全 文 ：环境与健康杂志 2012年 12月第 29卷第 12期 J Environ Health, December 2012, Vol．29, No．12
·基础与应用·
基金项目：中国博士后基金（20100470106）；国家自然科学基金
（81073152）
作者简介：黄菲（1987-），女，硕士研究生，从事高原缺氧机制研究。
通讯作者：李素平，E-mail：lisuping56@126.com
蕨麻醇提取物对缺氧诱发的神经母细胞瘤细胞
损伤效应的拮抗作用
黄菲 1，2，高宏生 2，何文彤 2，唐琼琳 2，李素平 1
1.山西医科大学劳动卫生学教研室，山西太原 030001；2.天津武警后勤学院职业与环境危害生物标志物重点实验室
摘要：目的 探讨蕨麻醇提取物对硫代硫酸钠（Na2S2O4）诱发的人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞株缺氧损伤的拮
抗作用。方法 取处于生长对数期的 SH-SY5Y细胞，分别设空白对照（D-Hank液）组、缺氧模型（1 mmol/L连二亚硫酸
钠）组及 1、0.25、0.062 5 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧（1 mmol/L连二亚硫酸钠）组，于 5% CO2、37 ℃孵育 4 h后，采用 MTT
试验检测细胞活性，测定上清液乳酸脱氢酶（LDH）活力，采用悬浮芯片蛋白法测定细胞内单核细胞趋化因子-1（MCP-
1）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）水平
7种细胞因子水平。结果 与空白对照组比较，缺氧模型组和各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧组 SH-SY5Y细胞活性下降，
LDH外漏量和空泡细胞率增大，MCP-1、IL-1β、IFN-γ和 TNF-α水平升高，VEGF、IL-6和 IL-10含量下降。与缺氧模型
组比较，各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧组细胞活性升高，LDH外漏量和空泡细胞率减少，细胞因子水平发生逆转，其中，
MCP-1、IL-6、IFN-γ的改变以 1 g/L组最为明显，IL-1β、IL-10、TNF-α、VEGF的变化以 0.062 5 g/L组明显。结论 蕨麻
醇提取物可拮抗连二亚硫酸钠所致 SH-SY5Y细胞缺氧损伤效应。
关键词：蕨麻醇提取物；硫代硫酸钠；人神经母细胞瘤细胞株；乳酸脱氢酶；缺氧；细胞因子
中图分类号：R994.6 文献标志码：A 文章编号：1001-5914（2012）12-1066-04
Antagonistic effects of n-butanol extract of Potentilla anserina L. on neuroblastoma cell damage induced by hypoxia
HUANG Fei*， GAO Hong-sheng， HE Wen-tong， TANG Qiong-lin， LI Su-ping. *Department of Labor Hygiene， Shanxi
Medical University， Taiyuan， Shanxi 030001， China
Corresponding author: LI Su-ping，E-mail：lisuping56@126.com。
Abstract：Objective To investigate the antagonistic effects of n-butanol extract of Potentilla anserine L. on the hypoxia
human neuroblastoma cell SH-SY5Y caused by sodium dithionite （Na2S2O4）. Methods The exponential phase of SH-SY5Y
cells were collected, respectively divided into control group，hypoxia group （exposed to 1 mmol/L Na2S2O4） and hypoxia potentilla
groups. The hypoxia potentilla groups were treated with n-butanol extract of Potentilla anserine L. at different concentrations
（1，0.25 and 0.062 5 g/L） and hypoxia, which were incubated at 37 ℃ under the condition of 5% CO2 for 4 h. The survival rate
was detected by MTT assay，and the release quantity outward cell was detected by the lactate dehydrogenase （LDH） content.
There were seven kinds of cytokine levels detected by suspended chip array technique，including monocyte chemotactic factor-1
（MCP－1）， interleukin－1β （IL－1β）， IL－6， IL－10， γ－interferon （IFN－γ）， tumor necrosis factor－α （TNF－α） and vascular
endothelial growth factor （VEGF）. Results Compared with the blank control group, the cell activities of hypoxia group and
each dose of hypoxia potentilla group significantly decreased and the LDH leakages increased. The levels of MCP-1 ，IL-1β，
IFN-γ and TNF-α were significantly increased，and the levels of VEGF， IL-6， IL-10 significantly decreased. Compared with
the hypoxia group, the cell activities of each dose of hypoxia potentilla group significantly increased，and the LDH leakages
decreased. The levels of cytokines reversed that the most obvious changes of MCP-1，IL-6，IFN-γ occurred in 1 g/L group，
and the most obvious changes of IL-1β， IL-10， TNF-α， VEGF occurred in 0.062 5 g/L group. Conclusion Potentilla
anserine L. can antagonize the hypoxic damage effects of SH-SY5Y nerve cell induced by sodium dithionate in vitro.
Key words：Potentilla anserine L.; Sodium hydrosulfite; SH-SY5Y cell; Lactate dehydrogenase; Hypoxia; Cytokines
缺氧会引起机体多组织、多脏器的损伤，严重时
可导致呼吸困难、心跳停止、缺氧窒息而死亡。因此，
缺氧损伤一直是困扰人类健康的难题。有文献报道，
硫代硫酸钠（Na2S2O4）损伤模型能较好地反映神经细
胞缺氧损伤 [1]，因此，本研究利用 Na2S2O4建立神经胶
质瘤细胞缺氧模型探讨蕨麻对缺氧损伤的影响。蕨麻
为蔷薇科委陵菜属鹅绒委陵菜根，俗称人参果、延寿
果，是一种分布广泛、蕴藏量大、天然优质的野生藏药
资源。蕨麻使用历史悠久，其中含有糅质、糖类、蛋白
质、脂肪酸及委陵菜苷等。现代药理研究表明，蕨麻醇
提取物具有提高机体免疫力、抗疲劳等生物活性，还
能显著提高机体对氧的利用率，具有明显的抗缺氧作
用[2-3]。目前，对缺氧损伤的探讨停留在机制方面，对于
如何改善缺氧给人类造成损伤的研究却止步不前。因
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DOI:10.16241/j.cnki.1001-5914.2012.12.028
环境与健康杂志 2012年 12月第 29卷第 12期 J Environ Health, December 2012, Vol．29, No．12
组别
空白对照组
缺氧模型组
0.062 5 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
0.25 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
1 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
表 1 蕨麻醇提取物对缺氧损伤 SH-SY5Y细胞活性和上清液 LDH活力及空泡细胞率的影响（n＝3，x±s）
SDH（ng/L）
0.472±0.062
0.232±0.038a
0.298±0.020ab
0.334±0.042ab
0.348±0.050ab
LDH（U/L）
185.29±9.73
599.65±21.62a
479.82±46.61ab
394.23±24.63ab
452.68±35.34ab
空泡细胞率（%）
1.220±4.509
63.415±3.055a
60.526±1.528ab
43.529±5.033ab
24.359±2.646ab
而本实验研究蕨麻醇提取物对人神经母细胞瘤
（SH-SY5Y）细胞株缺氧损伤的作用，为防治缺氧损伤
提供实验依据。
1 材料与方法
1.1 受试物、细胞株、主要仪器与试剂 蕨麻醇提取
物浸膏（每克浸膏含生药 56.5 g/g，青海中药研究所）。
SH-SY5Y细胞（武警后勤学院药物化学实验室）。
3111 型 CO2培养箱（美国 Thermoforma 公司），
TS100倒置相差显微镜（日本 Nikon公司），680酶标仪
（美国 Bio-Rad公司），UV-1601紫外可见光分光光度
计（日本岛津公司），Bio-Plex200悬液芯片系统（美国
Biorad公司）。
硫代硫酸钠（纯度为 85%，南京化学试剂有限公
司），胎牛血清（杭州四季清生物工程材料研究所），
DMEM高糖培养基、胰蛋白酶、二甲基亚砜（DMSO）和
噻唑蓝（MTT）均购自北京鼎国生物技术开发中心，
MTT细胞增殖检测试剂盒（南京建成生物工程公司），
乳酸脱氢酶（LDH）检测试剂盒（南京建成生物工程公
司），组织蛋白超快微量提取试剂盒（北京天恩泽基因
科技有限公司），悬浮芯片试剂盒（美国Millipore公司）。
蕨麻醇提取物染毒溶液的配制：准确称取适量的
蕨麻醇提取物，以 0.3%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶
解，用 D-Hank液配制成所需浓度。
硫代硫酸钠染毒溶液的配制：准确称取适量的硫
代硫酸钠，加入（经加热煮沸除去溶解氧后冷却）蒸馏
水，配制成 1 mmol/L的硫代硫酸钠溶液。
1.2 细胞培养 用含有 15%胎牛血清，100 U/ml青霉
素和 100 U/ml 链霉素的 D-MEM 培养液培养 SH-
SY5Y细胞，培养箱中含 5% CO2，温度为 37 ℃，培养期
为 48 h。
1.3 染毒方法 根据预实验结果，取处于生长对数期
的 SH-SY5Y细胞以 4 000/孔接种于 96孔板常规培养
24 h后，弃去培养液，用 D-Hank液清洗 2次，分别设
空白对照（D-Hank液）组、缺氧模型（1 mmol/L硫代硫
酸钠）组及 1、0.25、0.062 5 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧
（1 mmol/L 硫代硫酸钠）组，于 5% CO2、37 ℃孵育 4 h
后进行观察和检测。
1.4 细胞活性的 MTT 试验检测 每孔加入 MTT 溶
液（1 g/L）50 μl，孵育 4 h后终止培养，弃去液体。各孔
加入 150 μl的 DMSO振荡 1 min，使结晶充分溶解，于
测定波长 570 nm、参考波长 630 nm处测定吸光度（A）
值，并计算细胞 MTT结晶形成的量。活细胞中的琥珀
酸脱氢酶（SDH）可使 MTT分解产生蓝紫色结晶状甲
瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能，所以，可以用
SDH的量表示 MTT结晶的量。而 MTT结晶的量与活
细胞数呈正比，也与细胞活力呈正比。采用 MTT细胞
增殖检测试剂盒测定细胞活力，具体操作步骤严格按
照试剂盒说明进行，实验重复 3次。
1.5 上清液中 LDH 活力的检测 取细胞培养上清
液，采用相关试剂盒测定 LDH活力，具体操作步骤严
格按照试剂盒说明进行。实验重复 3次。
1.6 细胞形态的观察 将处于对数生长期的细胞经
0.25%胰蛋白酶液消化，制成细胞悬液，进行苏木素伊
红（HE）染色。在倒置显微镜下观察细胞形态学的改变
和细胞的破裂情况。每组随机观察三个视野，统计总
细胞数和空泡细胞数，取平均值并计算空泡细胞率
（空泡细胞率=空泡细胞数/细胞总数×100%）。实验重
复 3次。
1.7 细胞因子的检测 用组织蛋白超快微量提取试
剂盒提取蛋白，采用 Bio-Plex 200悬液芯片系统和悬
浮芯片试剂盒检测单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、白
细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、γ-干扰素（IFN-γ）、
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子
（VEGF）水平，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书
进行。实验重复 3次。
1.8 统计学方法 采用 SPSS 12.0软件进行统计学分
析。多组间比较采用方差齐性检验和单因素方差分析
（One Way ANOVA）。进一步进行组间两两比较时，若
方差齐时，采用 SNK 检验（Student-Newman-Keuls
法）；若方差不齐时，采用 Games-Howell检验。率间的
比较采用 χ2检验。以 P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 细胞活性和上清液 LDH活力及空泡细胞率的测
定结果 见表 1。
与空白对照组比较，缺氧模型组和各剂量蕨麻醇
提取物拮抗缺氧组 SH-SY5Y细胞 SDH含量较低，上
清液 LDH活力和空泡细胞率较高，差异均有统计学意
义（P<0.05）。
注：a与空白对照组比较，P<0.05；b与缺氧模型组比较，P<0.05。
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环境与健康杂志 2012年 12月第 29卷第 12期 J Environ Health, December 2012, Vol．29, No．12
注：a与空白对照组比较，P<0.01；b与缺氧模型组比较，P<0.01。
与缺氧模型组比较，各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺
氧组 SH-SY5Y细胞 SDH含量较高，上清液 LDH活力
和空泡细胞率较低，差异均有统计学意义（P<0.05）；且
随着蕨麻醇提取物染毒剂量的升高，缺氧 SH-SY5Y
细胞 SDH含量呈升高趋势，空泡细胞率呈下降趋势。
2.2 细胞形态学的改变 蕨麻醇提取物染毒缺氧损
伤 SH-SY5Y细胞的形态学改变见封三图 1。
空白对照组 SH-SY5Y细胞胞质呈粉红色，细胞
核蓝染，胞体椭圆，多数细胞有突起伸出，多为 3～4
个，空泡细胞几乎没有（封三图 1A）。缺氧模型组细胞
胞体明显肿胀，细胞出现空泡，细胞胞膜破裂，大量碎
片生成，少数细胞存活（封三图 1B）。0.062 5 g/L蕨麻
醇提取物拮抗缺氧组部分细胞肿胀，细胞出现空泡，
颗粒增多，部分细胞膜破裂，生成碎片（封三图 1C）；1、
0.25 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组细胞形态明显恢复
正常，空泡细胞情况下降，并可见粗细不均、长短不一
的胞质突起（封三图 1D、E）。
2.3 细胞因子水平的测定结果 见表 2。
组别
空白对照组
缺氧模型组
0.062 5 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
0.25 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
1 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
表 2 蕨麻醇提取物对缺氧损伤 SH-SY5Y细胞活性及 LDH活力的影响（n＝3，x±s，ng/L）
MCP-1
140.78±3.85
169.35±3.61a
153.61±4.09ab
150.63±6.35ab
149.36±3.55ab
IL-1β
11.58±1.35
26.82±1.21a
17.43±0.85ab
19.63±2.32ab
18.93±1.15ab
IL-6
496.54±20.35
196.59±4.40a
293.85±11.36ab
312.78±5.23ab
330.18±4.51ab
IL-10
310.14±17.2
144.19±8.13a
239.84±11.92ab
225.96±7.89ab
217.66±8.37ab
IFN-γ
26.88±2.69
77.82±1.76a
60.55±1.85ab
59.63±3.69ab
50.36±2.68ab
TNF-α
5.63±0.22
18.55±0.84a
7.03±0.19ab
8.96±0.93ab
7.29±0.13ab
VEGF
6 138.65±126.50
3 120.50±97.37a
3 730.01±217.10ab
3 749.52±369.25ab
3 662.54±516.92ab
与空白对照组相比，缺氧模型组和各剂量蕨麻醇
提取物组 SH-SY5Y 细胞 MCP-1、IL -1β、IFN-γ 及
TNF-α 的含量增高，VEGF、IL-6 和 IL-10 的含量降
低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。
与缺氧模型组相比，各剂量蕨麻醇提取物组 SH-
SY5Y细胞 MCP-1、IL-1β、IFN-γ及 TNF-α的含量减
少，VEGF、IL-6和 IL-10的含量增加，差异均有统计
学意义（P＜0.01）；且随着蕨麻醇提取物染毒剂量的升
高，缺氧 SH-SY5Y细胞 IL-6水平呈升高趋势，MCP-1、
IFN-γ水平呈下降趋势。
3 讨论
缺氧是一个复杂的病理生理过程，可以导致心肌、
肝脏、脑等器官发生缺血缺氧性损伤，此时，缺氧诱导
因子 1α表达水平往往升高[4-6]。神经元对缺氧极其敏
感，SH-SY5Y细胞是一种分化程度较低的肿瘤细胞，
其增殖速度快，细胞形态、生理和生化功能与正常神经
细胞相似，被广泛应用于神经系统疾病和药物作用机
制方面的研究[7]。
硫代硫酸钠作为一种化学缺氧剂，既能清除培养
基中的氧又不损伤细胞膜，被广泛应用于细胞缺氧损
伤的研究。本实验采用硫代硫酸钠作为缺氧损伤剂，模
拟急性高原缺氧环境，建立 SH-SY5Y细胞缺氧损伤
模型。本研究结果显示，缺氧模型组 SH-SY5Y细胞神
经元细胞胞体肿胀，出现大量空泡，颗粒增多，胞膜破
裂，多数细胞发生凋亡和坏死。表明急性高原缺氧
SH-SY5Y细胞体外模型的建立是成功的，可用于缺氧
损伤的研究。
本研究结果还显示，缺氧模型组 SH-SY5Y细胞
活性明显低于空白对照组，LDH 外漏量显著增大，
MCP-1、IL-1β、IFN-γ 和 TNF-α 水平高于空白对照
组，VEGF、IL-6和 IL-10含量低于空白对照组；而各
剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧组细胞活性高于缺氧模型
组，LDH外漏量减少，细胞因子水平发生逆转，其中，
MCP-1、IL-6、IFN-γ的改变以 1 g/L蕨麻醇提取物拮
抗缺氧组最为明显，IL-1β、IL-10、TNF-α、VEGF的变
化以 0.062 5 g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组明显。证明
蕨麻醇提取物对硫代硫酸钠致 SH-SY5Y细胞缺氧损
伤具有拮抗作用。
正常情况下，细胞因子在体内的浓度非常低，受到
外界刺激后可在短期内迅速增加。细胞因子与器官细
胞受体结合发挥生物学效应，同时，又可与循环的可溶
性受体结合再次引发细胞因子过度释放。缺氧过程与
细胞因子过度产生引起的损伤密切相关，且细胞因子
间的协同关系可产生“瀑布”效应，进一步加重细胞损
伤。体内和体外实验均证实了 MCP-1对单核细胞具有
趋化活性，可激活单核细胞和巨噬细胞、超氧阴离子的
产生和释放，并释放溶菌酶，诱导细胞因子 IL-1、IL-6
的产生[8]；IL-1β为 IL-1的一个亚型，在炎症反应中表
达较高。有研究报道，新生小鼠脑缺血缺氧可引起胶质
细胞及神经元的 IL-1β及其 mRNA 表达增高 [9-10]；损
伤后产生的 IL-1β可刺激其他细胞因子 IL-6、IL-8、
MCP-1的生成[11-12]。IFN-γ和 TNF-α作为重要的免疫
调控因子参与了机体炎症和免疫反应。IFN-γ可诱导
巨噬细胞产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS），促进 NO
的合成及增加脂多糖（LPS）诱导的 IL-1 转录翻译和
分泌[13-14]。有研究证实，脑缺氧、缺血可引起神经元中
TNF-α mRNA表达水平升高，脑脊液中 TNF-α的浓
度高于血浆，表明脑组织损伤的程度进一步加重[15-16]。
本实验结果显示，MCP-1、IL-1β、IFN-γ和 TNF-α 在
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缺氧模型组的表达水平均增高，而在各剂量蕨麻醇提
拮抗物缺氧组的表达水平均降低。说明蕨麻醇提取物
可通过降低促炎症细胞因子含量来减轻缺氧引起的
炎症反应。
IL-10是一种细胞免疫反应抑制剂[17-18]，在体外可
抑制白细胞和小胶质细胞分泌 IL-1、IL-6 和 TNF-α
等细胞因子，抑制白细胞聚集和趋化因子产生，对神
经具有保护作用[19]。IL-6具有脑损伤与脑保护双重作
用。在中、重度缺氧、缺血性脑病急性期，人血清中 IL-6
水平明显增高[20]；而 Loddick等[21]研究表明，向持续性
大脑中动脉闭塞大鼠脑室注射重组 IL-6可明显减轻
缺血性脑损伤。有文献报道，VEGF在多种损伤因素中
具有神经保护作用，对多种类型的神经细胞具有直接
的神经营养和神经保护作用[22]。一般认为，缺氧导致的
VEGF高表达主要是通过缺氧诱导因子（HIF）实现的。
VEGF是 HIF-1和 HIF-2共同的靶基因[23]；但有资料
表明，HIF-2 对 VEGF 的调节作用更强，HIF-2 较
HIF-1有更强的转录激活 VEGF的能力[24]。
本研究结果显示，各剂量蕨麻醇提取物拮抗模型
组 SH-SY5Y细胞胞浆均匀饱满，淡染，水肿减轻，核
仁明显，细胞排列均一。提示蕨麻对神经元因低压缺
氧造成的损伤有较好的拮抗作用。本实验中，与空白
对照组相比，SH-SY5Y 细胞 IL-10、IL-6 和 VEGF 含
量在缺氧模型组和各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧组
显著降低；而与缺氧模型组相比，以上细胞因子含量
在各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧组显著增高。说明蕨
麻醇提取物可能通过升高 IL-10、IL-6和 VEGF这些
炎症抑制因子和神经保护因子水平来减轻缺氧引起
的免疫损伤，对缺氧组织起到一定的保护作用。此外，
本实验中，与空白对照组相比，SH-SY5Y细胞 MCP-1、
IL-1β、IFN-γ和 TNF-含量在缺氧模型组和各剂量蕨
麻醇提取物拮抗缺氧组增高；而与缺氧模型组相比，
以上细胞因子含量在各剂量蕨麻醇提取物拮抗缺氧
组降低。说明蕨麻醇提取物可通过降低促炎症细胞因
子含量来减轻缺氧引起的炎症反应。相关 RT-PCR研
究表明，蕨麻醇提取物能上调以上相关细胞因子
mRNA表达水平，免疫组化染色及 Western blotting检
测均证实蛋白水平也同时升高，提示蕨麻醇提取物可
能通过促进表达，减轻细胞损伤，对神经元起到保护
作用[25-27]。
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收稿日期：2012－10－25 责任编辑：韩威
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牛姜水，等.亚砷酸钠对Chang肝细胞增殖与凋亡的影响
（正文见第 1059页）
黄菲，等.蕨麻醇提取物对缺氧诱发的神经母细胞瘤细胞损伤效应的拮抗作用
（正文见第 1066页）
图1A（对照）、B（5μmol/L）、C（15μmol/L）、D（20μmol/L）、E（50μmol/L）、F（100μmol/L）分别为亚砷酸钠作用Chang肝细胞24h后的形态学变化（HE×400）
王鸿，等.甲醛和甲苯联合染毒致小鼠脑细胞DNA损伤的研究
（正文见第 1085页）
图1A（空白对照组）、B（缺氧模型组）、C（1g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组）、（0.25g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组）、（0.0625g/L蕨麻醇提取物拮抗缺氧组）分别为蕨
麻醇提取物染毒缺氧损伤SH-SY5Y细胞的形态学改变（HE×40）
徐光翠，等.氧化乐果对小鼠睾丸Sertoli细胞DNA的损伤作用
（正文见第 1088页）
图1A（4.0mg/kg）、B（2.0mg/kg）、C（1.0mg/kg）、D（对照）分别为氧化乐果染毒小鼠睾丸Sertoli细胞的彗星图（×400）
图1A（对照组）、B（甲醛低剂量组）、C（甲醛高剂量组）、D（甲苯低剂量组）、E（甲苯高剂量组）、F（低甲醛低甲苯剂量组）、G（低甲醛高甲苯剂量组）、H（高
甲醛低甲苯剂量组）、I（高甲醛高甲苯剂量组）分别为甲醛和甲苯单独及联合染毒各剂量组彗星试验结果（×400）
B C DA E F
B C DA E
B C D E
F G H I
B C DA 100 μm100 μm100 μm100 μm
A