全 文 ：　 　楚 雄师 范学 院学 报 201 1年第 3期 　 　
毒扁豆碱的全合成研究进展＊
李跃华 1, 2　范孟然 2　汪学全 2　杨志毅 1
(1.大理学院药学学院 , 云南 大理 671000;
2.云南大学化学科学与工程学院 , 云南 昆明 650091)
摘　要:毒扁豆碱 (physostigmine)是已知最早的乙酰胆碱酯酶 (AChE)抑制剂 , 是 1864年从
非洲西部的毒扁豆种子中分离得到的一种生物碱 , 具有很好的生物活性 , 临床主要用于治疗青光眼 、
阿托品中毒和有机磷中毒 , 目前还用于治疗阿尔茨海默病 (DA)。因此毒扁豆碱及其类似物的合成
受到了广泛的关注和研究 , 目前的研究主要集中在该类化合物三环体系和手性季碳中心的构建。本
文综述了近几年来 , 毒扁豆碱的全合成研究状况。
关键词:毒扁豆碱 (physostigmine);全合成;三环体系;手性季碳
中图分类号:G613.5　文章标识码:A　文章编号:1671 -7406 (2011)03 -0062 -08
　　1.毒扁豆碱的由来 、 活性及应用
毒扁豆碱 (physostigmine)最初是由 Jobst和 Hesse[ 1]于 1864年从非洲西部的毒扁豆种
子中分离得到 , 其结构到 1925年才被 Stedman和 Barger[ 2]所确定 (scheme1)。
毒扁豆碱是已知最早的乙酰胆碱酯酶 (AChE)抑制剂 , 早在 1864年天然毒扁豆碱已
经应用于临床 , 作为一个有效的和特定的治疗阿托品中毒的良方。而在 1877年 , 天然毒扁
豆碱被应用于眼科 , 主要治疗青光眼。同时毒扁豆碱又是一种有效的丁酰胆碱酯酶
(BuChE)抑制剂 , 因而显示出广泛的生物活性。通常来讲 , 毒扁豆碱的主要药理作用主要
表现在能够短时间内有效抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶 , 因此可用于青光眼 、 阿托品
中毒和有机磷中毒的治疗 [ 3, 4] 。由于毒扁豆碱具有广泛的生物活性 , 其应用受到了大量科学
家的关注 , 并吸引了大量的科学家投入到其研究中。早在十九世纪六十年代 , 毒扁豆碱就
被作为一种毒药进行了研究 , 但直到合成其类似物之后 , 才真正认识到其对乙酰胆碱酯酶
的特殊亲和力。进一步的研究还表明 , 毒扁豆碱三级结构使得它能够通过血脑屏障 , 并在
1— 2小时内快速水解从而增加了药物的安全性 [ 5] 。目前毒扁豆碱的应用主要是治疗阿尔茨
海默病 (DA), 但是它具有作用时间短 、 毒副作用大的特点 , 因而对其合成和结构改造的
合成工作一直在进行之中 [ 6, 7] 。
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第二十六卷第三期　　　　　　　　楚　雄　师　范　学　院　学　报　　　　　 Vol.26　No.3　 　
2011年 3月　　　　　　　　 JOURNALOFCHUXIONGNORMALUNIVERSITY 　　　　　Mar.2011　 　　　
＊ 收稿日期:2011 -01 -11
作者简介:李跃华 (1975—), 在读硕士研究生 , 讲师 , 研究方向为应用化学研究。
　 　楚 雄师 范学 院学报 2011 年第 3期 　　
　　2.毒扁豆碱及其类似物的结构
毒扁豆碱属于一类 3-碳取代的四氢吡咯并 [ 2, 3]吲哚环系的天然产物 , 目前已经发现了
大量与其结构相似的生物碱 , 而且大都具有很强的生物活性 [ 8] (scheme2)。
这类化合的结构特点在于都有一个三环体系和一个手性季碳中心 , 所以构建手性季碳
中心成为合成这类化合的关键步骤。目前已报道了许多构建这类化合物骨架的方法 , 主要
包括不对称 Heck反应 、 不对称烷基化反应和烯丙基化 、 不对称环加成 、 Diels-Alder反应 、
[ 3, 3] -σ-重排 、 [ 4 +1] 环加成反应 、 Claisen重排和分子内 Michael加成等 [ 8] 。
本文主要研究了近年来毒扁豆碱的全合成及其形式合成的研究进展。
　　3.毒扁豆碱全合成研究进展
3.1　Nishida研究小组
2002年 Nishida[ 9]研究小组 , 报道了一种利用 9和 4-氯 -2-甲基丁醛反应生成 10, 最
后重排引入甲基的方法 , 以简单的三步反应和很高的收率合成了 (±) -esermethol, 从而
形式合成了 (±) -physostigmine(scheme3)。
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李跃华　范孟然　汪学全等:毒扁豆碱的全合成研究进展
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该合成路线简洁 , 仅一步就构建了 physostigmine的三环体系 , 且收率很高 , 就是还局
限于不对成合成。
3.2　Johnson研究小组
2003年 Johnson[ 10]研究小组报道通过用 α-硅烷酰胺作为底物 , 以一种新的方法合成了
C-芳基化的环酰胺 , 然后分子内胺化还原合成化合物 6, 构建了 physostigmine的三环体系 ,
缩短了合成路线 , 从而改进了 (±)-physostigmine的合成 (scheme4)。
3.3　Lobo和 Prabhakar研究小组
2005年 Lobo和 Prabhakar[ 11]研究小组报道了利用双稀胺的 [ 3, 3] -γ-重排构建 phy-
sostigmine的三环体系 , 从而提供了一种新的比较灵活的合成四氢吡咯并 [ 2, 3] 吲哚环系
的方法 , 并完成了 (±)-desoxyeseroline的全合成 , 实现了 (±) -physostigmine的形式
合成。
Scheme5试剂和条件:(a)oxalylchloride, C6H6 , reflux;(b)N-hydroxpyridine-2-thi-
onesodiumsalt, reflux;(c)ClCO2CH2CH(CH3)2 , THF, -20℃;(d)Ph2=NOH/Et3N;(e)
AIBN, nBu3SnH;(f)hv, THF, tButSH;(g)hv, Me2CHOH, THF, tBuSH;(h)LAH, THF,
reflux, (69%)oraqueousNaOH (5 N), MeOH, reflux, (66%);(i)aqueousformalin,
NaBH3CN;pH6.
3.4　Trost研究小组
2006年 Trost[ 12]研究小组报道了 (-) -physostigmine的形式合成 , 实现了毒扁豆碱的
不对称形式合成。
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该研究小组利用 MOL/DAC(1:1.5)的不对称催化体系在 2 -吲哚酮 23的三位引入丙
烯基 , 以较高的选择性合成了 24, 从而构建了手性季碳。然后 24氧化得到化合物 25, 化合物
25通过简单的胺化还原就可以得到化合物 (-)-esermethol。该合成路线为不对称合成路
线 , 既实现了 (-)-Physostigmine的形式合成 , 也保证了很好的收率 , 且合成路线短。
3.5　ZhuJieping研究小组
2007年 ZhuJieping[ 13]研究小组以 K4 [ Fe(CN)6] 作配体 , K2CO3作碱有效地实现了
分子内的 Heck反应地合成了 3 -烷基 - 3 -氰甲基 -2 -吲哚酮 32, 然后在通过 LiAlH4
还原一步得到三环体系中间体 33, 最后在 N上甲基化得到 (±) -esermethol, HBr的作用
下脱酚甲氧基上的甲基 , 最后在 NaH的作用下与 DMF反应得到 (±) -physostigmine, 完
成了 physostigmine的全合成。
Scheme7试剂及反应条件:(a)Et3N, CH2Cl2;(b)NaH, MeI, THF;(c)Pd(OAc)2
(1.5mol%), K4 [ Fe(CN)6 ] (0.22eqiv), Na2CO3 (1.0eqiv), DMF;(d)LAH, THF;(e)
HCHO, NaBH4 , Et3N, MeOH;(f)HBr(48% aqueoussolution), reflux;(g)NaH, THF.
3.6　Nakada研究小组
2008年 Nakada[ 14]研究小组报道了一种新的构建含有芳环体系的手性季碳的方法 , 其关
键步骤是利用 PLE(猪的肝脏酯酶)催化 35单水解 , 从而形成手性季碳中间体 36 (收率
86%, e.e.99%)最后在通过 10步得到 3 -烷基 -3 -氰甲基 -2 -吲哚酮 32, 从而完成
(-)-physostigmine的形式合成。
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3.7　Kulkarni研究小组
2004年 Kulkarni[ 15]研究小组研究发现了利用 Witig反应– Claisen重排构建季碳中心的
方法 , 并成功应用海洛因的合成 , 为一些具有手性季碳的天然产物的合成提供了一阵难过
强有力的工具。近来 , 该小组又报道了利用 Witig反应– Claisen重排合成 (±) -physo-
stigmine这一新颖的有效的的方法 , 该合成路线从邻硝基苯甲醛 4出发 Witig反应– Claisen
重排反应生成 [ 8] 。
Scheme9试剂和反应条件:(a)CH2 =CHCH2OCH2P+Ph3Cl-, t-BuO-Na+, THF,
0℃;(b)xylene, reflux;(c)p-TSA, ethyleneglycol, Toluene, reflux;(d)O3 , dimethylsul-
fide, 0℃, DCM;(e)NaBH4, aq.THF;(f)DIAD, PPh3, phthalimide, methylamine, reflux;
(g)Raneynickel, [ H2 ] , MeOH;(h)p-TSA, aq.THF, reflux;(i)aq.HCHO, 10%Pd-C,
EtOAc, [ H2 ] ;(j)NBS, DMF, 0℃;(k)CuI, NaOMe, reflux;(l)BBr3 , CH2Cl2 , 0℃-rt.
NaH, MeNCO.
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　　4.展望
目前 , 报道的还主要是对毒扁豆碱三环体系的构建 , 尽管能通过很短的路线合成毒扁
豆碱 , 但是还局限于消旋体的合成 , 手性合成该类化合物的方法还很少 , 且都是通过很复
杂的步骤。所以这些方法投入生产的可行性不大。而今后的研究应该会更好的集中在毒扁
豆碱的手性合成 , 寻找更好的构建该类化合物三环体系和手性季碳中心的方法。同时我们
也期待 , 更多的关于毒扁豆碱的应用研究能发现克服其毒性的方法 , 从而能更好的发挥其
药物作用。
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(责任编辑　徐成东)
TheResearchProgressonTotalSynthesisofPhysostigmine
LIYue-hua1, 2;FANMeng-ran2;WangXue-quan2;YangZhi-yi1
(1.SchoolofPharmacy, DanliUniversity, DanLi671000 , China;
2.SchoolofChemicalScienceandEngineering, YunnanUniversity, Kunming650091, China)
Abstract:Physostigminewastheearliestknowncholinesterase(AChE)inhibitors, whichwas
akindofalkaloidsfirstlyisolatedfromtheseedsoftheAfricanCalabarbeanPhysostigmavenenosum
in1864.Ithaswelbiologicalactivity.Inclinicitismainlyusedfortreatingglaucoma, atropine
andorganophosphateintoxication, nowalsousedtotreatalzheimerdisease(DA).Thereforephyso-
stigmineandanaloguesreceivedwidespreadconcerningandresearch, thepresentstudyfocusedon
theconstructionofthree-ringsystemandquaternarycarboncenterofthiskindofalkaloids.This
paperreviewtheprgressonthetotalsynthesisofphysostigminerescentyear.
Keywords:physostigmine;totalsynthesis;three-ringsystem;quaternarycarboncenter
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