆
续发掘.
1郾 1摇 氨基酸和短肽类
寡肽 ( oligopeptides)类分子 AIP ( autoinducing
peptide)作为自诱导分子,主要作用于革兰氏阳性细
菌[15-16] .对其语言交流方式进行分析发现,当细菌
密度较低,群体感应调节机制未被激活;当细菌密度
达到阈值,AIP分子在体内产生的前导肽 AgrD蛋白
经切割,由膜通道蛋白 AgrB 加工为短肽信号分子,
修饰后由 ATP鄄结合盒(ATP binding cassette, ABC)
输出系统或其他跨膜蛋白输出,AIP 信号分子的感
应和识别不是通过直接连接到同源受体上,而是被
AgrC双组分感应蛋白信号交换系统[17]( two鄄compo鄄
nent signal transduction system, TCSTS)识别(图 1),
并将信息传递给细胞,通过双组分蛋白质的磷酸化
及去磷酸化机制调控特定基因表达[18] .
1郾 2摇 脂肪类衍生物
N鄄酰化高丝氨酸内酯类(AHLs)作为自诱导分
子,主要作用于革兰氏阴性细菌[20] . AHL 是一类小
分子水溶性化合物,通过氨基化合链接与内酯化高
丝氨酸环状部分连接起来形成酰化高丝氨酸内酯.
由于高丝氨酸内酯环具有亲水性,N鄄酰基碳链具有
疏水性,因此酰基高丝氨酸内酯类化合物是具备水
溶性、膜通透性的分子,可以自由出入细胞,且胞内
胞外浓度一致[21] . AHLs由信号分子合成酶LuxI族
图 1摇 AIPs为自诱导信号分子的群体感应示意图[19]
Fig. 1摇 Flow chart on quorum sensing with AIPs as autoinduc鄄
ers[19] .
a)低细菌密度下,细胞外 AIP 信号分子浓度较低,响应调节蛋白未
被激活 Under low bacterial density, concentration of extracellular autoin鄄
ducer AIP was low, and regulatory proteins had not been activated; b)高
细菌密度下,AIP连接至组氨酸激酶受体使响应调节蛋白磷酸化并
激活下游目标基因表达 Under high bacterial density, AIP connected to
histidine kinase receptor to phosphorylate regulatory proteins and activate
target genes expression.
蛋白和 AHLs受体 LuxR类结合转录激活蛋白组成.
LuxI类蛋白催化 AHL自诱导剂合成,细菌密度较低
时,细胞内外信号分子浓度较低,无法激活 LuxR 蛋
白;当外界 AHL浓度达到一定阈值时,AHL 受体蛋
白 LuxR与 AHL 结合,形成的 LuxR鄄复合物能够激
活并调控某些生物学特性的基因表达[22-23](图 2).
每分子 LuxR 类蛋白结合一分子自体诱导物后,能
与特异的靶基因启动子结合,从而激活目的基因的
转录[24] .有些特定的革兰氏阴性菌除了有 LuxI /
LuxR群体感应系统外,还存在运行机制相似的另一
群体感应系统———Rh1I / Rh1R 系统[19],以 N鄄bu鄄
tanoyl鄄L鄄homoserine lactone (BHL)为群体感应信号
分子,Rh1R为内酯受体.
1郾 3摇 AI鄄2 型自诱导信号分子
哈氏孤菌(Vibrio harveyi)信号系统能够产生 2
种小分子自诱导信号分子———AI鄄1 ( AHLs 类)和
AI鄄2 (呋喃硼酸二酯)来感应菌群密度. 其中,AI鄄1
进行种内交流,AI鄄2 则在革兰氏阳性和阴性细菌中
都有检出,用以感知种间细菌数量并在种间沟通交
70214 期摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 戴摇 昕等: 生物聚集体中群体感应作用的研究进展摇 摇 摇 摇 摇 摇
图 2摇 AHLs为自诱导信号分子的群体感应示意图[19]
Fig. 2 摇 Sketch of quorum sensing with AHLs as autoinduc鄄
ers[19] .
a)低细菌密度下,胞内和胞外信号分子浓度较低,无法激活 LuxR
Under low bacterial density, low concentration of intracellular and extra鄄
cellular autoinducers was unable to activate LuxR protein; b)高细菌密
度下,AHL通过结合激活 LuxR 引领下游目标基因表达 Under high
bacterial density, AHLs activated LuxR protein and targeted genes ex鄄
pression.
流中作为通用信号分子[25] . 研究证实,呋喃结构的
AI鄄2 信号分子的产生依赖于 LuxS 蛋白[26] . 合成过
程中,蛋氨酸结合 ATP 在 MetK 作用下生成 SAM.
SAM作为甲基供体,在转甲基酶作用下产生的中间
产物腺苷高半胱氨酸(SAH)由甲硫腺苷 /腺苷高半
胱氨酸核苷酶(Pfs)水解成核糖高半胱氨酸(SRH)
和腺嘌呤. LuxS 催化 SRH 裂解成 4,5鄄二羟基戊二
酮(DPD)和高半胱氨酸,继而 DPD与硼酸脂结合产
生高活性的 AI鄄2[27-28] . 传感器激酶蛋白 LuxQ 感应
出 AI鄄2,周质蛋白 LuxP 在胞外质与之结合,进而在
组氨酸磷酸转移酶蛋白 LuxU 中将传输信号传至响
应调节蛋白 LuxO.
1郾 4摇 特殊信号分子
Walters等[29]研究发现,肠出血性大肠杆菌(en鄄
tero鄄hemorrhagic Escherichia coli, EHEC)产生一些不
同于 AI鄄2 的信号分子 AI鄄3,同样启动毒性因子的表
达.有研究表明,二酮哌嗪类化合物(DKP)对种内
或种间的群体感应均起重要作用. 2鄄庚基鄄3鄄羟基鄄4鄄
喹啉酮(PQS)可调控绿脓杆菌(Pseudomonas aerugi鄄
nos, PA)毒性因子的表达[30] . 另外,还有一些特殊
信号分子,如白色念珠菌(Candida albicans)的麝油
酸( farnesoic acid)、野油菜黄单胞菌(Xanthomonas
campestris)的十二碳烯酸甲酯 DSF(methyl dodeceno鄄
ic acid),以及劳尔氏菌(Ralstonia solanacearum)的
一种脂肪酰甲酯 PAME(hydroxy鄄palmitic acid methyl
ester)均可以调控毒性因子的表达[31] .
2摇 群体感应信号分子在生物聚集体中的作用
2郾 1摇 群体感应系统在生物膜形成中的作用
由于细菌表面覆盖生物膜使细菌有极高的耐药
性,从而大大提高其致病性,因此了解生物膜形成机
制可以更好地控制生物膜形成. 细菌之间的交流以
及群体感应被认为是调控生物膜菌体及组织形成与
维持的重要机制之一[32] .细菌生物膜是由细菌及其
分泌的胞外聚合物组成的外观呈膜状的多菌集合
体.生物膜的形成[11]经历细菌起始粘附、生物膜粘
附期(浮游细菌粘附到物体表面,启动污泥表面生
物膜形成[33])、生长期(调整某些特定基因表达,细
菌自我繁殖并分泌大量胞外聚合物[34],胞外聚合物
粘结单个细菌形成微菌落[35])、成熟期(微菌落之间
围绕着物质运输通道,形成高度有组织且不均质的
具有三维立体结构和完整信息系统的细菌菌落[36] )
和扩散期(成熟生物膜通过蔓延、部分脱落或释放
细菌等进行扩展[37])等阶段.
有关群体感应与生物膜形成关系的研究首次出
现在 1998 年《Science》杂志上[38] . 研究发现,含有
AHL信号分子的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugi鄄
nosa)能形成有结构、异质的生物膜,并通过试验证实
群体感应系统作用于生物膜形成的生长期与扩散期.
Ponce等[39]研究发现,铜绿假单胞菌突变体基
因编码 AHL 合成酶使 AHL 转化成为 3鄄oxo鄄C12 鄄
AHL,从而不能形成密实且有结构的生物膜,而含有
AHL群体感应信号分子的野生菌则可以形成致密
的生物膜,表明 AHLs在形成生物膜中起重要作用.
Kiran 等40] 在一株铜绿假单胞菌 (MDRPA) 中对
AHL进行内酯化处理后,其生物膜形成速率显著下
降,而细菌本身生长情况未发生改变,表明 AHLs 参
与了细菌生物膜形成. Lynch等[41]研究表明,亲水性
产气单胞菌(Aeromonas hydrophila)中群体感应与由
鞭毛介导的一种群体迁移运动———细菌群游有关,
而细菌群游引导细菌在污泥表面快速散开能够促进
生物膜形成. 另外,研究发现,缺失 C4 鄄AHL 生产途
径的产气单胞菌突变菌株不能形成成熟的生物膜,
而外界添加合成的 C4 鄄AHL 后,此种现象得以修复,
8021 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 应摇 用摇 生摇 态摇 学摇 报摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 25 卷
表明 AHLs在产气单胞菌生物膜形成的成熟期起作
用[41] . AHLs在生物膜形成中的重要作用在氧化亚
铁硫杆菌(Acidithiobacillus ferrooxidans) [42]和表皮葡
萄球菌(Staphylococcus epidermidis) [43]中也有报道.
研究发现,具有完整群体感应系统的细菌可以
形成能对抗杀菌剂的生物膜. 例如,病原菌 Vibrio
cholerae在肠道中由群体感应信号分子 HapR 调控
形成厚实细胞膜,能适应人肠道内的酸性环境以维
持细 菌 致 病 能 力[44] . 黄 单 胞 菌 ( Xanthomonas
campestris)浸染植物需要可合成和感应可溶性信号
分子(diffusible signal factor, DSF)的群体感应基因
簇 rpf,DSF / rpf系统调节 茁鄄甘露聚糖酶的活性并控
制病原菌浸染过程生物膜的合成[45] .铜绿假单胞菌
的群体感应体系利用 Rh1I / Rh1R 系统合成的信号
分子 BHL开启毒力因子基因的表达,同时作用产生
毒力并形成生物膜,从而使宿主感染[46] .
Yoshida等[47]研究证实,AI鄄2 通过调控葡糖基
转移酶基因在变异链球菌(Streptococcus mutans)的
生物膜形成中具有重要作用. Delisa 等[48]使用 DNA
微阵列分析技术识别出大肠杆菌(Escherichia coli)
中 ompG(外膜孔蛋白)、 rfaY (核心脂多糖生物合
成)、flip(鞭毛生物合成)、rfaj(脂多糖葡糖基转移
酶)以及 b1502(粘附作用)都由 AI鄄2 调控. Barrios
等[49]和 Winzer等[50]试验发现,AI鄄2 通过控制大肠
杆菌中调控运动的基因和调控外膜的蛋白(如参与
细菌粘附作用的凝集素),从而控制生物膜形成.另
有研究表明,AI鄄2 在牙龈卟啉单胞菌(Porphyamonas
gingivalis)和格氏链球菌( Streptococcus gordonii)的
混合种生物膜的形成过程中起重要作用[51] .细菌进
行分工协作形成生物膜,通过群体感应系统相互交
流所组成的细菌群体引起人体特定组织持续感染.
群体感应系统还通过刺激 EPS 分泌从而影响
细菌生物膜形成[52] . EPS 包含多种有机分子如多
糖、蛋白质和 DNA,包裹细菌以提高生物膜结构稳
定性以及降解一些高分子物质以被细菌利用. 很多
研究表明,群体感应系统可以调控 EPS 的产生量及
成分变化,从而对细菌粘附性产生影响,继而影响生
物膜结构[53-55] .有研究证实,群体感应系统使细菌
性枯萎病菌(Pantoea stewartii)生物膜中每个细胞的
EPS产量增加[56] . Frederick 等[57]发现,群体感应系
统诱导 EPS分泌可使生物膜从大量产细菌阶段转
化为大量产 EPS阶段,即群体感应系统作为一个信
号,使生物膜从侵略模式切换为保护模式,利用 EPS
应对环境威胁.
2郾 2摇 群体感应系统在颗粒污泥形成中的作用
颗粒污泥是在不添加生物载体的条件下由生
物、物理和化学作用力共同调控的细菌自固定化作
用,是细菌生物膜以粘附模式生长的一种特殊形式.
颗粒污泥的形成与多种运行参数有关,如基质组成
及有机负荷率、溶解氧及污泥沉降时间、曝气方式及
曝气强度、循环时间与好氧饥饿期、EPS 合成等. 近
年来众多研究表明,群体感应系统在颗粒污泥的形
成过程中具有重要作用,通过群体感应细胞间交流,
影响细菌细胞表面特性以及细菌聚集,从而使污泥
颗粒化[58-60] .
Stevenson和 Babb[61]以及Williams等[62]研究发
现,AI鄄2 由蛋氨酸产生,其合成因涉及磷酸化作用
而需要 ATP 的消耗,表明 AI鄄2 的合成需要 ATP.
Xiong 和 Liu[59]在颗粒化过程中引入一种可抑制
ATP产生、影响 AI鄄2 合成的硼酸———FMPB (2鄄氟代
4鄄甲酰基苯硼酸),发现 ATP 参与初始生物聚集作
用,当生物量密度>1. 025 g·mL-1,细菌生物密度与
自诱导信号分子的浓度呈正相关,当生物密度达到
阈值,AI鄄2 信号分子的调节机制启动促使微生物菌
群形态发生改变. 研究证实,AI鄄2 参与成熟的好氧
颗粒污泥形成,与未成熟小粒径颗粒相比,在成熟大
粒径的好氧颗粒中检测出更多的 AI鄄2[59] . AI鄄2 促使
小生物聚集体生长形成较大较成熟的颗粒污泥,可
见,AI鄄2 在通过信号调节以维持好氧颗粒污泥结构
稳定性和完整性方面起重要作用[60] .在对铜绿假单
胞菌群体感应系统的研究中,发现其群体感应是在
细菌逐渐成层或成熟之后才变得活跃[63] .
AHLs产生于蛋氨酸腺苷转移酶催化蛋氨酸和
ATP合成 S鄄腺苷甲硫氨酸的生物合成途径中,证实
AHLs的合成与 ATP 直接相关. 添加化学解耦联剂
TCS抑制 ATP 合成,引起 AHLs 的合成量急剧下降,
从而抑制好氧污泥颗粒化,表明 ATP依赖型 AHLs参
与好氧污泥颗粒化过程,并具有重要作用[64] . Valle
等[65]研究证实,AHLs影响工业废水处理系统中微生
物菌群动力学和生长行为,AHLs 作为群体感应信号
分子诱导颗粒污泥生物膜合成和细菌颗粒化.
群体感应控制性状包括生物表面活性剂合
成[66]、胞外多聚物合成和表面附着[58] .抑制 ATP合
成使 AI鄄2 和 AHLs 合成量减少,从而降低 EPS 产
量,导致好氧颗粒污泥失稳解体. ATP依赖型群体感
应有利于维持颗粒结构稳定和增强好氧颗粒污泥的
完整性[67] .
在颗粒形成过程中群体感应信号分子合成量明
90214 期摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 戴摇 昕等: 生物聚集体中群体感应作用的研究进展摇 摇 摇 摇 摇 摇
显上升,当颗粒作为信号产生生物质,其附加生长模
式在游离细胞中占主要成分. 其流通细胞生物膜生
成速度是活性污泥作为信号来源生物质的速度的
10 倍以上.成熟颗粒胞内提取物中信号分子的合成
和表达,诱导悬浮细菌的粘附生长和团聚作用,促使
颗粒形成和结构稳定,从而加速好氧颗粒化进
程[68] .有试验证实,在初始启动阶段增加信号分子
强度会明显加速颗粒形成.
3摇 群体感应研究新技术
3郾 1摇 基因组学
细菌的群体感应系统是一个调控基因表达网
络,通过自诱导信号分子激活下游目标基因的表达.
功能基因组学以基因功能鉴定为目标,研究细菌中
参与群体感应调节的上游信号分子产生、输出和检测
的调控基因,以及下游信号分子所激活的特定基因表
达,更完整地探索细菌群体感应调控过程中功能基因
和细菌间对话的交流方式.通过基因组学探究群体感
应调控在生物聚集体中的作用,得到大量生物学信息
后,能更清晰探究群体感应功能基因表达.
3郾 2摇 蛋白质组学
在种内和种间信息交流中,群体感应系统交流
方式就是蛋白质交流.因此,结合蛋白质组学分析方
法才能更好地理解细菌群体感应交流系统. 将参与
群体感应调控作用的不同蛋白质分离酶解成肽段,
再通过肽质量指纹图谱等鉴定技术得到肽段信息,
然后通过与相关数据库比对分析以确定蛋白的相关
信息.蛋白质组学可以直接检测出群体感应调控过
程蛋白及其功能,并且可以对蛋白质进行定性、定
量、定位及互作研究,结合蛋白质组学新技术研究生
物聚集体中蛋白质功能网络,能更直观地揭示群体
感应调控网络[69] .
4摇 研究展望
细菌群体感应研究具有十分重要的理论意义和
现实意义.微生物群体感应系统的调节已在医药学、
农业和环境领域获得应用,如抑制生物膜过度生
长[70]或加速已生成的病原生物膜瓦解[71] . 信号分
子作用过程的抑制剂被认为是具有潜力的抑生物膜
媒介[72],但是关于群体感应系统调节机制的解析还
不是很清晰.通过干扰细菌的群体感应系统以减弱
动植物病菌的致病性,需要对不同的自诱导信号分
子及相应的信息传导系统进行深入了解,为群体感
应抑制剂的研究和开发提供理论依据.
群体感应系统抑制物在污水生物处理中的应用
对于控制生物膜淤积、维持 MBRs 长效性具有重要
意义. Siddiqui 等[73]研究发现,AHL 活跃的微生物
菌种伴随着 EPS分泌量及跨膜压差的增加,表现出
生物膜淤积与群体感应系统活性之间联系紧密. 而
通过 AHL鄄酰基转移酶降解 AHL型群体感应信号分
子,可使生物淤积得到有效抑制[74-75] .另外,群体感
应系统对于混合菌群聚集及生物聚集体形成的重要
作用也受到关注.更好地了解和掌握细菌群体感应
运行模式,从而通过群体感应调控使生物聚集体快
速形成或结构稳定是今后的研究热点.然而,目前对
群体感应系统及信号分子的研究比较局限,主要集
中在少数模式细菌,亟待深入研究生物聚集体群体
感应系统调节机制并发掘新型群体感应信号分子.
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作者简介摇 戴摇 昕,女,1990 年生,硕士研究生.主要从事环
境微生物研究. E鄄mail: daixin007921@ 163. com
责任编辑摇 孙摇 菊
2121 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 应摇 用摇 生摇 态摇 学摇 报摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 25 卷