全 文 ：　　
图 2　家犬单剂量口服 500 mg 盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片(T)与市
售片(R)的平均血药浓度-时间曲线(n=6)
— ◆—胃漂浮缓释片;— ◇—市售片
Fig 2　Mean plasm a concent ration-time profi les of ciprof loxacin
hydrochloride after a sing le dose administ ration of 500 mg commer-
cial tab let s(R)and sel f-made f loating su stained-release tablet s
(T)in dog s(n=6)
— ◆—int ra-gast ric float ing sus tw ned releas e;— ◇— reference tab let
表 3　家犬单剂量口服 500 mg 盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片
(T)与市售片(R)的药动学参数(n=6)
Tab 3　The pharmaceutical parameter of ciprofloxacin hydro-
chlo ride af ter a single oral do se of R and T (n=6)
参数 样品 参比 2
Cmax/mg·L-1 3.5±0.7 2.5±0.8
tmax/ h 1.8±0.8 3.7±0.5
ke/ h-1 0.217±0.12 0.13±0.06
t1/2/ h 3.3±0.9 5.2±0.7
AUC0※24/mg·h·L-1 20.5±3.7 21.4±4.7
AUC0※∞/mg·h·L-1 22.0±4.9 22.85±5.4
MRT/ h 5.7±0.5 7.5±0.7
F/ % - 104.2
明:通过将盐酸环丙沙星制备成缓释制剂 ,减缓了在
体内的吸收 ,血药浓度-时间曲线形状变得较平缓 ,
避免突释的发生 。盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片在维
持血药浓度稳定方面明显优于盐酸环丙沙星普通
片 ,具有缓释作用 ,调整给药剂量使血药浓度始终保
持在有效治疗浓度范围内 ,在保证药效的同时降低
药物毒性 、减少不良反应 ,从而确保临床用药的安全
有效性。
盐酸环丙沙星的溶解度具有明显的 pH 依赖
性 ,在酸中溶解较快 ,且盐酸环丙沙星属于仅在胃肠
道上中部吸收的药物[ 4] ,对此类药物 ,制成胃漂浮缓
释片 ,在胃内药物可缓慢释放进入十二指肠和小肠
中上部 ,药物吸收完全;而对于普通片来说 ,其在胃
部可快速崩解释药 ,大量药物进入肠道 ,导致血药浓
度迅速升高 ,同时药物难以完全吸收 。作者认为对
于仅在胃肠道上中部吸收的药物 ,开发胃漂浮缓释
片可达到较好效果。环丙沙星属浓度依赖型抗菌
药 ,缓释制剂主要用于治疗尿路感染 ,故缓释制剂可
维持较长杀菌浓度时间 、效果更好 。
参考文献:
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[收稿日期] 2007-04-07
[ 基金项目] 国家自然科学基金资助项目(编号:39770839)　[ 作者简介] 黎维勇 , 男 , 博士 , 主任药师 , 电话:027-85726063 , E-m ail:
lweiyong2002@yahoo.com.cn
顺铂白芨胶微球在犬体内的药动学
黎维勇 ,谌辉 ,方凯 ,陈华庭 ,郑传胜　(华中科技大学同济医学院附属协和医院 , 湖北 武汉 430022)
[ 摘要] 　目的:研究顺铂白芨胶微球肝动脉灌注后体内药动学过程 , 判别其体内靶向性和缓释性能 , 为其临床治疗提供科学
依据。方法:犬麻醉后经股动脉穿刺引入 5F 单弯血管造影导管 ,透视下插至肝动脉分别灌注顺铂白芨胶微球和顺铂注射液 ,
不同时间点采血 ,通过原子吸收光谱法检测血药浓度 , 通过 DAS2.0 药动学计算软件计算顺铂不同剂型在犬体内的药动学参
数。结果:白芨胶微球中的顺铂和顺铂注射液在犬体内的药动学模型为二室模型 ,其中顺铂注射液药动学参数:t1/2α(2.3±
0.9)h , t1/2β(75.1±2.0)h , AUC(0-t)(49.2 ±1.8)mg· h·L -1 , AUC(0-∞)(64.3±3.8)mg· h·L -1 , M RT(0-t)(58.0±1.9)h ,
MRT(0-∞)(120.7±10.2)h , Cmax(1.72±0.17)mg·L-1 , tmax(0.057±0.098)h;顺铂白芨胶微球的顺铂药动学参数:t1/2α(11.5
±4.3)h , t1/2β(143.2±42.4)h , AUC(0-t)(31.2±1.5)mg·h·L-1 , AUC(0-∞)(47.4±6.0)mg· h·L-1 , MRT(0-t)(62.1±1.7)h ,
MRT(0-∞)(152.4±48.2)h , Cmax(0.77±0.05)mg·L-1 , tm ax(1.30±0.27)h。结论:顺铂白芨胶微球在体内栓塞治疗的同时 ,通
过其被动靶向作用在肝组织缓慢释放药物 ,降低其在外周血液和组织的药物浓度 , 长时间提高其在病灶部位的有效浓度 ,达
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到提高临床治疗效果 ,减少其不良反应的目的 。
[ 关键词] 　顺铂;白芨胶微球;栓塞;肝动脉;药动学
[中图分类号] R969　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2008)06-0425-04
Pharmacokinetics of cisplatin in cisplatin bletilla hyacinthine gum microspheres in dogs
LI Wei-yong , CHEN Hui , FANG Kai ,CHEN Hua-t ing ,ZHENG Chuan-sheng (Xiehe H ospital , Tongji Medical
Co llege , Huazhong Univer sity o f Science and Techno lo gy ,H ubei Wuhan 430022 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To study pharmacokinetics of cisplatin to evalua te their targe ting and sustained prope rties follow ing
CS-BHG-MSs transcatheter hepaticar te rial embo lization.METHODS　CS-BHG-MSs w as put into hepatic ar te ries of dog
through femo ral arteriy puncture using 5F sing le-curv ed ca theter under angiog raphy.The plasma concentr ation of cisplatin a t
diffe rent time was determined by atomic absor tion .DAS2.0 w as used to calculate the pharmacokine tic parameter s of cisplatin in
diffe rent do sage form in dog.RESULTS　The concentration- time cour ses fo llowing CS-BHG-MSs transcathe te r hepa ticarterial
embo lization confo rmed to two-compa rtment model.The pharmacokinetic parameter s o f cisplatin in diffe rent do sage form in
dogs were show n as fo llow s:t1/2α(2.2±0.9)h , t1/2β (75.1±2.0)h , AUC(0-t)(49.2±1.8)mg· h·L -1 , AUC(0-∞)(64.3±3.8)
mg· h·L-1 , MRT(0-t)(58.0±1.9)h , MRT(0-∞)(120.7±10.2)h , Cmax(1.72±0.17)mg·L-1 , tmax(0.057±0.098)h for cispla tin
injection , and t1/2α(11.5±4.3)h , t1/2β(143.2±42.4)h , AUC(0-t)(31.2±1.5)mg· h·L-1 , AUC(0-∞)(47.4±6.0)mg· h·L-1 ,
MRT(0-t)(62.1±1.7)h , MRT(0-∞)(152.4±48.2)h , Cmax(0.77±0.05)mg·L -1 , tmax(1.30±0.27)h fo r CS-BHG-MSs , w hich
indica ted CS-BHG-MSs had good sustained proper ty in vivo.CONCLUSION　No t only could CS-BHG-MSs exer t in vivo embo-
lization t reatment on tumo r , but also had the passive targe t to the tumor by inventional me thod , and sustained re lease in tumor
ae ra to enhance the concentrarion o f anticancer drug in tumo r long time , and to reduce the concent ration of anticancer in periph-
er al blo od , w hich w ould enhance clinic therapeutic efficacy and reduce the side effect on w hole body.
KEY WORDS:cisplatin;ble tilla hyacinthine gum micro spheres;embolization;hepatic a rtery;pharmacokinetics
　　顺铂(cis-diaminedichlo roplatinum , CDDP)是
目前临床常用的化疗药物 ,然而其肾毒性限制了其
在临床广泛应用 ,单纯的化疗和肝动脉栓塞治疗效
果不佳。将其制成缓释栓塞微球 ,在发挥栓塞治疗
的同时 ,使药物在病灶局部缓缓释放 ,提高局部化疗
药物浓度 ,减少对其他组织的不良反应 ,是缓释栓塞
微球须具备的特点[ 1-3] 。为此 ,我们以犬作为实验对
象 ,观察其肝动脉栓塞后药物的体内药动学行为 ,为
临床应用提供科学依据。
1　材料
HITACHI80-80 型原子吸收分光光度仪;铂
空心阴极灯;热解涂层石墨管;RC -2 型药物溶出
仪(天津大学精密仪器厂);5F 单弯血管造影导管顺
铂注射用细粉(山东省齐鲁制药厂 ,纯度99.85%,批
号 200108151);铂标准储备液(含铂0.01 g·L-1);二
氯甲烷 、硝酸 、过氧化氢 、Triton X-100 等均为分
析纯;10 ～ 15 kg♂性犬 8 只(华中科技大学同济医
学院动物实验中心)。
2　方法与结果
2.1　顺铂血药浓度的计算　由于通过原子吸收方
法测得的直接浓度为铂原子的浓度 ,必须换算成顺
铂分子的血药浓度 ,才能真实 、准确计算其在体药动
学行为。其换算公式如下:C=C ×N/0.649 8 ,其
中 C:样品中顺铂的质量浓度(mg·L-1);C :样品中
铂的质量浓度(mg ·L-1);N , 样品的稀释倍数;
0.649 8:顺铂分子中铂的质量分数。
2.2　原子吸收光谱法检测铂的仪器工作条件　灯
电流:10 mA;检测波长:265.9 nm;光栅:0.2 nm 。
氩气流量:3 mL·min-1 ;进样体积 20μL;测量指标:
峰高 。石墨炉加热程序:干燥 ,80 ℃～ 120 ℃, 70 s;
灰化 , 1 200 ℃, 8 s;原子化 , 2 700 ℃, 3 s;清除 ,
2 750 ℃, 3 s。
2.3　标准工作曲线[ 4] 　取适量铂标准储备液 ,分别
用空白血浆与0.25%Triton X-100的混合液(1∶1)
稀释配成系列质量浓度(0.05 , 0.10 , 0.20 , 0.40 ,
0.50 mg·L-1)的铂标准检测液 ,分别进样测其原子
吸收值 ,并将对应数据回归得:检测血浆样品中铂的
标准工作曲线:C=0.000 150 7+1.280 9A ,线性范
围为0.05 ～ 0.50 mg·L -1 , r=0.999 7(n=4)。
2.4 　回收率和精密度试验 　将 0.05 , 0.10 ,
0.40 mg·L-1的上述铂标准检测液分别配制 3 份 ,
每份同一天内进样 5次 ,测定其原子吸收值 ,计算回
收率和日内精密度 。同样方法配制上述高 、中 、低 3
个浓度铂标准检测液各 3份 ,不同天进样 5次 ,测定
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其原子吸收值 ,计算日间精密度。结果表明 ,高 、中 、
低 3个浓度日内 、日间精密度 RSD值均小于 10%,
回收率在 95%～ 105%之间 ,说明该方法重复性 、精
密度和回收率好 ,适合于血浆样品中铂的测定 。回
收率结果详见表 1。
表 1　血浆中铂检测回收率
Tab 1　The recovery of cisplatin test in plasma
样
本
加入质量浓度
/mg·L-1 回收率/ % RSD/ %
1 0.05 99.5±2.4
2 0.05 100.2±2.1 2.04
3 0.05 98.6±1.5
4 0.1 100.4±3.9
5 0.1 101.1±3.8 4.85
6 0.1 97.0±6.3
7 0.4 100.0±0.6
8 0.4 100.3±1.3 1.31
9 0.4 101.4±1.6
2.5　检测样本的处理和测定　抽取的静脉血置肝
素化离心管内 ,经3 000 r·min-1离心 15 min ,精确
吸取0.5 mL血浆 ,用等体积0.25%T ri ton X-100 稀
释后 ,测其原子吸收值 ,按血浆中铂的标准曲线对样
品中的铂进行定量并折算成顺铂浓度。
2.6　顺铂白芨胶微球的肝动脉栓塞研究
2.6.1　体内肝动脉灌注给药　取体质量 10 ～ 15
kg 的犬 8 只 ,麻醉后经股动脉穿刺引入 5F 单弯血
管造影导管 ,透视下插至肝动脉。 3只肝动脉灌注
顺铂(1 mg·kg -1 ,以 20 mL 生理盐水稀释);5只肝
动脉灌注顺铂白芨胶微球(1 mg·kg -1 ,按顺铂含量
折算 ,用 60%泛影葡胺溶液 20 mL 混匀后透视下缓
缓注入 ,谨防微球返流)。
2.6.2　血样品的采集 、处理和测定　给药后微球组
分别于给药前 ,给药后 0.5 , 1 , 1.5 , 2.0 , 2.5 , 4.0 ,
8.0 , 24 ,48 ,72 , 96 ,144 ,168 h;顺铂注射液组分别于
给药前 、给药后0.33 ,1 ,2.0 ,4.0 ,8.0 ,24 ,48 , 72 ,96 ,
144 ,168 h前肢静脉抽取 3 mL 血液 ,按前述项下对
应的方法对血样品进行处理和测定 。
2.6.3　药动学参数　犬肝动脉注射顺铂白芨胶微
球及顺铂注射液后血药浓度见表 2 和图 1。采用
DAS2.0药动学程序处理血浓度数据 ,顺铂注射液
和微球的体内动力学过程均符合二室模型。主要药
动学参数见表 3。
　　由表 3可见 ,顺铂静脉注射后在体内呈双相性
衰减 , 分布甚快:t1/ 2α=2.287 h;t1/2β =75.07 h ,
AUC(0-t) =(49.2 ± 1.8)mg · h · L-1 , Cmax =
1.724 mg·L -1 , tmax =0.057 h;而微球组顺铂相应
的药动学参数:t1/2α =11.46 h , t1/2β =143.2 h ,
AUC(0-t)(31.8±1.5)mg· h·L-1 ,Cmax =0.772 mg
·L -1 , tmax =1.3 h;由此可见 ,微球组的分布相比注
　　　　　　　　　　　表 2　肝动脉注射顺铂白芨胶微球与顺铂注射液后血浆顺
铂实测浓度( x ±s)
Tab 2　The concentration o f cispla tin in plasma after ia of
bletilla hyacinthine gum micr osphere s and cispla tin injection
( x ±s)
顺铂白芨胶微球 顺铂注射液
t/ h 实测质量浓度/mg·L -1(n=5) t/ h
实测质量浓度
/mg·L -1(n=3)
0.5 0.37±0.06 0 1.72±0.19
1 0.07±0.14 0.17 1.65±0.10
1.5 0.75±0.04 0.33 1.50±0.09
2 0.67±0.04 1 1.306±0.05
2.5 0.60±0.12 2 1.20±0.04
4 0.49±0.06 4 0.68±0.03
8 0.42±0.04 8 0.65±0.06
24 0.27±0.03 24 0.41±0.04
48 0.195±0.023 48 0.290±0.016
72 0.164±0.018 72 0.267±0.012
96 0.141±0.007 96 0.23±0.04
144 0.116±0.011 144 0.150±0.009
168 0.088±0.013 168 0.123±0.008
图 1　顺铂白芨胶微球和顺铂注射液犬肝动脉灌注后的不同时间血
药浓度曲线图
— ◇—顺铂注射液;— □—顺铂白芨胶微球
Fig 1　plasma concent ration-t ime cu rve af ter liver artery prefusion
w ith cisplat in injection and cisplat in blet illa hyacin thine gum micro-
spheres
— ◇—cisplatin in jection;— □— cisplat in bletil la hyacinthine gum mi-
crospheres
表 3　犬肝动脉注射顺铂白芨胶微球与顺铂溶液的药动学
参数
Tab 3　The pharmacokine tic pa rameters o f liver ar tery pre-
fusion w ith cisplatin injection and cisplatin bletilla hyacin-
thine gum
药动学参数 顺铂白芨胶微球 顺铂溶液
t1/2α/ h 11.5±4.2 2.3±0.9
t1/2β/ h 143.2±42.4 75.1±2.0
V1/ L·k g -1 1.8±0.4 0.60±0.06
CL/ L·kg·h -1 0.021±0.003 0.0160±0.0010
AUC(0-t)/mg·h·L-1 31.8±1.5 49.2±1.8
AUC(0-∞)/m g·h·L -1 47.4±6.0 64.3±3.8
K10/ h-1 0.012±0.004 0.0260±0.0020
K12/ h-1 0.041±0.019 0.25±0.15
K21/ h-1 0.03±0.011 0.11±0.03
tm ax/ h 1.3±0.274 0.06±0.10
Cmax/mg·L -1 0.77±0.05 1.72±0.17
射液延长 5倍 ,说明白芨胶微球组明显存在吸收相;
Cmax是注射液 Cmax的 0.448倍 , AUC(0-t)是注射液
AUC(0-t)的0.633倍 , t1/2β延长 1.9倍 ,说明白芨胶微
球有明显的缓释作用 ,能明显延长药物在体内的驻
·427·中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 6期 Chin H osp Pharm J , 2008 Mar , Vol 28 , No.06
留时间。
3　讨论
肝动脉注射微球后 ,药物迅速从微球表面释放
入血 ,随后释放速度减慢 ,而消除速度增加 ,形成一
峰浓度(tp =1.3 h),注射后 2 ～ 14 d血清顺铂浓度
维持在低水平波动。血药浓度的这种变化与微球体
外溶出曲线所示的释放速度先快(2 h以内)后慢(2
～ 8 h)最后恒速释放(8 h)是一致的 。顺铂白芨胶
微球在体内 Cmax是注射液 Cmax的0.448倍 , AUC(0-t)
是注射液 AUC(0-t)的0.633倍 ,其外周血铂的持续
低浓度 ,反映了药物在肝内不断释放并维持肝脏局
部高浓度;同时 ,外周血液较低的药物浓度即可降低
药物的全身毒性 ,也可减缓因肾脏蓄积而造的肾损
伤。可见顺铂白芨胶微球具有靶向性。
微球组的分布相 t1/ 2α比注射液延长 5倍 , t 1/ 2β延
长1.9倍 ,说明白芨胶微球有明显的缓释作用 ,能明
显延长药物在靶组织的驻留时间 ,使靶组织长期处
于高浓度的抗癌药物的作用下 ,提高其临床治疗效
果。
顺铂白芨胶微球在发挥栓塞作用的的同时 ,通
过靶向缓释作用 ,有利于药物在病灶部位持续释放
并维持病灶局部高浓度 ,有利于提高临床介入治疗
效果 ,同时降低肾脏及外周血液中的分布 ,可降低药
物的全身毒性 。
参考文献:
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[收稿日期] 2007-08-12
[ 作者简介] 高华 ,女 ,教授 ,电话:010-67095231 , E-mail:gaohua55@nicpbp.org.cn
中华跌打丸部分药效学研究
高华 ,于婷 ,蔡彤 ,钱德明 ,刘群丽　(中国药品生物制品检定所 ,北京 100050)
[ 摘要] 　目的:研究中华跌打丸对小鼠抗疲劳 、抗氧化 、增强免疫力功能的影响。方法:将昆明小鼠随机分成高 、中 、低(4 , 2 , 1
g·kg -1)剂量组和空白对照组 , ig 给药 30 d 后检测各种指标。结果:高剂量组小鼠游泳时间显著延长(P<0.01), 全血谷胱甘
肽过氧化物酶(GSH-Px)活力显著增高(P<0.01);高 、中剂量组小鼠运动后血清尿素氮含量显著降低(P<0.01), 血清乳酸含
量消除速率明显加快(P<0.05),肝组织 GSH-Px 活力显著增高(P<0.01), 小鼠的肝脏明显增重(P<0.05);低剂量组小鼠
单核吞噬细胞的吞噬功能有明显增加(P<0.05);各剂量组血清总超氧化物歧化酶(SOD)活力显著增高(P<0.01), 肝组织过
氧化脂质丙二醛(MDA)的含量显著降低(P<0.01),小鼠血清溶血素显著增加(P<0.05)。结论:中华跌打丸具有一定的缓
解体力疲劳 、抗氧化及增强免疫功能的作用。
[ 关键词] 　中华跌打丸;小鼠;药效学
[中图分类号] R969　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2008)06-0428-04
Study on part pharmacological effect of Chinese Dieda pills
GAO Hua , YU Ting ,CAI Tong ,QIAN De-ming ,LIU Qun-li(National Institute Fo r Contr ol o f Pharmaceutical and
Bio lo gical P roducts , Beijing 100050 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To study the effect of anti-fatigue and anti-oxidation function and effect of st reng thening immunity
on mice treated with Chinese Dieda pills.METHODS　KM mice we re randomized into 4 g roups:high 、middle、low dose(4 , 2 , 1
g·kg -1)of Dieda pilula g roup and contr ol g roup.All animals wer e administered o rally.After tr eatment on 30 day s.RESULTS　
High do se of Dieda pillls markedly prolonged swimming time (P <0.01), Activity o f plasma GSH-px w as increased (P <
0.01);High and middle do se could significantly decre sed se rum urea nitrog en af te r swimming(P<0.01), Serum lactic acid e-
liminate r ate were accele rated significantly (P<0.05), Activ ity of GSH-px in hepatic tissue w as significantly enhanced (P<
0.01), Liver weight w ere increased significantly (P <0.05);Low dose phagocy to sis o f the mononuclear phagocy te increased
significantly(P <0.05);All trea ted g roup activ ity o f SOD in se rum w as elevated significantly and MDA was markedly de-
crea sed(P<0.01), the serum hemo ly sin w as increase ma rkedly(P<0.05).CONCLUSION　Chinese Dieda pills have the prop-
·428· 中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 6期 Chin H osp Ph arm J , 2008 Mar , Vol 28 , No.06