全 文 ：L-刀豆氨酸的研究进展2006年3月
L-刀豆氨酸的研究进展
高艳 1 张小林 2 胡延雷 1 漆剑 1 谭崇洋 1
(1南昌大学环境科学与工程学院,2南昌大学基础化学实验中心,江西,南昌 330029)
摘 要:L-刀豆氨酸是一种天然的非蛋白质氨基酸,L-精氨酸的类似物。因为其能代替精氨酸进入细胞合成有生理缺
陷的蛋白质,从而具有良好的抗肿瘤性,特别是对于胰腺癌具有较好的治疗效果。本文主要对 L-刀豆氨酸的抗癌机理
和制备方法作了详细的介绍。
关键词:L-刀豆氨酸;抗癌机理;制备方法
中图分类号:TQ460 文献标识码:A 文章编号:1006-253x(2006)03-005-4
TheNewProsessinStudiesofL-Canavanine
GaoYan1ZhangXiaolin2 HuYanlei1 QiJian1 TanChongyang1
(1.ColegeofEnvironmentalScienceandEngineering,2.BasicChemistryExperimentalCentre,JiangxiNanchang330029,China)
Abstract:L-canavanine,theanalogofL-arginine,isanaturalnon-proteinaminoacid.Itisincorporatedin
placeofL-arginineintonewlysynthesizedproteininawidevarietyoforganisms,resultingintheformation
ofnon-functionalproteins.Soitisanefectiveanticanceragents,particularlyforpancreaticcancer.The
mechanismsofanticancerandthemethodsforpreparationL-canavaninearespecificalydescribed.
Keywords:L-canavanine,anticarcinogenicmechanisms,preparationmethod
L-刀豆氨酸 [1](L-canavanine)[L-2-氨基 -4-胍氧
基—丁酸]是一种广泛存在于豆科植物及其种子中的
天然非蛋白质氨基酸,具有一定的毒性。它是一种白色
晶体,分子量为176.18,分子式为:C5H12N4O3,其结构式
如下:
图1:L-刀豆氨酸的结构式
刀豆氨酸最早在1929年由日本科学家发现。到了
六十年代初刀豆氨酸的消旋性开始有文献报导 [2]:即
L-刀豆氨酸和D-刀豆氨酸。自L-刀豆氨酸被发现以
来,已发现了其毒性[3],抗代谢性[4][5]和抗肿瘤性[6]。由
于其毒性,L-刀豆氨酸被认为是一种潜在的杀虫剂[7]
[8]。目前,L-刀豆氨酸的抗肿瘤性是研究的热点。经研
究证实,L-刀豆氨酸及其衍生物无论是作为单一药物
还是与5-氟尿嘧啶(5-florouraol)联合使用或作为放射
化疗物质,都具有明显的抗肿瘤性[9],且被认为是一种
有效的抗胰腺癌物质[10]。胰腺癌(pancreaticcancer)是
一种严重的消化系统恶性肿瘤,在美国,胰腺癌居恶性
肿瘤死亡原因的第4位,消化道肿瘤死亡原因的第 2
位[11],死亡率非常高。因此,L-刀豆氨酸作为一种抗癌
特别是胰腺癌物质具有广阔的研究价值。下面对L-刀
豆氨酸的抗癌机理和制备方法作详细的说明。
1抗癌机理
L-刀豆氨酸的生物性能已引起许多研究者去评估
这种非蛋白质氨基酸的潜在抗癌性。研究[6]显示L-刀
豆氨酸的抗癌性能与L-刀豆氨酸和L-精氨酸(L-argi-
·5·
ChemicalIntermediate 2006年第3期
nine)的结构相似有关。如图2:
L-刀豆氨酸 L-精氨酸
图2:L-精氨酸与L-刀豆氨酸的结构图
由于 L-刀豆氨酸的结构与 L-精氨酸的结构类
似,在各种含有精氨酸的有机体中,精氨酸—tRNA合
成酶错误地将刀豆氨酸认为精氨酸,刀豆氨酸随即合
成到初期的多肽中,含刀豆氨酸的的蛋白质最终会打
乱RNA和tRNA的正常代谢。这些含有L-刀豆氨酸
的蛋白质在结构和作用方面存在缺陷,形态和生长上
出现异常,如蛋白质的组成和结构的变异,酶活性的减
弱,细胞对热、辐射或其它刺激物的承受能力的降低。
这些已经改变了生理活性、结构异常的蛋白质会破坏
肿瘤生长所必需的关键过程 [12][13]。可靠实验[14][15]表明
合成功能紊乱的包含L-刀豆氨酸的蛋白质是L-刀豆
氨酸具有抗癌性和抗代谢性的重要基础。正是L-刀豆
氨酸被肿瘤细胞选择性地吸收破坏了肿瘤细胞生长所
必需的蛋白质,使L-刀豆氨酸起到抗癌——特别是胰
腺癌的作用。
无论对动物细胞的实验[16]还是对人类的胰腺细胞
[12]和 Peripheralbloodmononuclearcels(PBMCS)的
实验[17]均表明,用L-刀豆氨酸处理过的癌细胞与未用
其处理过的相比重量明显减轻,且细胞中L-精氨酸的
含量明显下降。但是实验还具有一定的局限性,对于如
何提高其抗癌性能还有待进一步研究。
2L-刀豆氨酸的制备方法
2.1植物提取法
L-刀豆氨酸广泛存在于豆科(leguminosae)蝶形花
科(Papilionnoidea)等植物及其种子中[18],被认为是这
些豆科种子的可溶性氮的储藏库。最早在1939年刀豆
氨酸被成功的从去掉油脂的豆科植物种子中提取出来
[19]。1971年通过离子交换色谱法,提纯出了具有消旋性
的L-刀豆氨酸[20],但纯度较差,产率低。直到1977年,
Rosenthal等人利用植物提取法从易得的刀豆中提取
出了高纯度的L-刀豆氨酸[21]。Rosenthal的提取法为:
首先将刀豆脱脂,得到刀豆粉经过多步萃取、调节 PH
值、沉降等过程,得到刀豆氨酸,再经过分离结晶就可
以得到L-刀豆氨酸。具体过程如下:
图4:L-刀豆氨酸的提取过程
上述提取方法目前仍被一些实验研究中所使用。
但是存在提取时间长,过程复杂等问题。
2.2化学合成法
自刀豆氨酸被发现以来,其化学合成方法主要有
以下几种,现综述如下:
2.2.1由γ-丁内酯合成DL-刀豆氨酸法
1963年,Frank.M[22]等人以γ-丁内酯为原料合成
了DL-刀豆氨酸。该方法直接以丁内酯为原料经一步
反应获得重要中间体DL-α-苯氨基-γ-丁内酯,反应
步骤较简单,但反应收率只有28.5%,且最终产物只得
到DL-刀豆氨酸,还需要进一步进行手性拆分。具体过
程如下图:
图5:由丁内酯合成DL-刀豆氨酸
2.2.2以L-蛋氨酸为原料合成法
1985年 Rosenthal[23]等人首先提出了用 L-蛋氨酸
合成L-副刀豆氨酸的方法,后来又进一步提出了如何
用副刀豆氨酸合成刀豆氨酸[24],并且于 1995年[25]对其
合成方法进行了改进。该方法由廉价且易得的L-蛋氨
酸为原料,氯甲酸苄酯为氨基保护试剂经过环化合成
重要中间体L-2-[(苄氧羰基)氨]-4-丁内酯再经过开
环、羟基保护、脱保护剂等过程合成L-刀豆氨酸,收率
为67%。其合成途径如下:
图6:由L-蛋氨酸合成L-刀豆氨酸
2.2.3由L-高丝氨酸制备L-刀豆氨酸法:
该方法[23]以L-高丝氨酸为原料,碳酸二叔丁酯为
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L-刀豆氨酸的研究进展2006年3月
氨基保护试剂,合成过程与方法 2相似,合成 L-刀豆
氨酸,反应收率为51%。该方法虽然合成中间体的产率
较高,氨基保护剂毒性小,但 L-高丝氨酸作为原料价
格昂贵,不适宜进一步工业化。其途径如下图所示:
图7:L-高丝氨酸合成L-刀豆氨酸
上述三种方法中,合成L-刀豆氨酸有发展前景的
是:方法1,其成本较低,反应条件易达到,但只得到外
消旋产物,如果能找到适宜的拆分剂,该方法有很大价
值;方法2,其原料廉价,成本低,反应收率高。但路线
繁琐,反应条件难控制,对设备要求高,对环境有污染。
所以,进一步改进其合成方法有很大的研究价值。
3结论与展望
综上所述,L-刀豆氨酸是一种有效治疗癌症的非
蛋白质氨基酸,且是一种重要的有机中间体。美国、日
本等国家从20世纪80年代就开始研究L-刀豆氨酸
的抗肿瘤性及其生产方法,而我国尚无这方面的报导。
因此,我国应该加强相关研究,使之早日实现工业化,更
好地为癌症患者特别是胰腺癌患者提供单独治疗或辅
助治疗的药物。
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