全 文 ：通讯作者:田丹丹 Tel:15893892917 E-mail:670859701@ 163． com
红景天胶囊抗高原肺水肿的研究进展
田丹丹 郝少君 耿秀丽 (解放军第 371 中心医院 河南新乡 453000)
摘 要 红景天胶囊有抗缺血，抗缺氧，抗辐射，抗疲劳，抗病毒等作用，能提高机体免疫机能，有效改善疲劳、脑部缺氧、高原
反应等症状。本文对红景天对高原肺水肿的影响机制进行了综述。
关键词 红景天胶囊;高原肺水肿;超微结构;低氧诱导因子 1;VEGF
中图分类号:Ｒ286 文献标识码:A 文章编号:1008-049X(2015)01-0133-04
Ｒesearch Progress in the Effect of Anti-high Altitude Plateau Pulmonary Edema of Ｒhodiola Capsules
Tian Dandan，Hao Shaojun，Geng Xiuli(The 371st Central Hospital of People＇s Liberation Army，Henan Xinxiang 453000，China)
ABSTＲACT Ｒhodiola capsules show the resistant effects on ischemia，anoxia，radiation，fatigue and virus and so on，and can im-
prove the body immune function to relief the plateau symptoms such as fatigue and cerebral hypoxia． The influence mechanism of rhodi-
ola capsules in the effect of anti-high altitude pulmonary edema was summarized in the paper．
KEY WOＲDS Ｒhodiola capsules;High altitude pulmonary edema;Ultrastructure;HIF-1;VEGF
红景天胶囊主要有效成份有红景天苷、酪醇、黄酮类化
合物等，具有抗缺血、抗缺氧、抗辐射等作用，能有效改善疲
劳、脑部缺氧、高原反应等症状，故已被用于平原居民行进入
高原地区的有效预防用药。本文在文献资料基础上，综述其
对高原肺水肿的影响机制，报道如下。
1 高原肺水肿发病机制
高原肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)是发
生在健康人群快速进入海拔 2 500 m 以上高度时出现的威
胁生命的急性高原病［1，2］，表现为肺动脉高压及毛细血管通
透性改变［3 ～ 5］。HAPE 形成和发生的确切机制目前还不十
分清楚。
1． 1 高原低氧环境对大鼠肺组织影响
李文华等［6］为观察高原低氧对大鼠肺组织超微结构影
响及其低氧诱导因子 1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-
1α)表达变化，将 50 只健康 12 周龄雄性 SD大鼠随机分为 5
组，每组 10 只，分别进行高原低氧干预 1，2，3 和 30 d，并设
置对照组;4 个高原低氧组均由由海拔 5 m 的西安地区出
发，途中分别耗时 1 d带到海拔 2 700 m青海格尔木地区(高
原低氧 1 d组)、耗时 2 d带到海拔 5 000 m 唐古拉地区(高
原低氧 2 d组)，耗时 3 d带到海拔 4 500 m的西藏那曲地区
(高原低氧 3d组)，最后一组在那曲饲养 30 d(高原低氧 30
d组)。结果光镜及电镜观察显示，急性低氧组出现肺间质
充血、肺泡隔增宽等间质性肺水肿表现，亦可见肺泡性肺水
肿，透射电镜发现大鼠在海拔 5 000 m高原低氧环境 2 d，肺
组织超微结构出现肺泡隔明显增宽、毛细血管充血等间质性
肺水肿表现，Ⅱ型肺泡细胞数量明显减少，细胞内嗜锇性板
层颗粒明显减少，而典型的肺泡性肺水肿则少见。高原低氧
3 d组也是间质性肺水肿为主。
1． 2 高原低氧环境对低氧诱导因子(HIF-1)，VEGF，TNF-
α，IL-6 及 NO的影响
HIF-1 是一组由结构同源的 a亚基和共同的 p亚基组成
的异二聚体转录因子，基因分别定位于 14q21-24 和 lq21。
在氧浓度正常时，细胞内 HIF-1 表达量通常维持在较低水
平，且易于泛醌化而被蛋白酶水解;当在低氧环境时，HIF-1
的转录和翻译水平则呈指数增加［7］。动物实验提示，HIF-1a
有助于高原病形成过程中低氧性肺动脉高压的发生［8］。
HIF-1α是一种随着细胞内氧浓度变化而调节基因表达
的转录激活因子，广泛表达于哺乳动物的各种组织细胞，促
进机体和细胞对于低氧的适应过程。任何氧浓度较低的情
况均可能诱导 HIF-1α快速、大量表达［9］，并通过其它因子的
表达，而直接参与血管生成的全过程。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，
VEGF)是目前所知作用最强的血管生成刺激因子，也是
HIF-1 的重要靶基因。HIF-1 通过与 VEGF 5 ˊ侧翼序列中
的缺氧元件结合，在其他辅助激活因子的共同作用下，启动
VEGF的转录，这一过程贯穿血管生成的启动、进展、形成、
塑形和改建。
杨生岳等［10］采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELSIA)
检测 22 例高原肺水肿(HAPE)患者治疗前及治愈后血清
HIF-1α、VEGF含量、动脉血氧分压(PaO2) ，使用彩色多普勒
超声心动仪测定肺动脉血流频谱，计算平均肺动脉压(mean
pulmonary arterial pressure，mPAP) ，与 30 例当地健康人比较，
探讨 HIF-1α 和 VEGF 与高原肺水肿患者肺动脉压的关系。
结果治疗前，HAPE 组血清 HIF-1α、VEGF、mPAP 显著高于
健康对照组(P ＜ 0． 01) ，PaO2 显著低于健康对照组(P ＜
0． 01)。HAPE组血清 HIF-1α、VEGF水平与 mPAP均呈显著
正相关(r = 0． 826，0． 831，P ＜ 0． 01) ，PaO2 水平与 mPAP 呈
显著负相关(r = － 0． 796，P ＜ 0． 01)。治疗后，HAPE 组血清
HIF-1α、VEGF和 mPAP较治疗前显著降低(P ＜ 0． 01)，PaO2
显著升高(P ＜ 0． 01) ，与对照组比较差异无统计学意义(P ＞
0． 05)。由此可见，HAPE 患者血清中 HIF-1α、VEGF 水平显
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中国药师 2015 年第 18 卷第 1 期 China Pharmacist 2015，Vol． 18 No． 1
著升高，其增高与 HAPE患者 PAH的形成有密切关系。
冉玉华等［11］收集 10 例高原肺水肿患者治疗前和转归
后的血清样本，采用酶联免疫法和硝酸还原测定 VEGF、肿
瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) ，白细胞介素-
6 (interleukin-6，IL-6)和一氧化氮(NO)的含量。结果，
VEGF在高原肺水肿发病时血清的含量为(167． 9 ± 26． 5)pg
·ml －1，而转归之后其含量显著降低为(53． 1 ± 17． 0)pg·
ml －1(P ＜ 0． 01) ;TNF-α 在血清中的含量从发病时的(86． 2
± 24． 1)pg·ml －1减少到转归后的(29． 2 ± 6． 8)pg·ml －1
(P ＜ 0． 05)。而 IL-6 的水平也从发病时的(32． 3 ± 16． 5)pg
·ml －1变化为转归后的(12． 5 ± 8． 0)pg·ml －1，虽然有下降
的趋势，但差异无统计学意义。而高原肺水肿患者血清中的
NO水平从发病时的(33． 8 ± 3． 3)μmol·L －1明显升高到转
归后的(74． 1 ± 6． 2)μmol·L －1(P ＜ 0． 01)。由此可见，
VEGF、TNF-α、IL-6 和 NO参与了高原肺水肿的发生和转归
过程。
1． 3 肺血管活性因子水平变化及其与高原肺水肿患者肺动
脉高压的关系
杨生岳等［12］以西宁地区健康人为对照组(均为男性，30
例，年龄 20 ～ 40 ＜ 29． 5 ± 3． 6 ＞岁) ，研究 2010 年青海玉树地
区发生大地震后，由平原地区快速进入高原地区(海拔 3 800
～ 4 800 m)后第 1 ～ 8 d发病的汉族部队官兵(共 22 例，男性
21 例，女性 1 例，年龄 17 ～ 48 ＜ 28． 6 ± 10． 2 ＞岁)。均出生
于平原，发病后由医务人员陪护乘飞机下送 1 h 到达其医院
(西宁，海拔 2 260 m)。采用放射免疫分析方法检测 22 例
HAPE者治疗前及治愈后血浆中介素(inter medin，IMD)、肾
上腺髓质素(adrenomedulin，ADM)、内皮素 21(endo the-
lin21，ET21)含量及 PaO2，用彩色多普勒超声心动仪测定肺
动脉血流频谱，计算 mPAP，并与 30 例当地健康人比较。结
果治疗前，HAPE组血浆 IMD、ADM、ET21 及 mPAP 较健康
对照组显著升高，而 PaO2 较健康对照组显著降低(P ＜
0． 01);治愈后，HAPE组血浆 IMD、ADM、ET21 及 mPAP水平
较治疗前显著降低(P ＜ 0． 01) ，PaO2 水平显著升高(P ＜
0． 01) ，与健康对照组比较，差异无统计学意义(P ＞ 0． 05) ;
且血浆 IMD、ADM、ET21 水平与 mPAP 均呈显著正相关(分
别 r = 0． 752，0． 733，0． 812，P ＜ 0． 01) ，PaO2 水平与 IMD、
ADM、ET21、mPAP 呈显著负相关 (分别 r = － 0． 689，
－ 0． 710，－ 0． 741，－ 0． 744，P ＜ 0． 01)。该试验提示:IMD、
ADM、ET21 参与了 AHAＲ患者 PAH形成的病理生理过程，
其比例失衡可能是导致低氧性肺动脉高压发生发展的重要
因素之一。
2 红景天对高原肺水肿的影响机制
2． 1 红景天对大鼠高原低氧环境肺组织的影响
李文华等［13］将 50 只雄性 SD大鼠随机分为 5 组，对照、
生理盐水、红景天组(西安，海拔 5 m)、低氧组、红景天高原
组(西藏那曲，海拔 4 500 m)。各组大鼠平原室温下喂养，
自由进食饮水;生理盐水与低氧组腹腔注射生理盐水 4 ml·
kg －1，红景天、红景天高原组腹腔注射红景天生药 40 g·
kg －1，qd，连续 7 d。生理盐水与红景天组于第 7 天注射后 24
h处死动物，低氧与红景天高原组大鼠于第 8 天快速送到西
藏那曲(海拔 4 500 m)低氧 24 h 后处死。采用光镜及电镜
观察动物肺组织细胞结构变化［14］，用免疫组化法［15］检测大
鼠肺组织 HIF-1a 蛋白质表达变化，逆转录-聚合酶链反应
(reverse transcription-polymerase chain reaction，ＲT-PCＲ)方法
检测大鼠肺组织 HIF-1α mＲNA 表达变化。试验结果显示:
对照组和生理盐水组肺结构正常，红景天高原组肺结构基本
正常，部分区域可见肺间质增生及轻度肺气肿改变;低氧组
肺组织显微和超微结构出现明显的高原肺水肿，与之相比，
红景天组高原肺水肿明显减轻。
2． 2 红景天对低氧条件下内皮细胞 HIF-1α、HIF-1β 和
VEGF表达的影响
高秀芳等［16］将红景天干燥根及根茎制成含0． 606%红
景天苷的红景天水提干粉，采用 XTT 比色法检测红景天不
同干预时间、浓度对人脐静脉内皮细胞增殖的影响，确定红
景天干预的最佳条件为 24 h、10 μg·ml －1。之后将低氧条
件下人脐静脉内皮细胞分 3 组:正常氧对照组(5% CO2 培养
箱内培养 24 h) ，低氧对照组(混合气 ＜ N2 94%、CO2 5%、O2
1% ＞置换法低氧处理 24 h) ，红景天干预组(含有红景天水
提干粉(10 μg·ml －1)的培养液，混合气(同前述)置换法低
氧处理 24 h)。然后采用核酸凝胶染液(SYBＲ green ndcleic
acid gel stains，SYBＲ Green I)荧光染料实时定量聚合酶链反
应(polymerase chain reaction，PCＲ)法检测各组 mＲNA 表达
水平，用蛋白质印迹法(Western blot)检测各组的蛋白表达
水平，以此来研究红景天对表达 HIF-1α、低氧诱导因子-1β
(HIF-1β)和 VEGF的影响。结果发现:与正常氧相比，低氧
条件下内皮细胞 HIF-1α、HIF-1β 和 VEGF 蛋白表达均升高
(P ＜ 0． 01);红景天促进了低氧条件下内皮细胞 HIF-1α 和
VEGF的基因和蛋白表达(P ＜ 0． 01) ，而对 HIF-1β的基因和
蛋白表达没有影响。此研究表明:红景天促进低氧条件下内
皮细胞 HIF-1α及 VEGF的表达可能是红景天抗缺氧和促血
管新生作用的机制之一。
也有研究表明，红景天可通过提高对大鼠肺组织 HIF-1a
mＲNA的表达，从而有效减轻大鼠低氧性高原肺水肿［6］。
2． 3 红景天苷对人肺动脉内皮细胞线粒体 ＲOS 及细胞分
泌功能的影响
大株红景天是红景天胶囊主要成分，而红景天苷(Sali-
droside)是从红景天属植物红景天中提取出来的一种苯乙醇
类化合物，是其主要活性成分之一。
欧阳金生等［17］应用香烟烟雾提取液(CSE)诱导人肺动
脉内皮细胞(hPAE)生成活性氧簇(reactive oxygen species，
ＲOS)，取对数生长期的细胞并将其分为四个组别:A 组 CSE
组、B组 CSE +红景天苷组、C组生理盐水组，在 96 孔板加入
hPAE细胞 100 μl /孔(约 1 × 104) ，按实验组别 A 组加入
CSE(40 μg·ml －1)、B组 CSE(40 μg·ml －1)+红景天苷(6
μmol·L －1)、C 组等量生理盐水，置 37℃5% CO2 培养箱培
养 24 h后，ELISA检测 CES 诱导、红景天苷干预的 hPAE 合
成的一氧化氮合成酶(NOS)、内皮素(endothelin-1，ET-1)、
VEGF的变化，DCFH-DA、罗丹明 123(Ｒh123)法分别检测线
431
www． zgys． org 综 述
粒体 ＲOS、线粒体膜电位的变化。结果:CSE 组 ＲOS 的
DCFH-DA的荧光强度高于生理水组，NOS、ET-1 和 VEGF 的
合成均高于生理盐水组;CSE组的线粒体的膜电位高于 CSE
+红景天苷组和生理盐水组。这些结果表明富含氧化剂的
CSE可有效地诱导 hPAE 线粒体 ＲOS 的生成，并促进 hPAE
合成 NOS、ET-1 和 VEGF;ＲOS可导致线粒体膜电位的升高，
进而损害线粒体的膜通透性;红景天苷具有抑制 CSE 诱导
hPAE线粒体生成 ＲOS、恢复线粒体的膜电位的作用，并可下
调 hPAE的 NOS、ET-1 和 VEGF的表达。据此推断红景天苷
可通过其抗氧化应激作用，恢复氧化应激下线粒体的膜电
位，保护线粒体的 ＲOS的信号功能，进而改善人肺动脉内皮
细胞的分泌功能。
2． 4 红景天苷对低氧性肺动脉高压大鼠肺血管和肺组织
A2aAＲ的影响
黄晓颖等［18］将雄性 SPF级 SD大鼠 60 只随机均匀分为
6 组:A:正常对照组;B:低氧组;C:低氧 +红景天苷低剂量
组;D:低氧 +红景天苷中剂量组;E:低氧 +红景天苷高剂量
组;F:低氧 + A2aAＲ激动剂(CGS-21680)组。B ～ E组大鼠均
置于常压低氧舱，氧浓度控制在 8% ～11%，CO2 浓度维持在
1% ～3%，每天 8 h(8:00 ～ 16:00) ，每周 6 d，共 4 周。B 组
每次入舱前0． 5 h腹腔注射 4 ml·kg －1生理盐水。C ～ E 组
每次入舱前0． 5 h腹腔注射红景天苷，低、中、高剂量分别为
2，8，32 mg·kg －1。F组 CGS-21680(分子式:C23H29 N7O6，相
对分子质量:535． 99，每瓶 10 mg，批号为 1063 /10，Tocris 产
品，纯度≥98%)的剂量为0． 2 mg·kg －1。测定各组大鼠
mPAP、平均颈动脉压(mCAP)和右心室(ＲV)/(左心室 +室
间隔)(LV + S) ，观察各组肺细小动脉显微结构变化;用免疫
组化法和原位杂交法测定肺细小动脉管壁 A2aAＲ 含量的变
化;用实时荧光定量 PCＲ 法和 Western blotting 法测定肺组
织匀浆 A2aAＲ mＲNA和蛋白含量的变化。结果:低氧组大鼠
mPAP明显高于正常对照组，A2aAＲ 激动剂组和红景天苷高
剂量组可以明显降低 mPAP，红景天苷中、低剂量组 mPAP虽
有下降趋势，但差异无统计学意义。低氧组大鼠 ＲV/(LV +
S)显著高于正常组，A2aAＲ 激动剂组和红景天苷中、高剂量
组 ＲV/(LV + S)显著低于低氧组，红景天苷低剂量组较低氧
组有减低趋势，但差异无统计学意义。低氧组大鼠肺细小动
脉重构显著，A2aAＲ激动剂组及红景天苷低、中、高剂量组肺
血管重构较低氧组明显减轻。低氧组肺血管和肺组织 A2a
AＲ mＲNA和蛋白表达均明显高于正常组，A2a AＲ 激动剂组
和红景天苷高剂量组肺血管和肺组织 A2a AＲmＲNA 和蛋白
水平均较低氧组进一步升高。表明 A2aAＲ 对低氧性肺动脉
高压大鼠具有保护作用;红景天苷能够上调低氧性肺动脉压
大鼠肺血管和肺组织 A2a AＲ 的表达，该通路可能是其减轻
低氧性肺动脉高压和肺血管重建的重要机制。
3 结语与展望
高原肺水肿(HAPE)是高原地区特有的危及患者生命
安全的危急重症之一。机体缺氧引起肺小动脉收缩而产生
的肺动脉高压(PAH)及血管内皮细胞损伤是 HAPE 发生的
基本原因［19］。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是组织细胞在缺
氧条件下的关键转录因子，调控多种与缺氧相关因子的表
达，在传递缺氧信号过程中发挥重要作用［20］。HIF-1α 转录
活化的一个重要靶基因为 VEGF，并可诱导 VEGF 的表达，
VEGF是促进新生血管形成的重要调节因子［21］。有研究表
明［10］HAPE患者血清 HIF-1α、VEGF 水平与 PaO2 呈明显负
相关，亦说明缺氧是促进 HIF-1α、VEGF 高表达的重要因素
之一。
诸文献表明，红景天能提高缺氧耐力和有氧代谢能力，
通过调控低氧时 HIF-1a mＲNA的表达，促进 HIF-1a合成，发
挥抗缺氧的作用。通过对 HIF-1α 的调控，进而促进靶基因
VEGF的表达，促进血管新生，而促血管新生也是抗缺氧的
途径之一，以此起到有效抗高原肺水肿的作用。
而其主要的有效成分红景天苷，可能通过上调肺血管和
肺组织中对低氧性肺动脉压具有保护作用的 A2a AＲ 的表
达，以此减轻低氧性肺动脉高压，同时通过恢复氧化应激下
线粒体的膜电位，保护线粒体的 ＲOS的信号功能，进而改善
人肺动脉内皮细胞的分泌功能。
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通讯作者:安富荣 Tel:(021)53882129 E-mail:
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(2014-07-17 收稿 2014-10-08 修回)
晚期非小细胞肺癌一线治疗新药阿法替尼
安富荣 王淑萍 归小龙 (上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科 上海 200001)
摘 要 阿法替尼是一种口服给药的酪氨酸激酶 ErbB家族不可逆抑制药。两项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验结果
表明，与培美曲塞 +顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨 +顺铂(LUX-Lung 6)化疗相比，阿法替尼可显著延长 EGFＲ突变的晚期非
小细胞肺癌患者的无进展生存期，患者报告的咳嗽和呼吸困难症状以及健康相关生活质量也优于化疗组。阿法替尼于 2013
年 7 月获得美国 FDA批准上市，一线治疗伴 EGFＲ外显子 19 缺失或外显子 21 替代突变的晚期非小细胞肺癌。本文对阿法替
尼的作用机制、药动学特性、临床研究进展以及安全性等作一综述。
关键词 阿法替尼;表皮生长因子受体;晚期非小细胞肺癌;临床研究
中图分类号:Ｒ743． 2 文献标识码:A 文章编号:1008-049X(2015)01-0136-03
New First-line Treatment Drug for Advanced Non-small Cell Lung Cancer-Afatinib
An Furong，Wang Shuping，Gui Xiaolong(Department of Pharmacy，Ｒenji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong Universi-
ty，Shanghai 200001，China)
ABSTＲACT Afatinib is an irreversible inhibitor for the ErbB family of tyrosine kinases with oral administration． In two randomized，
open-label and multinational phase III trials，the progression-free survival was significantly prolonged by afatinib compared with peme-
trexed plus cisplatin (LUX-Lung 3)or gemcitabine plus cisplatin (LUX-Lung 6)in the treatment-naive patients with advanced non-
small cell lung cancer (NSCLC)with activating EGFＲ mutations． The patient-reported symptoms such as cough and dyspnoea，and
certain health-related quality of life after the treatment by afatinib were also better than those treated by control dugs． Afatinib was ap-
proved by FDA in July 2013 as the first-line treatment drug for the patients with metastatic NSCLC with EGFＲ exon 19 deletions or exon
21 (L858Ｒ)mutations． The action mechanisms，pharmacokinetics，clinical trials and adverse events were reviewed in this paper．
KEY WOＲDS Afatinib;EGFＲ;Advanced non-small cell cancer;Clinical trials
肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，约占每年新发癌
症病例的 12%，是恶性肿瘤死亡的首要原因［1，2］。80%以上
的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC) ，其对放化疗不敏感，总缓
解率低，晚期患者的 5 年生存率仅为 15%，严重威胁患者的
生命。随着分子靶向药物研究的不断发展，以表皮生长因子
受体(EGFＲ)抑制药为代表的分子靶向药物揭开 NSCLC 治
疗的新篇章，但由于患者耐药性的产生，新的靶向药物的开
发成为抗肿瘤药物研究的焦点［3］。阿法替尼(afatinib)是由
Boehringer Ingelheim制药公司开发的一种酪氨酸激酶(TK)
抑制药，于 2013 年 7 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为
Gilotrif，作为一线药物，用于治疗伴 EGFＲ 外显子 19 缺失
(Del 19)或外显子 21 替代突变(L858Ｒ)的晚期 NSCLC［4，5］。
其化学名为:N-［4-［(3-氯-4-氟苯基)氨基］-7-［［(3S)-四氢-
3-呋喃基］氧基］-6-喹唑啉基］-4-(二甲基氨基)-，(2E)-
(2Z)-2-丁烯胺，化学结构式见图 1。本文对阿法替尼的作用
机制、药动学特性、临床研究进展以及安全性等作一综述。
1 作用机制
阿法替尼是一种不可逆性 ErbB 家族抑制药，其以共价
键结合于 EGFＲ (ErbB1)、HEＲ2 (ErbB2)和 HEＲ4 (ErbB4)
的激酶结构域，不可逆抑制这些激酶自磷酸化，下调 ErbB信
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