全 文 ：［５］　Ｈｉｒｏｙｕｋｉ　Ｆ，Ｒｙｏ　Ｋ，Ｓａｃｈｉｈｏ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ，ａ
ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｄｙｍｅｎｏｒ－
ｒｈｅａ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎ－
ｔｒｏｌｅｄ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｏｂｓｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｂｉｏｌ，２０１０，１４８：
１９５－１９８．
［６］　谢庆玲，温志红，胡琼燕，等．白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗
儿童哮喘的疗效研究［Ｊ］．中国结合临床，２００５，２１（１２）：１１４４－
１１４５．
［７］　杨亚青，宦定才．孟鲁司特钠治疗支气管哮喘４４例临床分析
［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００６，２６（９）：１１２７－１１２８．
［８］　薛满，马春利，梁宽，等．孟鲁司特钠治疗小儿咳嗽变异性哮喘
的临床疗效及安全性研究［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１２，１２
（７）：３３１７－３３１９．
［９］　黄晓英，应宗友．孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘的临床观察
［Ｊ］．实用中西医结合临床，２００８，８：１８－１９．
［１０］孙晓红，简国江，张燕丽，等．孟鲁司特钠治疗毛细支气管炎临
床疗效观察［Ｊ］．儿科药学杂志，２０１０，１６：２７－２８．
［１１］王玉芳，安肃英．孟鲁司特钠对毛细支气管炎临床疗效的研究
［Ｊ］．临床荟萃，２０１０，２５：１２７１－１２７２．
［１２］陈炜，何丽娜，梁楠，等．孟鲁司特治疗过敏性鼻炎疗效的 Ｍｅｔａ
分析［Ｊ］．华西医学，２００９，２４（１１）：２９２６－２９２９．
［１３］徐佳莉．孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘８０例［Ｊ］．中国医院药
学杂志，２０１２，３２（１４）：１１３７－１１３９．
［１４］Ｓｒｉｐａｌａｋｉｔ　Ｐ，Ｋｏｎｇｔｈｏｎｇ　Ｂ，Ｓａｒａｐｈ　ａｎｃｈｏｔｉｗｉｔｔｈａｙａ　Ａ．Ａ　ｓｉｍｐｌｅ
ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔ　ｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ
ｐｌａｓｍａ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ａ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｒｏｍａ－
ｔｏｇｒ　Ｂ，２００８，８６９（１－２）：３８－４４．
［１５］李文淑，刘树红，孙斌，等．孟鲁司特钠咀嚼片在健康人体内药
动学和生物等效性［Ｊ］．现代生物医学进展，２０１２，１２（２）：３３７－
３４０．
［１６］张相林，李凯鹏，丁庆明，等．孟鲁司特钠药动学及其国产片剂／
咀嚼片剂人体相对生物利用度研究［Ｊ］．中国新药杂志，２００６，
１５（９）：７２８－７３１．
［１７］Ｇｌｅｎｎ　Ａ，Ｃｙｎｔｈｉａ　ＭＲ，Ｒｏｂｅｒｔ　ＬＫ．Ａｎ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ
ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｓｍａ　ｕｓｉｎｇ　ｄｕａｌ－
ｃｏｌｕｍｎ　ＨＰＬＣ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｅａｋ　ｈｅｉｇｈｔ　ｓｕｍｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｒ－
ｅｎｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｈｏｔｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ
Ｒｅｓ，２００４，２１：１５３９－１５４４．
［收稿日期］２０１３－１０－１５
［基金项目］江西省学位与研究生教育教学改革项目（编号：ＪＸＹＪＧ－２０１２－０８０）；江西省高等学校教学改革研究课题（编号：ＪＸＪＧ－１２－９－９）；江西
省普通本科高校卓越人才培养计划项目；江西中医药大学学位与研究生教育教学改革项目（编号：ＪＸＹＪＧ－２０１２－０８０）；江西中医学院教学改革
研究项目（编号：ｊｚｊｇ２０１１－１５）　［作者简介］张丽华，女，硕士研究生，研究方向：生物药剂学，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｌｈ０４１８＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ　［通讯作者］关志
宇，男，博士，副教授，研究方向：药物新制剂与生物药剂学，电话：０７９１－８７１１８６４５，Ｅ－ｍａｉｌ：ａｄｌａｉｇｕａｎ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ
Ｄ－最优混料设计优选新疆一枝蒿滴丸处方
张丽华，关志宇，陈丽华，杨明，刘婧，陈冠宜　 （江西中医药大学药学院，江西 南昌，３３０００４）
［摘要］　目的：应用Ｄ－最优混料设计优选新疆一枝蒿滴丸处方。方法：以浸膏、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００的配比为考察因素，以丸
重变异系数、溶散时限、外观为评价指标，采用Ｄ－最优混料设计优选新疆一枝蒿滴丸处方。结果：浸膏、ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ
６０００最优处方配比为１４．０％∶１２．０％∶７４．０％。结论：优化处方所制备的滴丸具有良好的制剂学重复性；Ｄ－最优混料设计可用
于新疆一枝蒿滴丸处方的优化。
［关键词］　新疆一枝蒿；Ｄ－最优混料设计；滴丸
［中图分类号］Ｒ９４３　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１－５２１３（２０１４）１１－０８７７－０４　ＤＯＩ：１０．１３２８６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ．２０１４．１１．０６
Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉａ　ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌ　ｕｓｉｎｇ　Ｄ－ｏｐｔｉｍａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ
ｄｅｓｉｇｎ
ＺＨＡＮＧ　Ｌｉ－ｈｕａ，ＧＵＡＮ　Ｚｈｉ－ｙｕ，ＣＨＥＮ　Ｌｉ－ｈｕａ，ＹＡＮＧ　Ｍｉｎｇ，ＬＩＵ　Ｊｉｎｇ，ＣＨＥＮ　Ｇｕａｎ－ｙｉ（Ｃｏｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，
Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｎａｎｃｈａｎｇ　３３０００４，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥ　Ｔｏ　ｏｐｔｉｍｉｚｅ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉａ　ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌ　ｕｓｉｎｇ　Ｄ－ｏｐｔｉｍａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｄｅｓｉｇｎ．
ＭＥＴＨＯＤＳ　Ｔａｋｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｌｏａｄｉｎｇ，ｔｈｅ　ａｍｏｕｎｔｓ　ｏｆ　ＰＥＧ４０００　ａｎｄ　ＰＥＧ６０００　ａｓ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ
ｏｆ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ，ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ，ａｐｐｅａｒａｎｃｅ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ　ｄｅｇｒｅｅ，ｃｏｌｏｒ，ｈａｒｄｎｅｓｓ）ａｓ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｉｎｄｅｘ，Ｄ－ｏｐｔｉｍａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｗａｓ
ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　ｏｐｔｉｍｉｚｅ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉａ　ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌ．ＲＥＳＵＬＴＳ　Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｐｒｏｐｏｒ－
ｔｉｏｎｉｎｇ　ｗａｓ　ｄｒｕｇ∶ＰＥＧ４０００∶ＰＥＧ６０００　ｏｆ　１４．０％∶１２．０％∶７４．０％．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ　Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌｓ　ｗｉｔｈ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ
ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｈａｓ　ｇｏｏｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ．Ｔｏ　ｏｐｔｉｍｉｚｅ　ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉａ　ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌ　ｗｉｔｈ　Ｄ－ｏｐｔｉ－
ｍａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｄｅｓｉｇｎ　ｉｓ　ｆｅａｓｉｂｌｅ．
ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ：Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉａ；Ｄ－ｏｐｔｉｍａｌ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｄｅｓｉｇｎ；ｄｒｏｐｐｉｎｇ　ｐｉｌｓ
　　新疆一枝蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ　ｒｕｐｅｓｔｒｉｓ　Ｌ．）为菊科蒿 属植物，是新疆维吾尔族传统常用药物［１－３］。文献报
·７７８·中国医院药学杂志２０１４年６月第３４卷第１１期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊｕｎ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１１
道，新疆一枝蒿全草含有黄酮类、倍半萜酮酸类、多
糖、氨基酸、挥发油等成分［４－６］。其具有抗炎、抗肿
瘤、抗过敏、活血、保肝、解蛇毒等作用，主要产于新
疆维吾尔族自治区，欧洲亦有分布。
滴丸具有吸收迅速、生物利用度高；设备简单，
工艺条件易于控制，生产效率高；药物受热时间短，
制剂质量稳定等诸多优点。本文采用Ｄ－最优混料
设计［７－９］实验方法制备新疆一枝蒿速释滴丸［１０－１１］，旨
在为制剂产业化提供实验依据，同时也为混料设计
实验方法在药学配方研究中的应用提供参考。
１　材料
滴丸制备装置（自制）；智能溶出仪（天大天发有
限公司，ＲＣＺ－１Ａ）；螺旋测微仪（上海实验仪器厂）；
ＦＡ２００４Ｎ电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；
ＨＨ－４数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；ＹＤ－
１Ａ片剂硬度测试仪（天津市光学仪器厂）；ＵＶ７５９
紫外－可见分光光度计（上海精科）；真空干燥箱（上
海一恒科技仪器有限公司）。新疆一枝蒿采自新疆
阿尔泰山地区，经江西中医学院诸小兰教授鉴定为
正品药材；ＰＥＧ４０００（批号２００３０９１５）、ＰＥＧ６０００
（批号２００３０９１５）为天津市大茂化学试剂；液体石蜡
（天 津 市 恒 兴 化 学 试 剂 制 造 有 限 公 司，批 号
２０１３０３２５），其他试剂为分析纯，纯化水自制。
２　方法与结果
２．１　新疆一枝蒿干浸膏的制备　药材适当剪碎，称
量后加水适量，浸泡３０　ｍｉｎ，回流煎煮提取２次（１２
倍水，每次１．５　ｈ）挤压滤渣，将提取液合并，静置过
夜，过滤，浓缩，４０℃减压干燥，得干浸膏，粉碎，密
封干燥备用。
２．２　新疆一枝蒿滴丸的制备方法　按照处方组成，
精密称取各成分，将新疆一枝蒿提取物加入熔融的
ＰＥＧ混合基质中，搅拌溶解，保持温度为８０℃，调
节滴制速度，滴距为４　ｃｍ，滴入长度为７０　ｃｍ，装有
液体石蜡的冷凝柱中，冷凝柱上部温度为２０℃，下
部温度为３℃。冷凝收缩后，取出小丸并除去表面的
冷却液，风干，即得。
２．３　评价指标与评价方法［１２－１３］
２．３．１　丸重变异系数　采用标准差衡量丸重变异
系数。每组取２０粒样品精密称重，依据下列公式计
算标准差：
计算公式为：ＲＳＤ＝
∑
ｎ
ｔ＝１
（Ｗｉ－Ｗ）
ｎ－槡 １
　　式中，Ｗｉ为滴丸重量，Ｗ为每组２０粒滴丸的平
均重量。ＲＳＤ小说明滴丸丸重均匀，反之丸重离散
程度较大。
２．３．２　溶散时限　在水域温度为３７℃条件下，每
组取滴丸样品６粒，置于溶出仪内，按照中国药典
２０１０年版溶出度测定法第二法进行操作，搅桨转速
为５０　ｒ·ｍｉｎ－１，溶出介质为纯化水，滴丸接触溶出介
质时即开始计时。测量每组样品溶散时限并计算平
均值。
２．３．３　外观　外观评价指标包括硬度、色泽和圆整
度，每项满分为１０分，共计３０分。硬度采用片剂硬
度测试仪测试，所得结果按比例转化为１０分制度，
以各组滴丸最大平均硬度为１０分，以最小者为０
分；每组样品的色泽和圆整度采用７名评判人员评
价，结果取平均值。
２．４　３种组分比例范围的确定　经预试验，确定采
用ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ６０００混合基质，经过考察确定
各种组分在表１范围内时，熔融混合液的稠度适中，
药物溶解效果较好，所制备滴丸易于成型，且硬度适
中，应用混料设计试验在该范围内优化处方组成，比
较干浸膏（Ｘ１）、ＰＥＧ４０００（Ｘ２）和ＰＥＧ６０００（Ｘ３）的
不同比例处方（Ｘ１％＋Ｘ２％＋Ｘ３％＝１００％）对滴
丸的硬度、圆整度、脱尾情况及溶散时限等的影响。
表１　各组分含量考察范围设置表
Ｔａｂ　１　Ｔｈｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｅａｃｈ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ
组成 范围／％
载药量 （Ｘ１） １０．００≤Ｘ１≤１５．００
ＰＥＧ４０００（Ｘ２） ７．７３≤Ｘ２≤２２．５０
ＰＥＧ６０００（Ｘ３） ６２．５０≤Ｘ３≤８２．２７
２．５　试验设计方案　依据混料设计方法，安排实
验，设定载药量、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００所占比例。
以丸重变异系数（Ｙ１）、溶散时限（Ｙ２）、外观（Ｙ３）为
评价指标进行评价。试验安排与结果见表２。
表２　试验设计方案与结果
Ｔａｂ　２　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｄｅｓｉｇｎ
编号 Ｘ１／％ Ｘ２／％ Ｘ３／％ Ｙ１（ＲＳＤ） Ｙ２／ｓ　 Ｙ３／分
１　 １２．１５２　 １５．５９５　 ７２．２５３　 ０．０７６　 ３３５　 ２４．０
２　 １０．０００　 １９．３８３　 ７０．６１７　 ０．０８５　 ３５５　 ２３．５
３　 １５．０００　 １０．９５７　 ７４．０４３　 ０．０５６　 ３４８　 ２３．０
４　 １０．０００　 ７．７３０　 ８２．２７０　 ０．０７６　 ４０３　 １８．０
５　 １０．０００　 １２．５８９　 ７７．４１１　 ０．０８３　 ３８４　 ２５．０
６　 １０．０００　 ２２．５００　 ６７．５００　 ０．０５７　 ３３４　 ２２．５
７　 １５．０００　 ２２．５００　 ６２．５００　 ０．０６５　 ３４２　 ２３．０
８　 １５．０００　 １８．１６８　 ６６．８３２　 ０．０６６　 ３３２　 ２４．５
９　 １５．０００　 ２２．５００　 ６２．５００　 ０．０６６　 ３３４　 ２１．５
１０　 １３．０８１　 ７．７３０　 ７９．１８９　 ０．０５０　 ３３２　 １９．０
１１　 １０．０００　 ２２．５００　 ６７．５００　 ０．０５３　 ３３６　 ２２．８
１２　 １５．０００　 １５．４５８　 ６９．５４２　 ０．０６５　 ３３２　 ２７．５
１３　 １２．９９５　 ２１．５５５　 ６５．４５０　 ０．０６４　 ３２４　 ２０．０
１４　 １３．０８１　 ７．７３０　 ７９．１８９　 ０．０５２　 ３２８　 １９．５
１５　 １０．０００　 ７．７３０　 ８２．２７０　 ０．０７６　 ４０７　 １８．５
１６　 １２．１５２　 １５．５９５　 ７２．２５３　 ０．０７０　 ３２０　 ２２．５
２．６　数据回归与方程拟合［１４－１６］　应用统计学软件
分别对丸重变异系数、溶散时限、外观进行回归分
·８７８· 中国医院药学杂志２０１４年６月第３４卷第１１期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊｕｎ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１１
析，结果见表３、表４、表５，拟合方程。
表３　ＲＳＤ回归分析
Ｔａｂ　３　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｆｏｒ　ＲＳＤ
模型
连续
阈值
失拟
阈值
调整复相关
系数（Ｒ２）
预测复相关
系数（Ｒ２）
结论
线性模型 ０．３２８　８　０．０００　６　 ０．０２７　６ －０．３６５　８
二次模型 ０．０００　２　０．０１９　９　 ０．８０２　３　 ０．７１４　２ 通过
特殊立方模型 ０．１５６　１　０．０２３　６　 ０．８２６　５　 ０．６６７　８
表４　溶散时限回归分析
Ｔａｂ　４　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｆｏｒ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ
模型
连续　
阈值　
失拟
阈值
调整复相关
系数（Ｒ２）
预测复相关
系数（Ｒ２）
结论
线性模型 ０．０１４　９　０．００１　８　 ０．３９６　０　 ０．１８３　８
二次模型 ＜０．０００　１　０．１７２　３　 ０．９２３　８　 ０．８５１　１ 通过
特殊立方模型 ０．８５６　７　０．１２５　４　 ０．９１５　７　 ０．８３１　５
表５　外观回归分析
Ｔａｂ　５　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｆｏｒ　ａｐｐｅａｒａｎｃｅ
模型
连续
阈值
失拟
阈值
调整复相关
系数（Ｒ２）
预测复相关
系数（Ｒ２）
结论
线性模型 ０．１７５　４　０．００２　５　 ０．１１７　２ －０．１１５　８
二次模型 ０．０００　４　０．０６６　５　 ０．８０１　４　 ０．６４０　４ 通过
特殊立方模型 ０．３９５　６　０．０５６　１　 ０．７９７　３　 ０．５９８　２
Ｙ１＝７．６５　Ｘ１－０．４９　Ｘ２－０．０１　Ｘ３－０．１２　Ｘ１Ｘ２－
０．１３　Ｘ１Ｘ３＋６．７１　Ｘ２Ｘ３＋１．０１　Ｘ１Ｘ２２－７．３１Ｅ－０．０４
Ｘ１Ｘ２（Ｘ１－Ｘ２）－５．４３４Ｅ－０．０４　Ｘ１Ｘ３（Ｘ１－Ｘ３）＋
２．６９Ｅ－０．０５　Ｘ２Ｘ３（Ｘ２－Ｘ３）
Ｙ２＝８　０９２．９４　Ｘ１－２５５．３４　Ｘ２＋３．１３　Ｘ３－１３９．５６
Ｘ１Ｘ２－１３２．１８　Ｘ１Ｘ３＋２．７６　Ｘ２Ｘ３＋１．２５　Ｘ１Ｘ２２－
０．８４　Ｘ１Ｘ２（Ｘ１－Ｘ２）－０．５３　Ｘ１Ｘ３（Ｘ１－Ｘ３）＋７．４５
Ｘ２Ｘ３（Ｘ２－Ｘ３）
Ｙ３＝－３　３６１．４７　Ｘ１＋９２．０２　Ｘ２＋７．８４　Ｘ３＋５６．６１
Ｘ１Ｘ２＋５６．１５　Ｘ１Ｘ３－１．２４　Ｘ２Ｘ３－０．５１　Ｘ１Ｘ２２＋
０．３０　Ｘ１Ｘ２（Ｘ１－Ｘ２）＋０．２５　Ｘ１Ｘ３（Ｘ１－Ｘ３）－５．２３
Ｘ２Ｘ３（Ｘ２－Ｘ３）
将各因素的变化对评价指标的影响用等高线图
及响应面描述，如图１所示。
２．７　Ｄ－最优混料设计试验结果分析
２．７．１　直观分析　对图１进行分析。图１Ａ显示，
载药量的增加降低了熔融混合液黏度，滴丸产品变
异系数减小，曲面凹陷区域的为优化区域。图１Ｂ
表明处方中ＰＥＧ比例增加，减少载药量，有利于滴
丸迅速溶散。图１Ｃ表明该处方中载药量对外观影
响不大，ＰＥＧ４０００和ＰＥＧ６０００比例适当即可制备
较好外观的滴丸。综合以上评价指标，将各个优化
区域叠加，图１Ｄ表明，载药量在１２．７％～１５．０％之
间，ＰＥＧ６０００在７３．０％～７８．０％之间，滴丸丸重的
ＲＳＤ＜０．０５５，６　ｍｉｎ内大部分药物可以完全溶散。
图１　ＲＳＤ、溶散时限、外观平面等高线图、３Ｄ图以及三者影响叠加
图
Ｆｉｇ　１　Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｏｕｒ　ａｎｄ３Ｄ　ｇｒａｐｈｓ　ｏｆ　ＲＳＤ（Ａ），ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ（Ｂ）
ａｎｄ　ａｐｐｅａｒａｎｃｅ（Ｃ），ａｎｄ　ｏｖｅｒｌａｙ　ｐｌｏｔ（Ｄ）
ＰＥＧ６０００在７５％～７８％之间，ＰＥＧ４０００在９．７５％
～１２％之间时外观的评价可以达到２６分以上。
２．７．２　回归分析　选择并分别计算不同比例处方
各指标响应面理论值，并进行制剂与之比较。载药
量、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００比例除选择最佳理论比例
外，还针对“直观分析”结果选择其他比例进行验证。
另外，为后续制剂生产中投料便于计算，还选择了各
成分的整数比例处方进行验证。处方比例和结果见
表６。
处方１和处方２（比例取整处方）为预测优选处
方，其滴丸制剂丸重离散程度小，溶散时限短，外观
较好；处方３和处方４为不同比例的非优处方，降低
了载药量，不同程度地改变了ＰＥＧ４０００和 ＰＥＧ
６０００比例，结果二者丸重差异加大，外观较差，尤其
·９７８·中国医院药学杂志２０１４年６月第３４卷第１１期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊｕｎ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１１
是处方４有明显拖尾。试验结果和与直观分析结果
相一致，确定处方的最优比例为载药量１４％、ＰＥＧ
４０００　１２％、ＰＥＧ６０００　７４％。经过对理论值与实际
值之间的比较，也表明该混料设计试验结果准确可
信。
表６　不同比例处方的理论值与实际值
Ｔａｂ　６　Ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ　ａｎｄ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｖａｌｕｅｓ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｐｒｏ－
ｐｏｒｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
编号 项目
载药量
／％
ＰＥＧ
４０００／％
ＰＥＧ
６０００／％
ＲＳＤ
／％
溶散时
间／ｓ
外观
／分
１ 预测值 １４．０６８　１１．９９３　７３．９３９　０．０５１　５　３１５．４２　２８．８０２
实测值 １４．０５１　１１．９５４　７３．９９５　０．０５２　６　３４５．１４　２７．９５０
２ 预测值 １４．０００　１２．０００　７４．０００ ０．０５０　９　３０６．１８　２８．１５７
实测值 １４．０００　１２．０００　７４．０００ ０．０５１　９　３０８．８７　２７．５７８
３ 预测值 １０．０００　１３．８９９　７６．１０１　０．０８７　４　３１８．９９　２５．４２１
实测值 １０．０００　１４．０００　７６．０００ ０．０８１　１　３６１．５４　２６．０１４
４ 预测值 １０．０００　２２．５００　６７．５００　０．０５５　６　３３４．９６　２２．７３４
实测值 １０．０００　２２．５００　６７．５００　０．０５８　１　３１９．３７　２１．０４７
２．８　优化验证试验　对最优处方进行３批验证试
验，结果见表７。３批试验结果的丸重变异系数、溶
散时限和外观的 ＲＳＤ 分别为３．１９％，１．２９％，
１．４２％，表明该处方制剂稳定，重复性好。
表７　最优处方验证结果
Ｔａｂ　７　Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｐｔｉｍａｌ　ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
编号
载药量
／％
ＰＥＧ
４０００／％
ＰＥＧ
６０００／％
ＲＳＤ
／％
溶散
时限
外观／分
１　 １４．０００　 １２．０００　 ７４．０００ ０．０５１　９　３０８．８７　２７．５７８
２　 １４．０００　 １２．０００　 ７４．０００ ０．０４８　７　３０９．２６　２８．０４１
３　 １４．０００　 １２．０００　 ７４．０００ ０．０５０　６　３１６．０３　２７．２５９
２．９　新疆一支蒿浸膏与滴丸溶出液 ＵＶ扫描图谱
　分别取新疆一支蒿浸膏、滴丸适量，按照“２．３．２”
项下进行溶散操作２０　ｍｉｎ，取溶出液适量，过滤，滤
液在ＵＶ条件下自２４０～５００　ｎｍ 范围内进行波长
扫描，结果见图２，可见制备滴丸前后，浸膏成分未
发生明显变化。
图２　浸膏（Ａ）与滴丸溶出液（Ｂ）ＵＶ扫描图谱
Ｆｉｇ　２　Ｔｈｅ　ＵＶ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｌｉｑｕｉｄ　ｅｘｔｒａｃｔ（Ａ）ａｎｄ　ｆｌｕｉｄ　ｏｆ
ｄｒｉｐｐｉｎｇ　ｐｉｌｓ　ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂ）
３　讨论
在预试验中，比较了口径分别为２，３，４　ｍｍ的
滴头，结果表明当口径为３　ｍｍ时，药物的包裹效果
较好，圆整度较佳，丸重差异小；滴头口径为４　ｍｍ
时，易受到本药物处方熔融药液黏稠度的影响，因此
选择口径为３　ｍｍ的滴头。
本文采用多指标评价体系，以丸重差异、溶散时
限和外观评价滴丸处方配比，其中外观包括硬度、色
泽和圆整度３个方面，能够较全面的反应滴丸质量。
混料设计优化组成配比，已在医药、化工、食品、
农林、冶金等各领域的生产、研究中得到广泛应用。
在中医药领域，也常常遇到配比优化的问题，如复方
药效学研究、制剂学处方优化等。在制剂学研究中，
学者们往往期望或须要应用较少的辅料达到最佳的
制剂效果，而该试验设计方法即是在预定各组分总
量条件下优化配比比例，筛选最优方案，配合响应面
法则可以使试验结果更加直观，在今后的实践工作
中值得进一步推广。
参考文献：
［１］　刘勇民，刘伟新，伊吾提·伊克木，等．维吾尔药志［Ｍ］．乌鲁木
齐：新疆人民出版社，１９８６，７：１－３．
［２］　刘勇民．中草药从书：一枝蒿［Ｍ］．乌鲁木齐：新疆人民出版
社，１９８５：６６－７６．
［３］　刘勇民，于德泉．新疆一支蒿化学成分研究［Ｊ］．药学学报，
１９８５，２（７）：５１４－５１８．
［４］　方美珠，晁群芳，兰雁，等．新疆一枝蒿的研究进展［Ｊ］．中草药，
２００９，４０（Ｓ１）：７２－７５．
［５］　徐广顺，陈希元，于德泉．新疆一枝蒿新倍半萜成分一枝蒿酮酸
的结构［Ｊ］．药学学报，１９８８，２３（２）：１２２－１２５．
［６］　宋卫霞，吉腾飞，司伊康，等．新疆一枝蒿化学成分的研究［Ｊ］．
中国新药杂志，２００６，３１（２１）：１７９０．
［７］　任露泉．回归设计及其优化［Ｍ］．北京：科学技术出版社，
２００９：１４３－１４５．
［８］　高丽琼，舒文娟，高缘，等．Ｄ－最优混料设计优化阿莫罗芬自乳
化基质乳膏及乳膏流变学研究［Ｊ］．中南药学，２０１０，８（７）：
４９１－４９５．
［９］　王跃生，查青林，王金钱，等．混料设计在ＳＡＳ软件中的实现及
其在优化断血流分散片处方配比中的应用［Ｊ］．江西中医学院
学报，２００７，１９（１）：６１－６３．
［１０］王艳萍，孟庆彪，王伟东，等．一清滴丸的工艺及质量标准研究
［Ｊ］．中国中药杂志，２００２，２７（１２）：９０６－９０８．
［１１］葛月宾，陈大为，李智博，等．银杏叶提取物速释滴丸的研制
［Ｊ］．中国中药杂志，２００３，２８（５）：４１０－４１３．
［１２］蒋琼，张崇岐．一阶随机系数混料回归模型的Ｄ－最优混料设计
［Ｊ］．广州大学学报，２０１３，１２（２）：７－９．
［１３］贾丽明，霍满臣，陈筠青．混料线性对数比模型的Ｄ－最优试验
设计［Ｊ］．沈阳航空工业学院学报，２００４，２１（３）：８８－８９．
［１４］晋兴华，张慧，赵振宇，等．Ｄ－最优混料设计优化尼莫地平骨架
片的处方［Ｊ］．中国药学杂志，２００９，４４（７）：５１６－５２０．
［１５］张建军，付建武，刘法锦，等．混料设计优化复方双梅含片处方
［Ｊ］．中成药，２０１１，３３（１１）：１９０８－１９１１．
［１６］张臻，傅超美，胡慧玲，等．Ｄ－最优混料设计优化美洲大蠊乳膏
的基质配方研究［Ｊ］．中草药，２０１３，４４（１２）：１５７４－１５７８．
［收稿日期］２０１３－０９－０２
·０８８· 中国医院药学杂志２０１４年６月第３４卷第１１期Ｃｈｉｎ　Ｈｏｓｐ　Ｐｈａｒｍ　Ｊ，Ｊｕｎ　２０１４，Ｖｏｌ　３４，Ｎｏ．１１