全 文 ：有机化学Y o UI J H UA xUE, 1 8 92 , 了z , 1 7 7~ 1 5 3 研究简报
一叶荻碱全合成的研究一中间体 a 一轻酮的合成
奚风德 、 牛川生 、 梁晓天 * (中国医学科学院药物研究所 , 北京 , 1 0 0 0 50)
T h e S v n t h e s i s o f a一 e to l , a R e la y oC m p o un d f o r t h e C on s t r u e t ion
o f S e C u r i n in e
X l F e gn
一 D e , N I U C h u a n 一 S h e gn
,
L I A N G X i a o 一 T l a n *
( I摊 s t云t“ t已 01 M a t e r i a M e d墓e a , C九玄炸e s e A e a业琳 y oI M叼 ie a王 S e ie n e e s , I OO05 0 B` 云j in g )
A b s t r a e t
: a 一 K e t o l 6一 A 15 a n im P o r t a n t i n t emr
e d i a t e i n t h e t o t a l s y n t h e s i s o f s o e u r i n i n e
.
I t ,
s v n t h e s i s w a s e o m p l e t e d f r o m 3一 e h lo r o a d i p i e a e i d a s t h e s t a r t i n s m a t e r i a l
.
T h e k e y s t e p s w e
-
r e a c y l o i n r e a e t i o n a n d e y e l i z a t i o n c a t a l y z e d b y m e r e u r i e a e e t a t e
.
K e y w o r d s : s e e u r i n i n e
, a 一K e t o ] , s y n t he s i s
, a e y l o i n r e a e t i o n
,
m e r e u r i e a e e t a t e
a 一经酮 6一 A 是中枢 神经药 物 一叶荻碱全
合成中的 重要中间体 。 鲁桂深等 [ ’ ]曾以对氨基
苯酚为原科经九步反应初步证实得到了 6一A ,
但因当 l才条件所限 , 未能用光谱手段进一步确
证其结构 。 本文以不同路线合成了 6 一 A , 并通
过 一与天然降解物进行光谱对 i报确定 了结构 。
3一氯己二 酸“ 〕经醋化得 2 , 2 须 先 与碘化
钠反应生成碘代醋后 , 方可顺利与呱咤反应 ,
得到 3 。 试图以 3 在液氨中进行 A c y l of n 反应 ,
“ `〔 C0 0 H~
C`〔 CO OC H ,C0 0 H 甲肠一 C H,
O
一】 Na l
之 1 P I P e r i d i n 。
Q〔 COO CH,C0 0 C H,
丝ca0A0 5久目e a 之.
0 5 1阅e ,
但未获成功 , 得到裂 解 产 物 7 而 非预期产物
S一A 。 后改用 甲苯作溶剂 并加 三 甲基氛硅烷作
保护剂 , 得到双硅醚产物 4 。 经水解 , 醋 化应
得到两个产物 S一A 和 S 一B , 但我们只得到一个
产物 。 其 ` H N M R 的低 场 信号 只在 5 . 24 Pp .
出现一组峰 , 与 5一A 的 2一H 相应 。 高 场 信号
比较密集 , 但在 1 . 86 P m 处有一组分 辨 较好
的四重峰 (实际 为 d , d , d , 其 中 J : , = J . =
1 2
.
8 H
二
)
, 推断为 3 一H . 。 通 过单核去偶技术确
定产物为 5 一 A , 」且两个取代基为顺式 。 · 卜 A 在
3。议
卜七泛`洲 二乱己式 ’ 自 占. \ 一了 ’ -1I H ” 几3 `王
0
、了、百,
.ó
1
碑
l
广1J .I
.A”ù)日H一口né
`. .人、、/亡`、乍1之B户、一一卜. r
.内O
1
r.J工匕洲r、1
1
d[门,ù口
(式中 5一A 及 6一A 均为消旋体 ) 卜人
19 9 1 年 4 月 3 日收稿 。
I, s 有 机 化 学 i 。。 2年
_
_ _ _
_
- ~
J _ _
_
_
_一一5%的 乙酸水溶液中 , 在 乙 酸 汞作用下 ` 3 ]进行 环合以制备一 A 。 其反应机理如下 :决cA一二窿ac0^ · 人COH g ·卧`一 〔奋一 JOAC0 H 〕从口… .吠·俘 , 骨-H七士O H {,一全0H
~ 、 O , 、 目产、 。 O
一民 口一 B
肠峨 中的氮原子上的 界 电子与汞原子形成络合
物 , 继而与氮相邻的碳原子失去一个质子 , 同
时氮汞键裂 。 酸性条件下成烯醇 式 . 和 b。 由
于 b 的过渡态比较拥挤 , 能量高 , 因而产物应
以 . ~ A 为主 。
环合产物成份比较复杂 , 经层析分离得到
一 A , 其 R 。 值与天然降解物 6一 A尹 R , 值相同 。
测定 T 合成品 6一A 的 I R 、 ’ H N M R 、 ’ 3c N M R 、
M S
, 并与天然降解物 一 A声进行了光谱对照 I` ]。
除 ’ 3C N M R 有微弱杂峰外 , 其它 均与 天然降
解物 一A, 光谱一致 。 ’ 吕 C N M R 的杂峰可能来
自 .一 、 由其强度估计其 含量为 4% 。 这与上
述抓理分析相符 .
在环合产物中还分离到另一产物 , 经光谱
鉴定为 9t 毛王。 由于 5一 A 中的乙酞丛在环合产物
6一A 和 . 中已不复存在 , 因此 认 为 卜 A 在环
合之前就有部分发生了水解。 这导致了 9 的产
生 , 因为水解物 . 容易生成更稳定的 日。
T cL 表明在环合产物中还有一个极性较大
的含氮组分 , 其 R : 值与呱吮的 R f 值相同 。 将
c ” 3 .母 - s 。 ! 一O
l 0
该组分与对甲苯磺酞氯反应 , 所得产物经光谱
鉴定为 ( 1 0 ) , 从而证实了呱咤的存在 。 由此推
测乙酸汞脱氢除发生在环内 , 还可能发生在环
外 , 继而又被水解产生呱咤 1 1。
.0R
能一昏~
,厂它. 飞二 6“ ` 咨 J 甘。”
认。` 。 丝碑厂。` ·丝 。权刹气。 、 侧减备。
0合c0^
11
2
O
实 脸
熔点用 R ie c h er 显微熔点仪 测 定 , 温度计
第 2期 一叶荻碱全合成的研究一中间体卜轻酮的合成 ’ 1沁
未经校正 , I R 用 eP 堆 in 二 lE m er 一 68 3型仪测定 , 15 ℃下放置 Z h 。 然后用 5%的碳 酸钠 溶 液碱
` H N M R 及 ` 3C N M R 用 J e o 1 F X 9 0 Q 及 B r u k e r 化至 p H = 9。 用二氯 甲烷提取 ( 3 x 1 5 m L ) 。 提
A M一 50 0型仪测定 , T M s 为内标 , C D cl 。 为溶 取液用无水硫酸钠 干燥 , 蒸除溶剂 。 剩余物加
剂 , M S用 V G一 z A B一 Z F 型仪测定 。 . 入 1 . 5 m L 乙酸醉和 1 m L 口比咙 , 2 5℃放置 s h 。
3一级己二酸二 甲目 (2 ) 加入 s m L 水 并用 5%碳酸钠 i容液碱 化至 p H =
5
.
4 2 9 ( 3 o m m o l ) 3
一氯 己 二 酸 1` 2 ]溶 于 9 , 用二氯甲烷提取 ( 3 x 1 5 m L ) 。 提 取 液用无
1 0 0 m L 无水甲醇 , 通入干燥氯化氢至饱和 , 室 水硫酸钠干燥 , 蒸除溶剂 , 得红棕色液体。 经
温放置 48 h 。 蒸除溶剂 , 剩余物 溶 于 1 0 m L 硅胶柱层析 (二氯 甲烷 : 甲醇 二 g : l) 分 离 , 得
乙醚 , 先用 5%碳酸钠溶液 洗 ( 3 x 3 0 m L ) , 再 0 . 3 0 9 淡黄色油 状 物 5一 , 收率 3 1% 。 6 , : :
用饱和氯化钠溶液洗至中性 。 经无水硫酸钠干 5 . 2 4 ( I H , d x d , J: = 1 1 . 3 H z , J: = 6 . o H z , 2 -
燥后 , 蒸除乙醚得 5 . 4 9 淡黄色 油 状物 2 , 收 H ) , 2 . 8 0~ 2 . 2 0 ( S H , m , C H : 一 N ( C H )一 H : ) ,
率 8 6 . 4% 。 6 , 。 : 4 . 3 6 ( I H , m , C H C I ) , 3 . 7 5 2 . 1 5 ( 3 H , s , O D C H 3 ) , 1 . 8 6 ( I H , d x d x d , J : =
( 3 H
, s , o C H 3 )
, 3
.
7 2 3 H
, s , O C H 3 )
, 2
.
7 8 ) : = J : 二 12 . s H z , 3一 H a ) , ]
.
7 6一 1 . 4 3 ( l o H ,
( Z H
,
d
, J = 6
.
7 5 H z , C H )
, 2
.
5 8 ( Z H
,
m
,
C H
:
)
,
m
,
1 0 火 C H : ) Pp m
o
6 , 3 e : 1 9 4
.
1 4 ( C
一 l ) , 1 6 9
.
8 5
2
.
1 0 ( Z H
,
m
, C H : ) p p m
。
( C
一 8 ) , 7 4
.
5 1 ( C
一 2 ) , 6 1
.
0 8 ( C 一 4 ) , 5 0
.
3 4 ( C -
3一喊吮 己二酸二甲目 ( 3 ) 9 , C 一 13 ) , 3 7 . 4 8 ( C 一 6 ) , 3 3 . 2 1 ( C 一 3 ) , 2 7 . 8 0
4
.
1 7 9 ( 2 0 m m o l ) 2 和 1 2 . 0 5 ( s o m m o l ) 碘 ( C 一 2 0 , C 一 1 2 ) , 2 5 . 7 4 ( C 一 5 ) , 2 4 . 2 8 ( C 一 10 ) ,
化钠溶于 2 0 0 m L 丙酮中 , 回流 搅拌 6 o h 。 过 2 0 . 6 4 ( e 一 s ) p pm 。 , / z (% ) : 2 3 9 (M ` ) 。
滤 , 蒸除 丙 酮 , 剩 余 物 加 50 m L 无 水 苯 和 a 狂日 (6 一A )
3
.
4 0 9 ( 4 0 m m o l )呱咤 , 通 入 氮 气 。 2 5℃下搅 2 3 9 m g ( l m m o l ) 5 一 A 溶于 s m L S%的乙酸
拌 2 5 h 。 加入 5 0 m L S%碳 酸钠 溶液 , 分出苯 水溶液中 , 加入 1 . 2 6 9 ( 4 m m o l ) 乙酸 汞和 1 4 6
层。 水层用苯提取 ( Z X 3 0 m L ) 。 合并苯液 , 无 m g ( 0 . s m m o l ) 乙二胺 四乙酸 。 9 5℃搅拌 2 . 5 h 。
水硫钠钠干燥后 , 蒸除溶剂 。 剩余物经硅胶柱 冷却至室温 。 过滤 。 滤 液 加 入 15 %的硫化钠
层析 (二抓甲烷 : 甲醇 = 9 : 1) 分 离 得 3 . 02 9 淡 溶液至无黑色的硫 化 汞 析 出 。 过滤 , 滤液用
黄色油状物 3 , 收率 5 8 . 8% 。 6 , H : 3 . 7 6 ( ` H , 10 %碳酸钠溶液 碱化至 pH 二 9 , 川乙 醚 提 取
s , o C H 3 )
, 3
.
0 4 ( H
,
m
,
N C H )
, 2
.
5 0~ 2
.
2 0 ( 3 x 1 0 m L )
。 提取液用无水硫酸钠干燥 , 蒸除
S H , m
, 4 x C H Z )
,
.
9 0~ 1
.
3 0 ( S H
,
m
, 4 x 乙醚 。 剩余物经硅胶柱层析 (二 氯 甲烷 , 甲醇
C H : ) P m
。 仍 z/ (% ) : 2 5 7( M+) 。 梯度洗脱 )粗分为两部分 。 极性较小部分 经硅
、 , 2一二 (三甲硅墓 )一 4一喊呢环己始 (4 ) 胶薄层层析分离 , 得两个组分 。 其一经光谱鉴
于 30 m L 无 水 甲苯 中 加 入 ” · 98 g( 4 “ · 7 定为 6一 , 得 量 1 1 gm , 收 率 ” · “ % · 其气
m m ol )的金属钠 。 回流搅拌至形成钠 砂后 , 同 值及光谱数据与天然 降解物的 R , 值 及 光谱数
慢妞慢加 入 2 . 5 7 5 ( 1 0 m m o l ) 3 和 4 . 4 6 9 ( 4 2 据一致 [ 4 1。
m m of )甲 基 氯 硅烷 。 继 续反 应 Z h 。 冷 却至 组分之二经光谱鉴定为 9[ ” , 得量 g gm 。
室温 , 抽滤 , 滤渣用少许无水甲苯洗 。 合 并甲 将粗分得 到的极性 较 大 产 物 加 入 10 滴
苯液 , 蒸除溶剂 , 得 3 . 14 9 黄 色 油 状 物 4 。 10 %的氢氧化钠溶液和 30 m g 对 甲苯磺酞抓 ,
G c/ M S 显示产物纯度在 95 % 以上 。 附 / , (% ) : 搅拌 10 h 。 用二氯甲烷提耳《 3 x 5 m l) 。 经制备
3 4 1( 砂 ) 。 该产物极不稳定 。 2一乙酞氧基一 4一呱 性薄层层 析 分 离 得 15 gnI 白 色 结 晶 ( 1 0 ) 。
吮环己用 (肠一 ) 。 m . p . 9 0~ 9 2℃ 。 6 , H : 7 . 6 0 ( Z H , d , J = 8 . 0
1
.
3 6 9 ( 4 m m o l ) 4 洛于 Z o m L 3%盐酸中 , H z , 芳 H ) , 7 . 2 6 ( Z H 一d , J = 8 . o H z ,芳 H ) , 2 . 96
1色O
(H 4
,
t
,
J = 4
.
1 H z
,
C H : N C H
Z
)
,
(妇 a ) , 1 . 6 0 ( 6 H , m , 3 x C H Z ) p p m 。
2 3 9 ( M
,
)
。
有 机 化 学 1 9 92
2
.
4 1 ( 3 H
, s -
优 / z ( % ) :
今 夸 文 做
19 80 : ] 5
,
8 6
。
C加m C o m滋 · ,
经. 祠 , 一叶荻碱 , 。 一经 酮 , 全合 rRJ , A cy lo in
反应 , 乙酸汞
〔 1 ] 梁晓天 、 鲁桂探 , 药学学报 ,
〔 2 〕 D o l e z a l , 5 . , C o 己王e c 才· C z e e瓦,
19 70
.
3 5
,
1 9 3 2
。
〔 3 」 T a m e l e n , V a n E . E . , oF l t z ,
C he 沉 . S oc . , 19 6 0 , 8 2 , 2 4 0 0 。
〔 4 」牛川生 、 梁晓天 , 化学学报 ,
R
.
L
. ,
1 98 6
,
4 4
J
.
A成 .
,
7 6 4
。
寮 辛 带 带 二有机化学 Y O U J I H U A X U E , 1 992 , 2 2 , 15 0一 1 5 4 研究简报
茉莉酮酸甲醋类似物的新方法
孙诗澄 * 、 年发 洋、 刘铸晋 (中国科学院 !: 海有机化学研究所 , _七海 , 2 0 0 0 32)
N o v e l A PP r o a e h ot 5 0 刃以e A n a log ue s o f M e t h y l J as m o n a et
SU N S h i
一
C he gn
* ,
Q I U aF
一 Y a明 , L I U Z h u 一 J i n
( S加陀 g九。玄 I玲s忿止t“ 招 01 O r g an 主e Che nt 玄s才r y , A ` 心己成 i a s 云n ic a , 2 0 0 0 3 2 5九。咋 g h a 云)
A加 t . c t : M ic ba e l a dd i t i o n o f l i t h o 一 t r im e t h y l s i l y l a e e t a t e 4 t o e y e l o P e n t e n o n e y i e l ds 5 . w h -
i e h a d d s t o v a le ar ld
e h y d e t o g i v e t h e h y d r o x y e o m P o u n d 3
, a n d er a e t s w i t h a r o m a t ie a l d e h y
-
de t o a ft o dr t he d e hy d ar t es 2
.
5 e a n a ls o be a l k y l a t ed w i t il a e t i v e a l k y l
, a l l y l o r b e n z y l ha l
-
ld es t o ` i v 。 t h ec o resr p o u n d i n g a n a一o g u皓 l a ~ 一。 o f m e t h y l ja s m o n a t e .
O侧犯 r扣 t o r : m e thy l ja s m o n a t e , e y e lo eP n t e n o n e , s y n t b es i s .
’ 茉莉酮酸甲脂是茉莉花的主香成份 。 由于
化合物的香气与其化学结构密切相关〔` J , 故自
r 味m Ol e ` 2 1合成了二氢茉莉酮酸甲醋以来 , 又相
继报道了二氢异茉莉酮酸甲脂和二氢新茉莉酮
甲酸脂等几个异构体的合成` “ ’ 。 这些化合物都
其有茉莉的靓调 、 但又有着各自独特的香气 。 本
文报道另一类茉莉酮酸甲醋的类似物 2一 烃基 -
3一氧一环戊基一乙酸甲脂 ( 1 ) , 2 一亚节基 一 3一 氧 -
环戊基一乙酸甲醋 ( 2 ) , 和 2一 ( 1一经基一戊荃 )一 3 -
氧一环戊基一乙酸甲醋 ( 3 ) , 及其合成的新方法 。
二氢茉莉酮酸甲醋的合成方法 已经有过许
多报道〔 “ “ ]。 一种常用的方法 是 在环戊酮 2 位
上进行 A ld of 缩合 , 然后在酸性条件下 , 将双
键从环外转移到环 内 , 以构成 2 取 代的环 戊烯
酮 , 最后进行 M ic ha le 加成反 应 , 获得二氢茉
莉酮酸甲醋 。
甲 ` ” 。 一6 : 卜 C琪 s 外 一 外: 一 产气
但在合成某些 类 似 物如 2一烯丙基一 3一氧 -
环戊基一乙酸 甲醋 ( I b) 和 2 一节基一 3一氧一环 戊 1 9 9 1年 ` 月 1 6 日收稿 , 1 9 9 1 至卜5 月 3 0 日修回。