全 文 ：酒制瑞香狼毒对荷瘤小鼠抑瘤作用及机制的实验研究
马晓莉， 刘晋芝， 曹松云， 王 淼， 张新颖
(河北大学中医学院，河北 保定 071000)
收稿日期:2012-09-13
基金项目:河北省中医局项目 (2009154)
作者简介:马晓莉 (1967—) ，女，教授，博士，主要从事中药教学和科研。Tel: (0312)5075623，E-mail:ma_ xiaoli@ 163． com
摘要:目的 研究狼毒经白酒炮制后对 H22荷瘤小鼠的抑瘤作用是否增强，毒副作用是否减弱以及初步探讨其抑瘤机
制。方法 将生药狼毒用白酒炮制后分为低、中、高剂量组，分别和对荷瘤小鼠抑瘤率最高的生药狼毒组比较，检
测各组的抑瘤率、体质量、脾指数和胸腺指数;取各组肿瘤做免疫组化实验，检测 Bax 和 Bcl-2 的表达。结果 低、
中剂量组酒制瑞香狼毒肿瘤质量明显低于狼毒生药和对照组，低、中剂量酒制瑞香狼毒抑瘤率分别为 98. 40%、
87. 16%，生药狼毒组抑瘤率为 69. 45%;各组酒制瑞香狼毒体质量，脾指数、胸腺指数较正常对照组并无显著性差异
(P ＞ 0. 05) ;与生药狼毒对照组相比较，各组酒制瑞香狼毒 Bax 灰度值升高，Bcl-2 灰度值下降，均有统计学意义
(P ＜ 0. 05)。结论 与生药狼毒比较，酒制瑞香狼毒对荷瘤小鼠的抑瘤率提高，同时对荷瘤小鼠的体质量增长、胸腺
质量和脾脏质量无明显的降低作用;酒制瑞香狼毒的抑瘤作用机制可能使 Bax 的表达明显上调，Bcl-2 的表达逐渐
下调。
关键词:瑞香狼毒;酒制;荷瘤小鼠;抑瘤作用;作用机制
中图分类号:R285. 5 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2013)06-1143-05
doi:10． 3969 / j． issn． 1001-1528． 2013． 06． 008
Anti tumor effect of processing Stellera chamaejasme with liquor on tumor-bear-
ing mice
MA Xiao-li， LIU Jin-zhi， CAO Song-yun， WANG Miao， ZHANG Xin-ying
(College of Traditional Chinese Medicine，Hebei University，Baoding 071000，China)
KEY WORDS:Stellera chamaejasme;processing with liquor;tumor-bearing mice;anti tumor effect;mechanism
of action
瑞香狼毒为瑞香科狼毒属植物 Stellera chamae-
jasme L． 的干燥根，其味苦、辛，性平，有毒，入
肝、肺、脾三经，有逐水、祛痰、破积、杀虫之功
效［1］。瑞香狼毒用于治疗肿瘤在我国已有悠久的
历史。诸多文献报道生药狼毒既有明显的体外抗肿
瘤作用［2］，又具有非常强的体内抗肿瘤作用［3］，
其含药血清也有明显的抗肿瘤作用［4］。但瑞香狼
毒全草有毒，特别是对胸腺、脾脏等重要器官毒副
作用较大。蒙医在防病、治病的实践中，摸索出狼
毒的多种炮制方法，以达到减毒增效的目的，其中
酒制狼毒有抗肿瘤作用，但炮制机理研究较少。本
文通过 H22荷瘤小鼠体内抑瘤实验，考察了酒制对
瑞香狼毒抑瘤作用的影响，探讨其抑瘤机制，为瑞
香狼毒的进一步开发、应用提供实验依据。
1 材料与方法
1. 1 药品与试剂 狼毒购自安国市昌达中药材饮
片有限公司，留 300 g作为生药狼毒组的用药;酒
制狼毒的制备:另外取 300 g 狼毒饮片，制备酒制
狼毒，加 60°白酒 (红星二锅头，北京红星公司产
品)没过狼毒，浸泡 6 h后，用文火煮至白酒完全
被狼毒吸收，60 ℃烘干。
1. 2 实验动物与瘤株 实验动物为雄性昆明种小
鼠，体质量 (20 ± 2) g，购自河北医科大学实验
动物中心，实验动物合格证号 1112090。瘤株为
H22小鼠腹水型肝癌细胞株，由河北大学基础医学
院微生物免疫实验室惠赠。
1. 3 动物处理与分组 先从 80 只小鼠中随机取
10 只不接种肿瘤，作为空白对照组;余下的 70 只
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接种肿瘤。取接种 6 d 肿瘤生长良好的小鼠腹水，
用生理盐水稀释成 1 × 106 /mL，以每只 0. 2 mL 的
量接种于小鼠右侧腋窝皮下，接种后 24 h 随机分
为 7 组，第一组为肿瘤对照组，其余 6 组为治疗
组，即生药狼毒低、中、高剂量组 (低、中、高
剂量分别为 5、10、20 g /kg 体质量的生药狼毒药
液) ，酒制狼毒低、中、高剂量组 (低、中、高剂
量分别为 5、10、20 g /kg 体质量的酒制狼毒药
液) ，空白对照组和肿瘤对照组给 20 g /kg 体质量
的生理盐水。接种 24 h 后开始灌胃 1 mL，每天 1
次连续 8 d。于停药后次日处死小鼠，称体质量解
剖皮下瘤块，取脾脏和胸腺，分别再称定质量，计
算肿瘤抑制率和脾、胸腺指数。
1. 4 指标测定
1. 4. 1 体质量增长 将肿瘤对照组、狼毒生药对
照组和酒制狼毒低、中、高剂量各组小鼠在接种肿
瘤后 24 h称取实验动物体质量，并以苦味酸作标
记，末次给药后 24 h 再次称取体质量并减去瘤质
量，两次体质量差即为体质量增长指标。
1. 4. 2 抑瘤率 按 1978 年全国抗癌药物研究协会
制定的 《抗肿瘤药物体内筛选规程》判定肿瘤抑
制率［5］。将狼毒生药组和酒制狼毒低、中、高剂
量各组小鼠末次给药后 24 h 处死动物，剥离瘤体
电子天平称定质量，计算抑瘤率。
抑瘤率 = 对照组瘤质量 － 用药组瘤质量
对照组瘤质量
× 100%
1. 4. 3 脾指数的测定 将所有各组小鼠采用称重
法将小鼠称定质量后脱颈处死，剥离脾脏，电子天
平称定质量，计算脾指数 (mg /g)。
脾指数(mg /g)= 脾质量(mg)
体质量(g)
× 100%
1. 4. 4 胸腺指数的测定 将所有各组小鼠采用称
重法将小鼠称定质量后脱颈处死，剥离胸腺，电子
天平称定质量，计算脾指数 (mg /g)。
胸腺指数(mg /g)= 胸腺质量(mg)
体质量(g)
× 100%
1. 4. 5 Bax、Bcl-2 免疫组织化学染色 将生药狼
毒组和酒制低、中、高剂量组小鼠脱颈椎处死后很
快取出肿瘤，置于 4%多聚甲醛溶液中固定，常规
脱水、透明、包埋成石蜡切片，每张均切 4 μm 薄
的切片，准备做免疫组化。免疫组化步骤:石蜡切
片，60 ℃烤箱烤片 20 min 后，二甲苯脱蜡、不同
浓度酒精脱水，3% H2O2去离子水孵育 30 min，以
封闭内源性过氧化物酶;0. 1 mol /L 枸橼酸缓冲液
(pH 6. 0)微波修复;自然冷却至室温;分别用兔
抗鼠 Bax和 Bcl-2 抗体 (Santa cruz，1 ∶ 100)孵育
切片 (4 ℃，过夜) ;滴加试剂 1，37 ℃恒温水浴
锅湿盒内孵育 20 min;滴加试剂 2，37 ℃恒温水浴
锅湿盒内孵育 20 min;DAB 避光显色 1 至 2 min。
每步骤间用 0. 01 mol /L PBS 充分洗涤，再经过石
蜡切片的常规梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树
胶封片，显微镜下观察、拍摄照片。对照试验:省
去一抗或用 PBS代替一抗孵育切片，结果为阴性。
1. 5 统计分析
1. 5. 1 使用医学图像分析仪 (TN-8502) ，镜下观
察狼毒生药组和酒制狼毒低、中、高剂量各组染色
结果，并测定细胞灰度值，用该仪器自带分析软件
分析相应抗体的表达量。以上四组每组取五张切片，
每张切片选五个视野，计算其平均值即为该张切片
的灰度值，五张切片的平均值为该组的灰度值。
1. 5. 2 各组数据采用 x ± s 表示，应用 spss 11. 5
统计软件组间采用 t 检验，P ＜ 0. 05 为有显著性
差异。
2 实验结果
2. 1 酒制狼毒各组对抑瘤率的影响 生药狼毒对
荷瘤小鼠的肿瘤生长有明显的抑制作用，20 g /kg
体质量生药狼毒灌胃抑瘤作用最好，抑瘤率为
69. 45%，5、10 g /kg 生药狼毒抑瘤率为 46. 78%、
52. 34%。经过用白酒炮制后狼毒对肿瘤的抑制作
用明显增强，酒制狼毒低、中剂量组的抑瘤率分别
高达 98. 40%、87. 16%，高剂量酒制狼毒对肿瘤
的抑制和生药狼毒比有所下降，抑瘤率为
50. 21%。见表 1。
表 1 生药狼毒和各组酒制狼毒对 H22荷瘤小鼠抑瘤率的影
响 (x ± s，n =10)
Tab. 1 Effect of tumor inhibition of liquor-saturated Stelle-
ra chamaejasme and crude Stellera chamaejasme on
H22 tumor-bearing mice (x ± s，n =10)
组 别 瘤质量 / g 抑瘤率 /%
肿瘤对照组 0. 655 6 ± 0. 416 9 －
生药狼毒低剂量组 0. 545 0 ± 0. 396 6▲ 46. 78
生药狼毒中剂量组 0. 418 9 ± 0. 527 8▲ 52. 34
生药狼毒高剂量组 0. 200 3 ± 0. 176 4▲ 69. 45
酒制狼毒低剂量组 0. 010 5 ± 0. 011 2▲■ 98. 40
酒制狼毒中剂量组 0. 084 2 ± 0. 101 4▲■ 87. 16
酒制狼毒高剂量组 0. 326 4 ± 0. 366 2▲ 50. 21
注:与肿瘤对照组比较，▲ P ＜ 0. 05;与生药狼毒高剂量组比
较，■P ＜ 0. 05。
2. 2 酒制狼毒各组对体质量增长、脾脏和胸腺的
影响 与空白对照组比较，生药狼毒组和酒制狼毒
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低、中、高剂量组的体质量增长均 P ＞ 0. 05，无明
显变化;与空白对照组比较，酒制狼毒低、中、高
剂量各组对脾脏、胸腺的毒副作用小，脾指数、胸
腺指数均 P ＞ 0. 05;生药狼毒组对脾脏、胸腺影响
较大，与空白对照组比较脾指数、胸腺指数均 P ＜
0. 05;与生药狼毒组比较，酒制狼毒低、中、高剂
量各组的脾指数和胸腺指数均 P ＜ 0. 05。见表 2。
2. 3 生药狼毒和各组酒制狼毒对 Bax 及 Bcl-2 表
达的影响 与生药狼毒组比较，酒制狼毒各组明显
使 Bax表达上调，Bcl-2 的表达下调，P ＜ 0. 05 有
统计学意义。见表 3。
表 2 生药狼毒和各组酒制狼毒对 H22荷瘤小鼠体质量增长、脾指数、胸腺指数的影响 (x ± s，n =10)
Tab. 2 Effect of body weight，thymus index，spleen index in liquor-saturated Stellera chamaejasme and groups of crude
Stellera chamaejasme on H22 tumor-bearing mice (x ± s，n =10)
组 别 体质量增长值 / g 脾指数 胸腺指数
空白对照组 3. 970 0 ± 1. 314 9 0. 452 6 ± 0. 116 9 0. 257 4 ± 0. 072 5
肿瘤对照组 3. 554 4 ± 2. 158 1 0. 403 0 ± 0. 107 4 0. 228 3 ± 0. 059 1
生药狼毒组 4. 259 6 ± 2. 120 3 0. 213 4 ± 0. 150 9■ 0. 109 3 ± 0. 084 7■
酒制狼毒低剂量组 4. 269 4 ± 2. 058 4 0. 482 0 ± 0. 103 6▲ 0. 279 6 ± 0. 435 0▲
酒制狼毒中剂量组 4. 705 8 ± 1. 178 4 0. 475 6 ± 0. 151 0▲ 0. 264 5 ± 0. 055 8▲
酒制狼毒高剂量组 2. 929 1 ± 0. 993 3 0. 413 6 ± 0. 117 4▲ 0. 253 8 ± 0. 070 5▲
注:与空白对照组比较，■P ＜ 0. 05，与生药狼毒组比较，▲P ＜ 0. 05。
表 3 Bax、Bcl-2 在各组酒制法狼毒和生药狼毒组中表达
的比较 (x ± s)
Tab. 3 Comparison of Bax and Bcl-2 on liquor-saturated
Stellera chamaejasme and groups of crude Stellera
chamaejasme (x ± s)
组 别 测量视野数 Bax Bcl-2
生药狼毒组 25 10. 31 ± 2. 26▲ 31. 24 ± 2. 58▲
肿瘤对照组 25 6. 23 ± 2. 18 42. 38 ± 1. 86
酒制狼毒低剂量组 25 28. 69 ± 2. 63■▲ 12. 13 ± 2. 32■▲
酒制狼毒中剂量组 25 26. 75 ± 1. 78■▲ 17. 36 ± 1. 92■▲
酒制狼毒高剂量组 25 22. 31 ± 3. 27■▲ 20. 45 ± 2. 76■▲
注:与生药狼毒组比较，■P ＜ 0. 05;与肿瘤对照组比较，▲P
＜ 0. 05。
取生药狼毒组和酒制狼毒低、中、高剂量组的
肿瘤，做免疫组化常规 DAB 显色，Bax 表达阳性
的为细胞质有棕黄色颗粒，与肿瘤对照组比较，生
药狼毒和酒制狼毒棕黄色颗粒都有增加;与生药狼
毒组比较，酒制毒低、中剂量棕黄色颗粒增加较
多，高剂量增加较少 (见图 1)。
取生药狼毒组和酒制狼毒低、中、高剂量组的
肿瘤，做免疫组化常规 DAB 显色，Bcl-2 表达阳性
的为细胞质有棕黄色颗粒，与肿瘤对照组比较，生
药狼毒组和酒制狼毒棕黄色颗粒减少;与生药狼毒
组比较，酒制狼毒低、中剂量棕黄色颗粒明显减
少，高剂量亦减少，与低、中剂量比稍高 (见
图 2)。
3 讨论
因昆明种小鼠和裸鼠的荷瘤率均为 100%，本
实验目的是研究酒制狼毒抗肿瘤的作用及对胸腺、
图 1 生药狼毒和各组酒制狼毒及肿瘤对照组 Bax的表
达 (DAB ×400)
Fig. 1 Comparison of the expression of Bax among
crude Stellera chamaejasme，groups of liquor-
saturated Stellera chamaejasme and tumor con-
trast (DAB ×400)
脾脏等重要脏器的影响，所以荷瘤小鼠选的是昆明
种小鼠而非裸鼠。
中药狼毒在中国被广泛应用于治疗肿瘤，其中
有多种成分被发现有抗肿瘤的功能［6］。本实验通
过动物实验证实生药狼毒的抗肿瘤作用明显。在表
1 中可以看到生药狼毒的最大抑瘤率达到 69. 45%。
炮制后，低、中剂量酒制狼毒抑瘤率大幅提高，尤
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图 2 生药狼毒和各组酒制狼毒及肿瘤对照组 Bcl-2 的
表达 (DAB ×400)
Fig. 2 Comparsion of the expression of Bcl-2 among
groups of crude Stellera chamaejasme，liquor-
saturated Stellera chamaejasme and tumor con-
trast (DAB ×400)
其低剂量酒制狼毒的抑瘤率高达 98. 40%，中剂量
酒制狼毒也达到 87. 16%，比同剂量生药狼毒的抑
瘤率增加，这说明用白酒炮制后能显著提高生药狼
毒的疗效。狼毒又名断肠草［7］，对身体的危害较
大，用白酒炮制后低剂量就能达到很好的抑瘤作
用，这样就可以减少狼毒的用量，从而能减轻狼毒
对身体的伤害。至于高剂量酒制狼毒比生药狼毒的
抑瘤率降低，需进一步做实验探讨其机理。
经白酒炮制后既提高了狼毒的疗效亦能降低其
对脾脏和胸腺的损害，从表 2 中可以看到，与正常
对照组比较，酒制低、中、高剂量组的脾指数和胸
腺指数 P ＞ 0. 05，说明没有差异，经白酒炮制后狼
毒的毒性明显降低，对脾、胸腺没有明显损害。与
正常对照组比较，生药狼毒的脾指数和胸腺指数均
P ＜ 0. 05，说明有显著性差异，生药狼毒对脾和胸
腺的损伤较大。从表 2 数据可以得出，与生药狼毒
组比较，酒制低、中、高剂量各组的脾指数和胸腺
指数均 P ＜ 0. 05，说明经白酒炮制后确实减轻了狼
毒的毒性，明显降低了对这些免疫脏器的损伤。经
白酒炮制后用较低剂量的狼毒就能达到很理想的抑
瘤作用，对脾、胸腺等重要器官又没有明显的毒副
作用，为狼毒用于临床抗肿瘤提供新的思路。
酒制狼毒与生药狼毒比较能显著提高抑瘤率，
其作用机制可能是使 Bax 的表达明显上调，Bcl-2
的表达逐渐下调。抗凋亡基因编码的 Bcl-2 蛋白主
要分布在线粒体外膜、细胞膜内表面、内质网膜及
核膜等处［8］。它广泛存在于造血细胞、上皮细胞、
淋巴细胞、神经细胞及多种肿瘤细胞，体内和体外
实验都表明 Bcl-2 基因可抑制各种刺激下多种细胞
的凋亡［9］。Bcl-2 抗凋亡的机制目前认为主要有:
① 拮抗促凋亡基因 bax;② 抑制促凋亡的蛋白质
细胞色素 c 自线粒体释放到胞质;③ 阻止胞质中
的细胞色素 c 激活 caspase;④ 有抗氧化及维持细
胞内钙稳态等作用［10］。Bax 基因属于 Bcl-2 基因家
族，编码的 Bax 蛋白可与 Bcl-2 形成异二聚体，对
Bcl-2 产生阻抑作用。研究发现 Bax /Bcl-2 两蛋白
之间的比例关系是决定对细胞凋亡抑制作用强弱的
关键因素，因此认为，Bax是极重要的促细胞凋亡
基因之一［11］。Bcl-2 基因启动子具有 NF-κB的结合
位点并受其调控，故 NF-κB 可活化通过诱导 Bcl-2
及其他抗凋亡基因而阻止细胞凋亡。也可通过刺激
IL-1β转化蛋白酶、c-myc 和 TNF-α 基因表达而导
致细胞凋亡［12］。
本研究结果显示，与肿瘤对照组比较，生药狼
毒组和各组酒制狼毒小鼠肿瘤细胞 Bax蛋白表达量
高，Bcl-2 蛋白表达降低，从而促进了肿瘤细胞凋
亡，这与前面生药狼毒和各组酒制狼毒均有明显的
抑瘤作用一致;与生药狼毒组比较，酒制狼毒低、
中、高剂量各组小鼠肿瘤细胞 Bax 蛋白表达量高，
Bcl-2 蛋白有表达降低。表明酒制狼毒比生药狼毒
抑瘤作用提高可能是通过调控 Bax 和 Bcl-2 的表
达，促进了肿瘤细胞的凋亡。
本实验结果显示，生药狼毒经白酒炮制后既大
大提高了抑瘤作用，又显著降低了对胸腺、脾脏的
毒副作用，临床可考虑用酒制狼毒代替生药狼毒入
药，但其药效物质基础需进一步研究。
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护骨胶囊配伍和成骨细胞分化的正交设计
王晓东1， 贾欢欢2， 曾昭利3， 曾 雯3， 秦中华3， 万 超4， 陆幸妍5* ， 李青南5* ，
胡 彬6
(1. 广东药学院附属第一医院骨外科，广东 广州 510080;2. 广东省实验动物监测所，广东 广州 510663;
3. 东莞万成制药有限公司，广东 东莞 523040;4. 香港中文大学医学院生物医学学院干细胞与再生医学中
心，香港;5. 广东药学院生命科学与生物制药学院新药功能研究中心，广东 广州 510006;6. 纽约大学牙
科生物材料和仿生学研究室，美国 纽约 10010)
收稿日期:2012-11-13
基金项目:广东省教育部产学研结合项目 (2009B090300024)
作者简介:王晓东 (1970—) ，男，副主任医师，研究方向:从事骨科临床及骨质疏松临床、基础研究。Tel: (020)61327037，E-mail:
wangxd0310@ 163． com
* 通信作者:李青南 (1956—) ，女，博士，教授，硕士生导师，研究方向:从事骨药理学研究。Tel: (020)39352589，E-mail:qing-
nanli@ sina． com
陆幸妍 (1963—) ，女，副教授，研究方向:从事骨药理学研究。E-mail:916934897@ qq． com
摘要:目的 以碱性磷酸酶 (AKP)为指标，采用正交模拟法分析护骨胶囊十味药不同模拟组合的药效。方法 将护
骨胶囊十味药按照正交表，分为 12 个组。血清药理学实验获取 12 个组的含药血清，AKP法检测各组血清对成骨细胞
分化的影响。通过正交模拟法与非线性混合效应模型，分析各组分在复方背景下的重要程度和相互作用。结果 护骨
胶囊各组分在复方中的药效贡献值顺序为淫羊藿 ＞山药 ＞巴戟天 =熟地黄 ＞杜仲 ＞骨碎补 ＞制首乌 ＞龟甲 ＞当归 ＞续
断。最佳药效组合为淫羊藿、巴戟天、骨碎补、杜仲、制首乌、熟地黄、山药。结论 采用正交模拟法分析的结果提
示护骨胶囊十味药中淫羊藿对成骨细胞分化起主要的作用，续断、当归及龟甲对成骨细胞分化有抑制作用。
关键词:正交模拟法;碱性磷酸酶 (AKP) ;护骨胶囊;药效模拟;原发性骨质疏松症
中图分类号:R285. 5 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2013)06-1147-06
doi:10． 3969 / j． issn． 1001-1528． 2013． 06． 009
Orthogonal design for compatibility of Hugu Capsules related to osteoblast dif-
ferentiation
WANG Xiao-dong1， JIA Huan-huan2， ZENG Zhao-li3， ZENG Wen3， QIN Zhong-hua3，
WAN Chao4， LU Xing-yan5* ， LI Qing-nan5* ， HU Bin6
(1. Orthopeadic Surgery，The First Hospital Affiliated to Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China;2. Guangdong Laboratory An-
imals Monitoring Institute，Guangzhou 510663，China;3. Dongguan Wancheng Pharmacopedia Company Limited，Dongguan 523040，China;
4. Program of Stem Cell and Regenerative Medicine，School of Biomedical Sciences，Faculty of Medicine，The Chinese University of Hong Kong，Shatin，
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2013 年 6 月
第 35 卷 第 6 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
June 2013
Vol． 35 No． 6