全 文 ：［8］ 铁步荣，云秦川． 中药珍珠母中碳酸钙的含量测定［J］． 中
国海洋药物，1991(2):28-30．
［9］ 宋二颖，崔志海． 珍珠散质量标准的研究［J］． 中国中医药
科技，20O8，15(5):368-369．
［10］ 徐叔云，卞如濂，陈 修，等． 药理实验方法学 ［M］． 3
版． 北京:人民卫生出版社，2003:1331．
［11］ 李茹柳，陈蔚文，徐颂芬，等． 加味左金丸抗胃黏膜损伤
作用的实验研究［J］． 中国医药学报，1993，8(1):49．
［12］ 温小萍，刁云鹏，韩 凌，等． 气滞胃痛颗粒抗大鼠实验
性胃溃疡作用的研究［J］． 时珍国医国药，2011，22(8):
1948-1950．
［13］ 杜 焰，赵立杰，冯 怡，等． 中药粉体流动性表征方法
研究［J］． 中国中药杂志，2012，37(5):589-593．
复方垂盆草缓释微丸的物质组“整体”释放特征研究
裴燕芳， 潘金火， 严国俊*
(南京中医药大学，江苏 南京 210046)
收稿日期:2013-03-21
基金项目:国家自然科学基金青年基金项目 (81202922);教育部国家级一级重点学科、江苏省优势学科南京中医药大学中药学学科
开放研究课题 (2011ZYX3-004)
作者简介:裴燕芳，女，硕士生，研究方向:中药新剂型。Tel:15950567739，E-mail:peiyf_ 007@ 163． com
* 通信作者:严国俊，男，讲师，研究方向:中药新剂型工艺及中药质量标准。Tel:(025)85811517，E-mail:joun． yan@ 163． com
摘要:目的 研究复方垂盆草缓释微丸的物质组“整体”释放动力学特征。方法 采用中国药典桨法测定复方垂盆
草普通微丸和缓释微丸的释放度，温度 (37 ± 0. 1)℃，转速为 100 r /min。以复方垂盆草制剂理论完全溶出供试液的
紫外吸收光谱为参照，运用化学计量学中的多元校正方法 (Kalman 滤波)计算各样品溶液的物质组的相对计量值，
并对此方法进行验证。根据此方法计算每个时间点的累积释放度，并绘制释放曲线，进行数学模型拟合。结果 复方
垂盆草缓释微丸的物质组质量浓度在0. 055 7 ～ 0. 557 2 mg /mL 范围内呈良好的线性关系 (r = 0. 999 6)，低、中、高
质量浓度的精密度测定 ＲSD 分别为 2. 10%、1. 22%、0. 56%，稳定性测定的 ＲSD 分别为 2. 05%、3. 52%、3. 85%。
从释放曲线得出复方垂盆草缓释微丸达到了缓释的目的，其释放特征符合 Weibull模型。结论 用多元校正方法对物
质组进行计量估计，为描述复方垂盆草缓释微丸的释放动力学特征提供了一个较为实用和有效的方法。
关键词:物质组;释放动力学;Kalman滤波;复方垂盆草缓释微丸
中图分类号:Ｒ944. 9 文献标志码:B 文章编号:1001-1528(2014)02-0399-03
doi:10. 3969 / j． issn． 1001-1528. 2014. 02. 043
一直以来，中药的体外释放主要以某个或某几个有效
成分的体外溶出特征来作为评价标准，但是，从中药的多
组分和复杂性考虑，这些并不能反映中药的整体性和统一
性。近年来一些有关中药复方的体外释放研究的新理论给
中药的研究带来了崭新的突破口。人们逐渐从研究单体成
分或某个有效部位群的释放转向从整体来评价中药制剂的
体外释放动力学特征，比如张继稳［1］提出的多组分中药化
合物组释放动力学理论，及岳鹏飞等［2］提出的物质粗糙集
理论等，这些理论均符合中医药的整体观，及中药复方制
剂作用的多靶点、多成分共同产生药效的理论。他们以中
药有效物质的集合为研究对象，进行中药复方制剂释放动
力学的评价研究［3-6］，具有理论上巨大的创新性。
复方垂盆草缓释微丸由垂盆草、柴胡、甘草等药味组
成，具有疏肝健脾、清化湿热的功效，主治慢性肝炎、肝
郁脾虚、湿热等证。若单以垂盆草中的黄酮类成分或垂盆
草苷和柴胡皂苷、甘草苷等来作为指标性成分研究复方垂
盆草缓释微丸的释放度，不能全面体现出该药物的体外释
放特征。本实验即从整体观入手，利用化学计量学中的多
元校正方法［7］来对物质组计量值进行校正，消除系统误差
进而更加准确的评价自制复方垂盆草缓释微丸的体外释放
特征。
1 理论
中药物质组是指单味中药或中药复方制剂中所含有的、
在介质中溶解的所有组分的集合［8］。复方垂盆草缓释微丸的
物质组指在脱气蒸馏水中溶解的所有组分的集合，是一个整
体性概念。本实验以缓释制剂完全释放时的紫外吸收光谱为
参照，通过 kalman滤波法，优化待测溶液的物质组浓度。
kalman滤波法［9-10］的数学模型有:
(1)状态模型
x(k)= F(k /k － 1)x(k － 1)+ w(k － 1)
993
2014 年 2 月
第 36 卷 第 2 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
February 2014
Vol． 36 No． 2
x (k)为第 k个状态，F (k /k － 1)为状态转移矩阵，表
示第 k － 1 个状态与第 k 个状态之间的关系，w (k － 1)为
状态估计误差。
(2)量测模型
y(k)= bTx(k)+ v(k)
y (k)为状态 x (k)的测量值，bT 为系数矩阵，v (k)
为测量误差。
(3)预测模型
x(k)= x(k － 1)+ k(k)d(k)
其中 k (k) = p (k － 1)b (k) ［bT (k)p (k － 1)b (k)
+ r (k) ］－ 1
d (k) = y (k) － bT (k)x (k － 1)
k (k)为 kalmam增益，表示第 k个状态时新息的放大
倍数，d (k)为 kalman 新息，反映新测量值 y (k)与前
一个估计值 x (k － 1)的差值，x (k)为第 k 个状态修正
后的估计值，它包括利用前 k － 1 个状态得到的估计值 x
(k － 1)和修正值 k (k)d (k)。基于以上模型，用 matlab
软件实现了 kalman滤波法，用于估计物质组质量浓度。
复方垂盆草缓释微丸完全释放时的溶液作为标准溶液，
其物质组质量浓度设定为 1，在不同波长处的紫外吸收度
为 ［Y1，Y2，Y3，…，Yn］，样品溶液在同一系列波长处的
吸光度为 ［y1，y2，y3，… yn］，利用 kalman 滤波法对样
品溶液的物质组质量浓度进行估计，得出样品溶液相对于
标准溶液的物质组质量浓度计量值 X (为样品的物质组质
量浓度)。在时间点 T 取样，通过以上方法得出物质组质
量浓度 X，此时的物质组质量浓度即可看作该时间点的累
积释放度 (Q = X)。
2 仪器和试剂
紫外可见分光光度计 UV-2401 (日本岛津) ，ＲCZ-8A
智能药物溶出仪 (天津大学精密仪器厂) ，自制的复方垂
盆草缓释微丸，蒸馏水。
3 方法
3. 1 贮备液的制备 精密称取复方垂盆草缓释微丸
5. 015 2 g，置研钵中研细，转入溶出杯中，以 900 mL脱气
蒸馏水为介质。桨法 100 r /min，(37 ± 0. 1)℃条件下搅拌
12 h，以使各组分充分溶出。取溶出液适量过 0. 8 μm，
0. 45 μm滤膜，取续滤液 50 mL，置 500 mL 量瓶中，用蒸
馏水稀释置刻度，即得贮备液。
3. 2 标准溶液物质组的紫外吸收特征 以空白蒸馏水为空
白，在 220 ～ 450 nm波长下用紫外-可见分光光度法对上述
贮备液进行扫描，输出整数波长处的吸光度。
3. 3 线性考察 分别移取 “3. 1”项中的贮备液 1. 00、
2. 50、4. 00、5. 50、7. 00、8. 50、10. 00 mL 置 10 mL 量瓶
中，加蒸馏水稀释置刻度，摇匀。按“3. 2”项方法测定
上述溶液在 220 ～ 450 nm处整数波长处的吸光度。
3. 4 精密度试验 分别取 1. 00、5. 00、10. 00 mL 贮备液
配制成 10 mL溶液，各平行取样 6 份，依法测定。计算各
样本物质组质量浓度计量值。
3. 5 稳定性试验 取 10、50、100 mL贮备液分别置于 100
mL量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，避光密封，常温下放
置，分别于 0、1、2、4、6、8、10、12 h 取样，测定物质
组质量浓度计量值。
3. 6 物质组释放度测定 精密称定 5. 009 g 缓释微丸，置
于盛有 900 mL脱气蒸馏水的溶出杯中，采用桨法(《中国
药典》 2010 年版附录Ⅹ C 第二法)溶出，转速为 100
r /min，温度 (37 ± 0. 1)℃，分别在时间点 1、2、4、6、8、
10、12 h取样，取样量为 10 mL，并及时补足等量的脱气
蒸馏水，将样品过 0. 8、0. 45 μm的滤膜之后，分别取1 mL
置 10 mL量瓶中，稀释至刻度。对各个样品进行紫外扫描，
利用 Kalman滤波计算物质组质量浓度计量值，从而得出该
制剂的释放特征。同法测定普通微丸的溶出度，取样时间
点分别为 3、6、10、15、20、30 min。
3. 7 复方垂盆草缓释微丸的释放模型的拟合 根据复方垂
盆草缓释微丸的物质组溶出测定结果，分别采用零级动力
学模型、一级动力学模型、Higuchi 模型、Weibull 模型、
Peppas模型进行曲线拟合。
4 结果
4. 1 标准溶液的物质组在 220 ～ 450 nm的紫外吸收光谱
见图 1。
图 1 复方垂盆草缓释微丸的标准溶液的物
质组紫外吸收特征
4. 2 线性 以微丸质量浓度为横坐标，物质组质量浓度为
纵坐标，进行最小二乘法线性回归，得到回归方程 y =
1. 833 5x + 0. 005 8 (r = 0. 999 6) ，待测溶液在0. 055 7 ～
0. 557 2 mg /mL范围内，呈良好的线性关系。
4. 3 精密度 在低、中、高 3 个质量浓度下的 ＲSD 分别
为 2. 10%、1. 22%、0. 56%，所以在该方法检测下的物质
组呈良好的精密度。
4. 4 稳定性 低、中、高 3 个质量浓度在 12 h的稳定性测
试中其 ＲSD分别为 2. 05%、3. 52%、3. 85%，稳定性较好。
4. 5 物质组释放特征 复方垂盆草两种不同制剂每个时间
点的累积释放度如表 1、2 所示。
表 1 普通微丸各时间点的累积溶出度
时间点 /min 累积溶出度
/%
(Q) 时间点 /min
累积溶出度 /%
(Q)
3 75. 16 15 90. 09
6 84. 96 20 90. 90
10 89. 68 30 90. 63
004
2014 年 2 月
第 36 卷 第 2 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
February 2014
Vol． 36 No． 2
表 2 缓释微丸各时间点的累积释放度
时间点 /h 累积释放度
/%
(Q) 时间点 /h
累积释放度 /%
(Q)
1 29. 71 8 82. 41
2 44. 86 10 83. 14
4 58. 94 12 83. 64
6 66. 87
从表 1、2 可以看出，复方垂盆草缓释微丸呈现出了缓
释的特征。复方垂盆草缓释制剂在第 1 个时间点 (1 h)小
于 30%，第 2 点 (2 ～ 4 h)大约 50%，第 3 点 (8 ～ 12 h)
大于 75% (此时可认为已完全释放) ，符合规定。
4. 6 曲线拟合结果 见表 3。由表可知，复方垂盆草缓释
微丸的物质组释放特性以 Weibull模型拟合度最佳。
表 3 释放曲线拟合
释放模型 拟合方程 相关系数
零级模型 Q =0. 062 3t +0. 227 0. 910 2
一级模型 ln (1 － Q) = －0. 154 6t －0. 202 7 0. 969 5
Higuchi 模型 Q =0. 226 9t1 /2 + 0. 113 2 0. 978 6
Weibull 模型
Ln {ln ［1 / (1 － Q) ］}=
0. 685 5lnt －1. 030 8 0. 990 6
Ｒitger-Peppas 模型 LnQ =0. 423 5Lnt －1. 150 1 0. 988 5
5 讨论
本实验以制剂的物质组为研究对象，利用化学计量学
中的 Kalman滤波法，从整体上研究了复方垂盆草缓释微丸
的释放动力学特征，更加符合中医药理论中的整体观。实
验结果证明了该方法有良好的线性，精密度和稳定性，也
证明了复方垂盆草缓释微丸达到了缓释的目的，同时为中
药缓释制剂的工艺设计和质量评价等提供了依据，为临床
应用的安全性和有效性提供了参考。
参考文献:
［1］ 张继稳，陈立兵，顾景凯，等． 多组分中药化合物组释
放 /溶出动力学理论研究［J］． 中国天然药物，2008，
6(1) :48-52．
［2］ 岳鹏飞，郑 琴，朱根华，等． 基于物质粗糙集理论的中
药复方缓释制剂“总量”释放动力学评价模式［J］． 药学
学报，2010，45(11) :1354-1360．
［3］ 郭 桢，凌 昳，张继稳，等． 龙胆泻肝丸物质组释放动
力学特征研究［J］． 中草药，2010，41(11) :1806-1808．
［4］ 何三民，楼璐璐，葛卫红，等． 马钱子散物质组体外释放
度评价［J］． 中华中医药学刊，2011，29(6) :1277-1279．
［5］ 陈立兵，王中华，傅丹丹，等． 应用化合物组释放动力学
方法评价银翘解毒片的释放特征［J］． 中国天然药物．
2008，6(6) :450-455．
［6］ 李海燕，顾景凯，张继稳． 中药制剂“物质组”释放动力
学研究［J］． 安徽中医学院学报，2010，29(2) :64-67．
［7］ 陈立兵，葛卫红，张继稳，等． 我国中药缓控释制剂的研
究状态分析［J］． 世界科学技术-中医药现代化，2007，9
(5) :83-90．
［8］ 张继稳，陈立兵，葛卫红，等． 中药物质组相关概念释义
［J］． 世界科学技术-中医药现代化，2008，10(2) :1-4．
［9］ 肖 华，邵仁英，黄小平． 卡尔曼滤波分光光度法及其应
用［J］． 中国医院药学杂志，1995，15(2) :72-74．
［10］ 许 禄，邵学广． 化学计量学方法［M］． 2 版． 北京:科学
出版社，2004:185-190．
菟丝子生制品提取物中槲皮苷在大鼠血浆的药动学特征比较
王 莉， 张学兰* ， 赵资堂， 李慧芬， 刘 洋
(山东中医药大学，山东 济南 250355)
收稿日期:2013-02-18
基金项目:国家科技重大专项-“重大新药创制”-“山东省重大新药创制中心建设”(2009ZX09301-013)
作者简介:王 莉 (1987—) ，女，硕士生，主要从事中药炮制与中药新药研发。Tel:15064148485，E-mail:wangliwl1987@ 126． com
* 通信作者:张学兰 (1963—) ，女，教授，硕士，主要从事中药炮制与中药新药研发。Tel:13406062766，E-mail:zhang8832440@ si-
na． com
网络出版日期:2013-10-23
网络出版地址:http: / /www． cnki． net /kcms /detail /31． 1368． Ｒ． 20131023． 2049． 006． html
摘要:目的 研究菟丝子生品与盐炙品提取物中槲皮苷在大鼠血浆的药动学特征，比较炮制对其吸收代谢的影响。方
法 大鼠分别灌胃给予生菟丝子和盐菟丝子提取物，于给药前及给药后不同时间点采集血样，HPLC-UV 法测定大鼠
血浆中槲皮苷的质量浓度，所得数据用 DAS2. 1 软件进行药代动力学参数分析。结果 血浆中槲皮苷在 0. 148 ～ 29. 6
μg /mL范围内线性关系良好，相关系数 r = 0. 997 0，日内日间精密度均小于 10%，相对回收率在 83. 11% ～ 103. 58%，
准确度、精密度均符合生物样品的测定要求。生菟丝子和盐菟丝子提取物灌胃后血浆中槲皮苷的主要药动学参数分别
104
2014 年 2 月
第 36 卷 第 2 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
February 2014
Vol． 36 No． 2