全 文 ：doi:10． 3969 / j． issn． 1000-484X． 2014． 06． 010
水红花子对 LPS 诱导流产小鼠子宫巨噬细胞的抑制效应及其保胎
作用①
钱志英 刘亚洁 崔艳品 谢李宁 张顺利②
(河南师范大学生命科学学院省部共建细胞分化调控国家重点实验室，新乡 453007)
中图分类号 Ｒ967 文献标志码 A 文章编号 1000-484X(2014)06-0763-05
①本文受河南省科技攻关项目(No. 0524420040)和河南省动物学省
级重点学科基金资助。
②通讯作者，E-mail:ZSL369@ sina． com。
作者简介:钱志英(1989 年 －) ，女，主要从事免疫调控的研究，
E-mail:345326872@ qq． com。
［摘 要］ 目的:探讨水红花子对细菌脂多糖(LPS)诱导流产小鼠的免疫抑制及其保胎作用。方法:昆明种小鼠 55 只，
随机分为对照组(A组，10 只)和实验组。实验组又分为细菌脂多糖(LPS)处理组(B 组) ，水红花子处理组(C 组) ，水红花子
及 LPS双处理组(D组) ，每组各 15 只。观察妊娠结果，用酶组织化学、免疫组化和 ELISA 方法分别检测非特异性酯酶阳性
(α-NAE+)、CD14+和 CD204+巨噬细胞、TNF-α的变化。结果:B组小鼠流产率和胚胎吸收率均为 100%(P＜0. 01) ;而 D 组流
产率降低为 13. 33%，胚胎吸收率降至 10. 39%。与 A组相比，在 B组，α-NAE+、CD14+巨噬细胞数量和阳性面积，以及 TNF-α
含量均显著增加;在 D 组，环肌外侧极显著增多(P＜0. 01) ，但环肌内侧、功能层均接近正常水平。与 A、B 组相比，C、D 组
CD204+巨噬细胞数量和阳性面积均显著增多。结论:通过调节子宫巨噬细胞的表型、活性和 TNF-α 的分泌，可能是水红花子
对抗 LPS所致流产效应的机制之一。
［关键词］ 水红花子;巨噬细胞;CD14+;CD204+;TNF-α;流产;小鼠
Inhibitory effects and tocolysis role of fructus polygoni orientalis on macrophages
in uterine of abortion mice induced by LPS
QIAN Zhi-Ying，LIU Ya-Jie，CUI Yan-Pin，XIE Li-Ning，ZHANG Shun-Li. College of Life Science ，Henan Normal
University ，Key Laboratory for Cell Differentiation Ｒegulation ，Xinxiang 453007，China
［Abstract］ Objective:To explore the immunosuppression effects and tocolysis of fructus polygoni orientalis on abortion mice
induced by LPS. Methods:Mice of Kunming (55 mice)were divided into control group (group A ，10 mice)and experimental group．
Experimental group were divided into group B (intraperitoneal injection LPS) ，group C (ingestion fructus polygoni orientalis) ，and
group D (ingestion fructus polygoni orientalis and intraperitoneal injection LPS) ，each group of 15 mice . Then the pregnancy results
were observed，the positive of α-NAE+ and the varity of CD14+and CD204+macrophages ，TNF-α in the uteri were identified by enzyme-
histochemistry，immunohistochemistry and ELISA. Ｒesults:The abortion rate and the embryo resorbing rate were all 100%(P＜0. 01)
in group B. But there was the decreased abortion rate of 13. 33% in group D . The embryo resorbing rate decreased to 10. 39% . The
number and positive cell area of α-NAE+ and CD14+ macrophages in the uteri of gestation mice of group B was greatly increased
comparing with group A (P＜0. 01). These effects outside of myometrium of group D were remarkably increased comparing with group
A (P＜0. 01) ，but there was no distinct difference in the inside of myometrium and function layer. The number and positive cell area of
CD204+ macrophages in group C and D was greatly increased comparing with group A and B (P＜0. 01). The TNF-α contents in the
uteri of mice in group B were greatly increased comparing with group A (P＜0. 01) ，but the positive cell area of CD14，CD204 were
close to normal levels in group D. Conclusion:The effect of miscarriage induced by LPS is antagonized by fructus polygoni orientalis
through inhibiting the phenotype，activity and function characteristics of macrophages in the uteri of gravidity mice.
［Key words］ Fructus polygoni orientalis;Macrophage;CD14+;CD204+;TNF-α;Abortion;Mouse
水红花子是蓼科植物红蓼(Poiygonum orientale L. )的干燥成熟果实，广泛生长于我国南北各省。
水红花子是重要的药用资源，含有黄酮、脂肪油等多
种化学成分，具有抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、抗氧化等
药理作用［1，2］。本实验室研究表明水红花子对小鼠
免疫功能及迟发型超敏反应具有抑制效应［3］。当
细菌侵入机体后，其表面 LPS 可与巨噬细胞 CD14
·367·钱志英等 水红花子对 LPS 诱导流产小鼠子宫巨噬细胞的抑制效应及其保胎作用 第 6 期
相结合，进而激活巨噬细胞，而其产生的 TNF-α 是
导致小鼠流产的重要效应分子之一。CD204 在巨噬
细胞清除和灭活 LPS 过程中发挥重要作用［4］。本
文旨在通过观察水红花子对 LPS 诱发流产小鼠子
宫中巨噬细胞的功能特征变化，从免疫药理学角度
探讨水红花子的保胎效应。
1 材料与方法
1. 1 实验药品和器材 水红花子(购自新乡市益
仁堂大药房) ，经炮制后加蒸馏水浸泡 12 h ，水煎 2
次，合并滤液，蒸发浓缩至每 ml含生药 1 g。LPS、固
蓝 BB(均购自美国 Sigma 公司) ;α-醋酸萘酯(购自
上海试剂一厂) ;山羊抗小鼠 CD14 多克隆抗体(购
自 Santa cruze 公司) ;大鼠抗小鼠 CD204 单克隆抗
体(购自英国 Serotec Ltd 公司) ;兔血清封闭液，生
物素标记兔抗羊 IgG、生物素标记兔抗大鼠 IgG、辣
根过氧化酶标记链酶卵白素、DAB 酶底物显色剂
(均购自北京中山生物技术有限公司)。冰冻切片
机(美国 Ｒeichert Histo公司) ;台式高速低温离心机
(TGL-20M /B，湖南赛特湘仪器厂) ;酶标仪(ST-
360，上海科华实验系统有限公司)。
1. 2 实验动物 8 周龄(体重 20 ～ 22 g)的未经产
昆明系小鼠(清洁级Ⅱ)55 只，常规饲养，自由取食
饮水。1 周后，眼观检查阴道涂片作发情期鉴定。
若涂片经姬姆萨染色，镜下观察全部为无核角质化
上皮细胞定为动情。动情期雌鼠与雄鼠 1 ∶1 合笼过
夜，次日清晨检出阴栓者定为孕 0 d。
1. 3 动物分组及处理 将昆明种小鼠随机分为对
照组(A组)和实验组。实验组又分为细菌脂多糖
(LPS)处理组(B组) ，水红花子处理组(C 组) ，水红
花子及 LPS双处理组(D 组)。A 组:孕 2 d 开始灌
生理盐水，连续灌至 8 d，其中在孕 6 d 注射生理盐
水;B 组:孕 2 d 开始灌生理盐水，连续灌至 8 d，其
中在孕 6 d 注射 LPS(2 μg /g) ;C 组:孕 2 d 开始灌
水红花子 10 g /kg，连续灌至 8 d，其中在孕 6 d 注射
生理盐水;D 组:孕 2 d开始灌水红花子 10 g /kg，连
续灌至 8 d，其中在孕 6 d 注射 LPS(2 μg /g) ;所有
小鼠均于孕 9 d颈椎脱臼法处死，剖腹取出子宫，每
只小鼠左侧子宫角用于制备冰冻切片。右侧子宫角
用于 ELISA检测。
1. 4 非特异性酯酶(α-NAE)染色 冰冻切片，横切
6 μm(每隔 5片取一片) ，用 4℃纯丙酮固定 10 min，
再用 0. 01 mol /L 的 PBS 盐溶液冲洗 3 次(5 min /
次) ，放入 37℃非特异性酯酶染色孵育液中孵育 40
min，然后经 0. 01 mol /L 的 PBS 盐溶液冲洗 3 次(5
min /次)和双蒸水浸泡 5 min，最后甘油明胶封片。
1. 5 免疫组化学染色 6 μm 冰冻切片室温晾 30
min;4℃冷丙酮固定 20 min;将切片置 0. 3% H2O2、
10%正常兔血清封闭非特异性染色。然后分别滴加
1 ∶100 山羊抗小鼠 CD14 一抗，1 ∶100 大鼠抗小鼠
CD204 一抗，于 37℃孵育 40 min后，依次滴加1 ∶300
稀释的生物素标记兔抗羊 IgG、1 ∶600 稀释的生物素
化的兔抗大鼠 IgG和 1 ∶400 辣根过氧化酶标记链酶
卵白素，于 37℃孵育 30 min;DAB显色，镜检、照相。
1. 6 子宫组织匀浆液制备和 ELISA 方法 将小鼠
子宫置于预冷 PBS中剪除多余的脂肪，纵向剖开子宫
角，剥去胚胎。在 0. 75 μg /ml PMSF的 PBS中冰浴匀
浆，12 000 r /min、4℃离心 15 min，把上清液分装，
－20℃冻存。TNF-α检测 ELISA 试剂盒按说明书操
作，反应后即刻在酶标仪 450 nm处读取 OD值，由标
准曲线计算各组样品中 TNF-α含量(pg /ml蛋白)。
1. 7 细胞计数及数据分析 细胞计数于 10×40 倍
光镜下进行，每只动物取 8 张片子，对每张横切切片
随机取 6 个视野观察，用 CIS 图像分析软件测量免
疫组化阳性细胞数量和阳性面积。所有数据以 x±s
表示，统计学处理采用 SPSS13. 0 统计学软件进行单
因素方差分析，两两比较及组间 t检验。
2 结果
2. 1 水红花子对小鼠胚胎发育的影响 B 组全部
发生流产，剖检发现小鼠胚胎死亡率 100%、并开始
融化，子宫淤血严重，胎盘结构严重破坏，子宫内膜
转为蜕膜化程度较低、上皮完整的修复状态。而预
先经水红花子处理后的 D 组仅有 2 只小鼠阴道有
微量出血，并且出血时间分别较 B 组推迟 16 和
20. 5 h，胚胎吸收率 10. 39%。A组和 C组小鼠无显
性流产现象，胚胎吸收率分别为 3. 7%和 2. 56%。
胚胎呈粉红色，胎膜及胎儿轮廓清晰，透光度好，无
出血、淤血现象。见表 1。
表 1 水红花子对 LPS诱导小鼠流产的保护效应
Tab． 1 Protective effects of fructus polygoni orientalis
against LPS induced abortion in mice
Groups Abortion rate(%) Fetal resorption(%)
A 0(0 /10) 3. 70
B 100(15 /15) 1001)
C 0(0 /15) 2. 56
D 13. 33(2 /15) 10. 392)
·467· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷
2. 2 水红花子对小鼠子宫巨噬细胞的影响
2. 2. 1 水红花子对子宫中 α-NAE+巨噬细胞和 α-
NAE表达的影响 与 A 组相比，B 组小鼠 α-NAE+
巨噬细胞数量和阳性面积在子宫组织各部位均明显
增多;D组虽然在环肌外侧仍存在较多的细胞，但环
肌内侧及功能层已接近 A 组(P＞0. 05) ，阳性面积
已恢复正常。见表 2。
2. 2. 2 水红花子对小鼠子宫 CD14+巨噬细胞和
CD14 表达的影响 与 A组相比，B组小鼠 CD14+巨
噬细胞数量和 CD14 免疫反应阳性面积在子宫组织
各部位均显著增多;D 组虽然在环肌外侧仍存在较
多的细胞，但环肌内侧及功能层已接近 A 组(P ＞
0. 05) ，功能层 CD14 免疫反应阳性面积已恢复正常
(P＞0. 05)。见表 3、图 1。
2. 2. 3 水红花子对小鼠子宫 CD204 +巨噬细胞和
CD204 表达的影响 与 A 组相比，B 组小鼠
CD204 +巨噬细胞数量及 CD204 免疫反应阳性面
积在环肌内侧、功能层无明显变化，而环肌外侧
均显著增多(P ＜ 0. 05) ;C 组均显著增多(P ＜
0. 05) ;而 D 组环肌内侧、功能层均显著增多(P＜
0. 05) ，环肌外侧极显著增多(P ＜ 0. 01)。详见
表 4、图 2。
2. 3 水红花子对小鼠子宫 TNF-α 含量的影响 与
A组相比，B组小鼠子宫在 LPS 处理后 TNF-α 含量
显著升高(P＜0. 05) ;与 B 组相比，D 组 TNF-α 含量
显著降低，接近正常水平。见表 5。
表 2 LPS和水红花子对小鼠子宫 α-NAE+巨噬细胞的影响(x±s)
Tab． 2 Effect of LPS and fructus polygoni orientalis on uterine α-NAE+ macrophages of mice(x±s)
Groups Functional layerⅠ Ⅱ
Inside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
Outside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
A 4. 2±0. 67 1. 08% ± 0. 001 1 8. 4±1. 35 0. 96% ± 0. 001 4 23. 2±3. 67 1. 83% ±0. 004 1
B 13. 8±3. 511) 3. 31% ± 0. 007 92) 23. 6±3. 2922) 2. 90% ± 0. 00402) 38. 1±5. 072) 1. 39% ±0. 003 71)
C 3. 7±0. 32 1. 05% ± 0. 001 2 9. 2±0. 61 0. 91% ±0. 001 3 25. 4±3. 29 1. 82% ±0. 003 4
D 4. 9±0. 45 1. 05% ± 0. 002 4 10. 3±1. 62 0. 88% ±0. 001 8 27. 6±3. 981) 1. 76% ±0. 002 5
Note:Ⅰ. Amount of macrophages;Ⅱ. Positive cell area. Compared with A group，1)P＜0. 05;2)P＜0. 01.
表 3 LPS和水红花子对小鼠子宫 CD14+巨噬细胞的影响(x±s)
Tab． 3 Effect of LPS and fructus polygoni orientalis on uterine CD14+ macrophages of mice(x±s)
Groups Functional layerⅠ Ⅱ
Inside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
Outside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
A 3. 6±0. 47 1. 25% ±0. 002 1 7. 7±0. 73 0. 63% ±0. 000 9 24. 0±3. 55 1. 54% ± 0. 005 0
B 11. 4±2. 111) 3. 92% ±0. 004 32) 21. 2±2. 301) 3. 64% ±0. 003 72) 37. 6±4. 061) 4. 04% ± 0. 004 52)
C 4. 1±0. 53 1. 12% ±0. 001 3 9. 3±0. 76 1. 52% ±0. 001 41) 21. 9±3. 11 1. 49% ± 0. 003 5
D 4. 6±0. 38 1. 54% ±0. 003 3 8. 8±0. 41 1. 51% ±0. 002 21) 26. 7±3. 362) 2. 64% ± 0. 004 21)
Note:Ⅰ. Amount of macrophages;Ⅱ. Positive cell area. Compared with A group，1)P＜0. 05;2)P＜0. 01.
表 4 LPS和水红花子对小鼠子宫 CD204+巨噬细胞的影响(x±s)
Tab． 4 Effect of LPS and fructus polygoni orientalis on uterine CD204+ macrophages of mice (x±s)
Groups Functional layerⅠ Ⅱ
Inside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
Outside of myometrium
Ⅰ Ⅱ
A 3. 9±0. 31 0. 36% ±0. 002 5 5. 9±0. 76 0. 13% ±0. 000 4 23. 1±3. 69 1. 07% ± 0. 003 9
B 4. 4±0. 47 0. 32% ±0. 001 6 6. 4±0. 68 0. 09% ±0. 000 4 9. 4±2. 661) 0. 08% ± 0. 000 71)
C 11. 6±0. 311) 1. 19% ±0. 00131) 16. 1±3. 091) 0. 34% ±0. 001 41) 33. 8±3. 031) 2. 55% ± 0. 003 01)
D 15. 2±2. 531) 1. 65% ±0. 004 11) 15. 7±4. 121) 1. 07% ±0. 003 61) 36. 1±4. 292) 3. 76% ± 0. 004 02)
Note:Ⅰ. Amount of macrophages;Ⅱ. Positive cell area. Compared with A group，1)P＜0. 05;2)P＜0. 01.
·567·钱志英等 水红花子对 LPS 诱导流产小鼠子宫巨噬细胞的抑制效应及其保胎作用 第 6 期
图 1 小鼠子宫 CD14+巨噬细胞免疫组织化学染色
Fig． 1 Immunohistochemistry of CD14+ macrophages in uterine of mice
Note:A. The quantity of CD14+ macrophages in the uterine of mice in group A;B. The quantity of CD14+ macrophages in the endometrial and the myo-
metrium in the uterine of mice in group B has a significant increased compared with group A;C. The quantity of CD14+ macrophages in the endo-
metrial and the myometrium in the uterine of mice in group D has a significant decreased compared with group B. The arrow in the figure (↑↓)
showed separately the endometrium，the myometrium and the perimetrium.
图 2 小鼠子宫 CD204+巨噬细胞免疫组织化学染色
Fig． 2 Immunohistochemistry of CD204+ macrophages in uterine of mice
Note:A. The quantity of CD204+ macrophages in the uterine of mice in group A;B. The quantity of CD204+ macrophages in the endometrial and the
myometrium in the uterine of mice in group B has no change compared with group A;C. The quantity of CD204+ macrophages in the endometrial
in the uterine of mice in group D has a significant decreased compared with group B，but in the myometrium has a significant increased. The arrow
in the figure (↑↓)showed separately the endometrium，the myometrium and the perimetrium.
表 5 LPS和水红花子对小鼠子宫 TNF-α含量的影响(x±s)
Tab． 5 Effect of LPS and fructus polygoni orientalis on
TNF-α contents on uterine of mice(x±s)
Groups TNF-α
A 29. 79±5. 37
B 62. 01±7. 591)
C 28. 16±4. 75
D 31. 04±6. 622)
Note:Compared with A group，1)P＜0. 05;Compared with B group，2)
P＜0. 01.
3 讨论
妊娠既是一个生理性的又是一个天然的免疫耐
受过程，母-胎界面局部存在着复杂的免疫调控机
制［5］，保证胎儿的正常分化发育和成熟。孕鼠在
LPS的刺激下，巨噬细胞被孕酮抑制的细胞毒性作
用可以恢复，起消灭微生物的防护作用［6］。巨噬细
胞持续存在于整个妊娠期间的子宫和胎盘组织中，
并且浸润于胚胎种植区域，说明功能层组织巨噬细
胞可能是一种与妊娠相关的重要的功能细胞［7］。
为了更好地反映出巨噬细胞在子宫组织中的分布变
化与小鼠胚胎丢失之间的关系，本文将子宫组织结
构以环肌为界，分为环肌外侧、环肌内侧及功能层三
部分，分别统计巨噬细胞的数量变化及相应膜分子
的表达变化。结果显示，与 A组相比，B组小鼠子宫
环肌外侧、环肌内侧及功能层 α-NAE+、CD14+巨噬
细胞数量均显著增加，α-NAE 活性增强，CD14 的表
达上调，TNF-α含量急剧增加(P＜0. 01) ，并且在功
能层处有大量 α-NAE+、CD14+巨噬细胞浸润，而小
鼠流产率和胚胎丢失率均达到 100%。有资料证
实，LPS可诱发大鼠和小鼠的胚胎吸收［8］，然而 LPS
并不干扰孕鼠的正常内分泌功能，也不能穿越胎盘
进入胎儿体内;LPS 诱导流产的一个重要机制是引
·667· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷
起预致敏 (Primed)的巨噬细胞释放 TNF-α［9］。说
明子宫巨噬细胞增多、TNF-α含量升高，对胚胎存活
是有害的。由此可见，LPS可促进 α-NAE+巨噬细胞
从系膜侧向子宫内膜及胎盘处的迁移、聚集，促使其
分泌大量的 TNF-α等细胞炎性因子，并最终导致流
产，提示这可能是对胚胎的一种排斥机制。同时也
注意到，CD14+巨噬细胞的数目要少于 α-NAE+巨噬
细胞的数目，这可能是用 CD14 显示巨噬细胞的灵
敏度不及非特异性酯酶高的缘故。本实验室曾报道
小鼠胚胎着床和维持与子宫巨噬细胞的分布变化有
关［10］，本文则进一步从巨噬细胞模式识别受体
CD14 的变化证明了其功能活性改变与小鼠胚胎丢
失之间的关系。从 D 组结果可见，与 B 组相比，水
红花子可以减少子宫 α-NAE+、CD14+巨噬细胞的数
量，降低 TNF-α的含量，同时明显降低 LPS 导致的
流产率;与 A 组相比，环肌外侧虽然仍有较多的巨
噬细胞分布，但靠近胚胎的子宫功能层和胚胎着床
处几乎未见巨噬细胞的存在，表明水红花子能够阻
止巨噬细胞从系膜侧向子宫内膜及胎盘处的迁移。
综上所述，水红花子的抗 LPS 流产作用可能与阻止
巨噬细胞从环肌外侧向功能层的迁移、减弱其免疫
识别功能以及抑制 TNF-α的分泌有关。
巨噬细胞是诱导免疫应答的主要细胞，分为 M1
和 M2［11-13］。M1 细胞即为经典活化型巨噬细胞
(Classical activated macrophage，CAM) ，M2 细胞是一
群具有抗炎作用的异质性巨噬细胞，包括:替代活化
型巨噬细胞 (Alternatively activated macrophage，
AAM) ，其能表达 CD204;Ⅱ型活化的巨噬细胞
(Type2-activated macrophage) ，能表达 IL-10，具有抗
炎症并参与 Th2 型免疫应答的作用［14］。Chaouat
等［15］发现流产小鼠胎盘中 IL-10 含量低，IFN-γ、
TNF-α含量高;而非特异性免疫可提高小鼠胎盘 IL-
10 含量和胚胎成活率，说明 Th2 细胞因子 IL-10 对
正常妊娠的维持具有保护作用。推测Ⅱ型活化的巨
噬细胞对保护胎儿免受母体免疫系统攻击具有重要
作用。因此，本文重点观察了水红花子对小鼠子宫
CD204+巨噬细胞的影响。结果显示，经水红花子处
理之后的 C 组和 D组小鼠，子宫中均分布着较多的
CD204+巨噬细胞(P＜0. 05) ，提示水红花子可以促
进巨噬细胞的非经典活化，与之相对应的是，D组小
鼠的流产率及胚胎丢失率均显著降低。因而推测
M2 巨噬细胞可以保护胚胎免受母体免疫系统的攻
击，以此对抗 LPS激发的流产效应可能是水红花子
保胎作用的机制之一。
本文通过研究水红花子对巨噬细胞表型、活性
及功能的影响，从免疫学角度探讨了其可能具有的
保胎作用及其机制，为中药免疫治疗流产提供了有
价值的实验资料。但是，关于水红花子的有效成分
及其作用的分子机制仍需进行更加深入全面的研
究，为其作为新型免疫抑制剂的应用提供更详实的
实验依据。
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［收稿 2014-01-20 修回 2014-02-28］
(编辑 倪 鹏)
·767·钱志英等 水红花子对 LPS 诱导流产小鼠子宫巨噬细胞的抑制效应及其保胎作用 第 6 期