全 文 ：·综述·
作者单位:410011长沙 ,中南大学湘雅二医院精神卫生研究所
杏仁核在条件恐惧中神经生物学机制的研究进展
陶嵘　张亚林
　　恐惧是一种基本的 、与动物进化保存有关的情感 ,它可
以激发一系列防御机制 , 使动物在面临威胁时能生存下来。
而病理性恐惧的习得和产生 , 在人类的焦虑和抑郁障碍中起
着重要作用。
巴甫洛夫条件反射的条件恐惧模型 ,是一种简单的恐惧
习得模型。动物在受到条件刺激(声音 、光或情景)和非条
件刺激(足底电击)成对作用后 , 仅条件刺激的单独作用即
可出现恐惧反应 , 如反应性心率加快 、血压上升或呆立行为
(表现为全身除呼吸外其余肌肉运动均消失)。近 10年来 ,
对杏仁核在条件恐惧中的作用出现了大量研究 ,其原因除实
验模型较简单 、新研究方法不断出现外 , 还因为对动物的研
究结果在人类的研究中得到了证实。 功能磁共振成像
(fMRI)研究显示 , 社交焦虑 、创伤后应激障碍和惊恐发作患
者 , 在恐惧激发时其杏仁核被激活 [ 1] , 而恐惧性面孔或恐惧
性身体姿势也可引起受试者杏仁核的激活 [ 2] 。 这使研究者
认为 , 条件恐惧与人类焦虑障碍的机制是共同的 , 因此理解
条件恐惧会帮助人们治疗焦虑障碍。笔者拟从行为 、神经解
剖学和细胞分子生物学等方面 ,复习杏仁核在恐惧习得中的
作用。
一 、杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢
毁损研究最先显示 , 杏仁核毁损可阻断大鼠对天敌和新
异事物的恐惧 [ 3] 。在人面测试时 , 与对照组相比 , 双侧杏仁
核损害的患者更容易认为陌生面孔易接触和可信 ,且辨别恐
惧表情的能力较差 [ 4] 。一种选择性神经毒技术 , 可以只损害
神经元而不伤及其他纤维 , 接受该种毁损的恒河猴对天敌蛇
的恐惧减少 , 同时在社会交往时变得更少戒备 [ 5] 。
更精确的实验结果支持杏仁外侧核是参与条件恐惧的
主要区域。选择性神经毒技术毁损杏仁外侧核后 ,大鼠条件
性呆立行为的长期记忆减低 , 但条件呆立行为的习得不受影
响 , 也不影响天敌引起的非条件呆立行为。提示杏仁外侧核
主要司恐惧的长期记忆。更大范围的毁损(包括外侧核和基
底核)则可阻断条件呆立行为的习得和记忆 , 但不影响天敌
引起的呆立行为。提示基底外侧区核对于足底电击导致的
条件呆立行为的习得和记忆均十分重要 [ 6] 。
杏仁中央核是条件恐惧表达的关键区域 ,无论是在训练
前还是训练之后 , 毁损杏仁中央核均会引起动物条件呆立行
为 、条件惊跳反应 、条件心率 、条件血压的改变。目前 , 大多
数研究者认为 , 中央核不是学习的位置 , 条件恐惧联想学习
发生于外侧核 ,而中央核在恐惧的记忆和唤起中起作用 , 并
调节习得恐惧的表达 [ 7] 。但也有人认为 ,杏仁外侧核和杏仁
中央核中的神经可塑性 , 对条件恐惧的习得均起作用 [ 8] 。
二 、杏仁核形成条件恐惧的解剖环路
引起条件恐惧的刺激可以是单感觉输入 , 如声 、光等;也
可以是多感觉输入 , 如一种情景。一种广泛接受的观点认
为 ,前者仅需要杏仁核参与 ,不需要海马;而后者则依赖杏仁
核和海马的共同参与 [ 9] 。
杏仁核由 13个核团组成 , 其中杏仁核基底外侧复核和
中央核被认为是恐惧学习和记忆中重要的中枢:杏仁基底外
侧复核司感觉信息输入和处理 ,而杏仁中央核司恐惧行为的
表达。
基底外侧复核有着来自新皮质和皮质下感觉区的丰富
传入神经支配。外侧核接受感觉区信息 , 而海马和前额叶皮
质的传入神经则分布于所有基底外侧复合区。 听觉信息是
通过以下两条通路到达杏仁外侧核:(1)丘脑—杏仁核直接
通路 ,起源于内侧膝状体和丘脑后侧板内核;(2)皮质—杏
仁核间接通路 ,由听丘脑发至听觉皮质 , 再从皮质传到杏仁
外侧核。而嗅觉信息是通过以下通路可传入杏仁核 , 即杏仁
内侧核接受大量来自主要嗅区和附属嗅区的传入 [ 10] , 而外
侧 、基底和中央核则没有直接的嗅觉传入;然而附属基底核
接受来自嗅区的大量传入纤维 [ 11] , 并且有着通往杏仁外侧
核的直接投射 [ 12] 。
基底外侧复核在恐惧中的主要作用 , 被认为是在情感和
警觉方面对感觉传入进行评估 [ 13] 。条件刺激和非条件刺激
的输入和汇集 ,使突触将条件刺激信息传递给杏仁外侧核的
效能增加 ,从而使后来的单独条件刺激就可以引发杏仁外侧
核更大的反应。
杏仁中央核接受来自基底外侧复核的神经输入 , 又有着
对中脑和脑干的大量投射 [ 14] , 从而整合恐惧时的行为 、自主
神经反应 ,或通过直接通往下丘脑的通路来调节内分泌反
应 [ 15] 。此外 , 额皮质对中央核的传入神经支配 ,可调节对习
得行为的表达。由于中央核也接受来自脑干内(包括孤束核
和臂旁核)的内脏信息的传入 , 并对这些脑干区域有着双向
的投射 [ 10] , 因此 ,来自自主神经和内脏的信息可以在中央核
水平影响杏仁核的活性。
另外一个对恐惧重要的传出通路是杏仁基底核通往伏
核的直接通路 ,该通路可联系在行为过程中的动机和运动控
制的组织过程 [ 6] 。
三 、细胞分子水平机制及电生理的研究
·58· 中华精神科杂志 2006年 2月第 39卷第 1期　ChinJPsychiatry, February2006, Vol.39, No.1
目前 , 条件恐惧的细胞分子生物学机制 , 集中于杏仁核
中兴奋性谷氨酸通路和抑制性 γ-氨基丁酸(GABA)通路的
相互作用 , 其中涉及细胞电生理的改变 、基因的表达和蛋白
质的合成。
条件刺激和非条件刺激输入信息的汇集 ,激活了杏仁外
侧核神经元细胞突触并增加了突触的效能。轴突的激活进
一步通过谷氨酸受体和电压门控钙通道引起钙内流 ,然后通
过激酶的磷酸化来调节信号转导。这其中包括一系列蛋白
激酶 , 如蛋白激酶 A(PKA)、蛋白激酶 C(PKC)、钙 /钙调蛋
白激酶Ⅱ 、丝裂原活化蛋白激酶 , 它们可使酶或结构蛋白磷
酸化。这些酶及蛋白磷酸化可调节两个过程:膜的兴奋性和
通过一系列转录因子来调节基因表达 [ 16] 。 膜兴奋性可引起
细胞功能短期的改变;而基因的表达和合成新的蛋白质 , 则
对长期记忆很重要。在杏仁核中 ,无论是注入蛋白合成抑制
剂 , 还是注入 RNA转录抑制剂 , 均可阻断条件恐惧的长期记
忆 , 而对短期记忆则无影响 [ 17] 。 GABA通路对以上过程起
抑制或调制的作用。
1.关于信号传递机制的研究:不同的实验在杏仁核或杏
仁外侧核中分别注入 N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体 、L
型电压门控钙通道 、PKA和 PKC, 均可阻断条件恐惧的形
成 [ 18-20] 。表明一个 NMDA受体介导的兴奋性通路在条件恐
惧的形成中起作用。另外 , Ⅰ型代谢谷氨酸受体拮抗剂和Ⅱ
型代谢谷氨酸受体激动剂 , 可阻断条件恐惧的形成 [ 21, 22] , 但
其机制尚待研究。
杏仁核内微注 GABA受体激动剂(蝇蕈醇), 可损害大
鼠的条件呆立行为 [ 23] 。表明在条件恐惧的形成和调节过程
中 , GABA介导的抑制通路也起作用。
2.关于突触效能的研究:突触的传入纤维受到短串(10
s)、高频刺激(15 Hz)后 , 其突触传递会持续增强(可持续数
小时甚至数周), 这种现象被称为长时程增强效应(LTP)。
LTP除了比其他形式的突触功能增强更持久以外 ,还表现出
协同性和联合性两个特点 , 使其成为很可能的细胞记忆功能
模式。协同性是指在能引起 LTP时神经元必须到达一个除
极化的阈值。这一特性保证了并非每一个环境中的刺激都
会导致记忆 , 以及在神经元的基础活动时不会引发 LTP。联
合性是指来自一个通路的弱刺激和另一通路的强刺激的成
对出现 , 导致两个通路突触传递均发生 LTP。这一特性同时
也是很多形式的简单学习所具有的特性 [ 24] 。
在活体大鼠杏仁核 , LTP存在于来自内侧膝状体和海马
的传入神经通路中 , 这在体外实验中也被证实。而内侧膝状
体和海马被认为是情景和听觉信息通往杏仁核的通路 [ 25] 。
杏仁核 LTP的分子机制与条件恐惧的分子机制非常类
似 , 如杏仁核 LTP可被 NMDA受体拮抗剂 、代谢型谷氨酸受
体拮抗剂 、PKA或蛋白合成抑制剂等所阻断 [ 19 , 26];而这些结
果与上述受体拮抗剂可以防止条件恐惧的形成十分类似。
研究者发现 LTP与条件恐惧间存在相互作用 , 即在丘
脑—杏仁核通路引发的 LTP,可增强条件刺激引起的外侧核
激发电位。这类似于条件恐惧时条件刺激引起的神经元单
位活性增强。刺激丘脑—杏仁核通路可引起杏仁核神经元
在条件恐惧后更大的反应;而条件恐惧可引起杏仁外侧核单
个神经元突触电位的上升。条件恐惧引起皮质—杏仁核通
路神经递质的释放加强 , 其模式也与 LTP所致的相似 [ 27] 。
上述研究表明 , LTP很可能是条件恐惧形成时杏仁核神
经元的功能模式。
3.关于恐惧基因的研究:在条件恐惧的分子机制中 , 尽
管涉及了很多调节基因和编码轴突及结构蛋白的基因 , 但哪
些基因对条件恐惧重要尚不清楚。在条件恐惧记忆形成的
兴奋性和抑制性通路上 , 一些基因有较重要作用。
生长反应基因 1(egr-1,或称 zif268)是一种即刻早期基
因 ,作为可诱导转录因子来调节其他基因的转录。在情景恐
惧条件反射程序中 , 杏仁核中的 egr-1 信使核糖核酸
(mRNA)在训练后的短期内升高;且习得恐惧情景的大鼠其
egr-1的表达高于仅受到电击的大鼠。在杏仁外侧核中的表
达则有恐惧特异性:在面临情景时 , 即时和延迟情景组大鼠
海马的 egr-1仅略高于对照组(面临情景但仅受到抚摸),提
示海马中该基因的表达可能与新的情景有关 , 杏仁核中则与
电击恐惧有关 [ 28] 。
将反义 egr-1寡聚脱氧核糖核酸(可阻断 erg-1mRNA表
达)注入杏仁核后 , 可以阻断情景恐惧的条件反射。 在条件
恐惧时 , NMDA受体拮抗剂 、PKA、PKC可阻断杏仁外侧核中
egr-1的升高。 说明在杏仁外侧核中 , 一个来自谷氨酸的
NMDA受体 ,通过 PKA和 PKC并作用于 egr-1的信号转导途
径 ,参与了恐惧的学习及记忆 [ 29] 。
胃泌素释放肽(GRP)基因 , 在杏仁外侧核和传递听觉信
息给杏仁外侧核的脑区高度表达。 研究显示 , GRP受体及
GRPmRNA主要表达于该脑区的 GABA能中间神经元内。
GRP可以兴奋这些中间神经元 , 并增强它们对主要神经元
的抑制。敲除小鼠 GRP受体基因后 , 这种抑制作用消失 ,出
现与恐惧记忆有关的皮层神经回路 LTP效应加强 , 表现出
更强和更长久的恐惧记忆行为。 而这些小鼠在海马依赖的
默瑞斯水迷宫中却表现正常。这些研究支持杏仁核 GRP及
其环路作为一种负反馈来调节条件恐惧 [ 30] 。
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(收稿日期:2005-04-26)
(本文编辑:杨小昕)
·简讯·
“Asia-Link”国际心身医学合作培训项目将于 2006年启动
日前 , 德国弗莱堡大学联合上海同济大学附属同济医院以及奥地利 、越南 、老挝等国申请的 “Asia-Link”国际心身医学合
作培训项目成功获得欧盟批准 ,并于 2006年 2月正式启动。该项目为欧盟对医学领域资助项目级别最高者之一 , 心身医学领
域是首次获此资助。通过对亚洲国家的临床医生进行心身医学基本技能培训 , 提高心身疾病的临床识别和治愈率 , 旨在提高
该国家医疗卫生的整体服务水平 ,促进生物—心理—社会医学模式的转变。中华医学会精神病学分会副主任委员吴文源教
授作为中国方面的总负责人 ,在未来 3年中与欧洲同道共同制定培训计划 ,并定期在我国及越南 、老挝等国对当地医生展开培
训。这一高水平的国际合作项目的启动和推进 ,将给我国心身医学发展及国际学术交流带来巨大的潜力和新的契机 , 并将促
进我国精神医学整体实力的提升。
(申远)
·60· 中华精神科杂志 2006年 2月第 39卷第 1期　ChinJPsychiatry, February2006, Vol.39, No.1