全 文 ：2015，31(2):197 ～ 202
神 经 解 剖 学 杂 志
Chinese Journal of Neuroanatomy
火绒草对 2 型糖尿病大鼠腺垂体内 NPY和 leptin表达的影响
* 通讯作者:唐蔚东 电话:0311-89926091，E-mail:tang2866@ 163． com
李彩格1，唐蔚东2* ，叶建亚2，张力辉1，周 红1，张松筠1
(1． 河北医科大学第二医院，石家庄 050000;2． 河北中医学院，石家庄 050200)
【摘 要】 目的:观察火绒草对 2 型糖尿病(T2DM)大鼠腺垂体内神经肽 Y(NPY)及 leptin表达的影响。方法:
将 24 只 SD大鼠随机分为 3 组，即正常组、模型组和火绒草预处理组。模型组、火绒草预处理组大鼠的建立用链
脲佐菌素(STZ)诱导的 T2DM大鼠模型，火绒草预处理组于注射 STZ前给予火绒草灌胃 35 d。大鼠血糖采用酶法
检测，大鼠腺垂体内 NPY和 leptin蛋白及 mＲNA的表达采用免疫组织化学染色和 ＲT-PCＲ。结果:火绒草预处理
组大鼠血糖明显低于模型组(P ＜ 0． 01)。免疫组织化学染色显示，NPY 和 leptin 免疫阳性产物均为棕黄色颗粒
状，免疫阳性细胞均为腺垂体内嗜色细胞，NPY主要位于细胞质，leptin主要位于细胞核。与模型组大鼠相比，火
绒草预处理组大鼠 NPY和 leptin蛋白的表达明显降低(P ＜ 0． 01)。ＲT-PCＲ结果表明，火绒草预处理组大鼠 NPY
和 leptin mＲNA的表达明显低于模型组(P ＜ 0． 01)。结论:火绒草预处理可下调 STZ 诱导的大鼠腺垂体内 NPY
和 leptin的高表达，对 T2DM腺垂体损伤具有明显保护作用。
【关键词】 火绒草;预处理;2 型糖尿病(T2DM);神经肽 Y(NPY) ;leptin;大鼠
DOI:10． 11670 /1000-7547． 201502013
Effects of Leontopodium alpinum pretreatment on the expression of NPY
and leptin in anterior pituitary in rats with type 2 diabetes mellitus
Li Caige1，Tang Weidong2，Ye Jianya2，Zhang Lihui1，Zhou Hong1，Zhang Songyun1
(1． Department of Endocrinology，Second Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000;
2． Hebei University of Chinese Medicine，Shijiazhuang 050200，China)
【Abstract】Objective:To investigate the effects of Leontopodium alpinum pretreatment on the expressions of neuropep-
tide Y，NPY)and leptin in the anterior pituitary for rats with STZ-induced type 2 diabetes mellitus (T2DM)． Methods:
Twenty-four SD rats were randomly divided into 3 groups:control group，model group and Leontopodium alpinum pretreat-
ment group． The modal rats were established by intraperitoneally injection of streptozotocin (STZ)in model group and Le-
ontopodium alpinum pretreatment group． The rats in Leontopodium alpinum pretreatment group were lavaged with Leontop-
odium alpinum for 35 days before injecting STZ． The enzymic method was used to measure the blood glucose． Immunohis-
tochemical staining and ＲT-PCＲ were used to observe the expression of NPY and leptin protein and mＲNA，Yespectively
in anterior pituitary． Ｒesults:The blood glucose of sericine pretreatment group rats were significantly lower than that of
model group (P ＜ 0． 01)． Immunohistochemical staining showed that NPY and leptin immunoreactive products were brown
granular，and expressed in chromophil cells of the anterior pituitary． NPY was located in the cytoplasm，while leptin was
mainly located in nucleus． Compared with model rats，the protein expressions of NPY and leptin in the anterior pituitary
of the rats in Leontopodium alpinum pretreatment group were decreased obviously (P ＜ 0． 01)． ＲT-PCＲ results showed
that the NPY and leptin mＲNA expression in Leontopodium alpinum pretreatment group rats were significantly lower than
that in the model group (P ＜ 0． 01)． Conclusion:The results show that Leontopodium alpinum pretreatment down-regu-
late the high expression of NPY and leptin protein and mＲNA in anterior pituitary STZ-induced rats，therefore Leontopodi-
um alpinum has obviously protective effects on anterior pituitary injury for rats with the T2DM．
【Key words】 Leontopodium alpinum;pretreatment;type 2 diabetes mellitus (T2DM) ;NPY;leptin;rat
2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)有
较为明显的家族史，主要诱因是肥胖、体力活动过少
和应激。作为一种典型的非传染性疾病，其病程长，
病因复杂，且对健康损害严重，近年发病率有逐年上
升和发病年龄呈现年轻化趋势。因此，选择积极有
效的预防 T2DM 措施极为重要。神经肽 Y(neu-
ropeptide Y，NPY)和瘦素(leptin)等均可在下丘脑弓
状核分泌后通过垂体门脉系统与垂体细胞结合，参
与摄食与能量代谢过程［1］，当垂体受损时可使它们
转运障碍，从而出现碳水化合物代谢异常。研究表
明，神经肽 Y和瘦素在 T2DM 的发生发展过程是一
个重要危险因子，其消长与 T2DM 的转归密切相
关［2］。在本研究中，我们用连续小剂量腹腔注射
STZ(streptozotocin，链脲佐菌素)建立 T2DM 大鼠模
型，检测火绒草(Leontopodium alpinum) ，又名雪绒
花(Edelweiss) ，预处理对垂体 NPY、leptin 蛋白及
mＲNA表达的影响，以研究火绒草预防糖尿病代谢
紊乱的中枢机制。
材料和方法
1 材料
1． 1 药物和试剂 火绒草(Leontopodium alpinum)
提取物为新疆阿拉泰火绒草 300 g，加适量水浸泡 12
h，温火煮沸 1 h，煎液倾出过滤，共煮 2 次，滤液合并
后用旋转蒸发仪浓缩至 1050 ml，相当于生药 285． 7
mg /ml。STZ(美国 Sigma 公司)使用前用枸橼酸钠-
枸橼酸缓冲液(pH4． 4)配成 2%的溶液。血糖检测
试剂盒为保定长城试剂有限公司产品(批号:
20072030)，NPY及 leptin抗体购自北京博奥森生物
公司，Trizol 购自美国 Invitrogen 公司，NPY 和 leptin
引物由上海生工公司合成，一步法 ＲT-PCＲ 试剂盒
购自大连宝生物工程有限公司，50 bp DNA Ladder
购自石家庄市勃盛化学试剂有限公司。
1． 2 动物 SD 大鼠(河北医科大学实验动物中心
提供，合格证号:712024)，清洁级雄性 24 只，随机分
为对照组、模型组和火绒草预处理组 3 组，每组各 8
只。在模型组和火绒草预处理组大鼠建立糖尿病动
物模型，采用 2% STZ(25 mg /kg，3 d)连续腹腔注射
诱导，成模标准是血糖≥16． 7 mmol /L;火绒草预处
理组大鼠则在注射 STZ 诱导之前每日给予火绒草
(2． 4 g /kg)灌胃，连续 35 d。
2 方法
2． 1 血糖检测 对照组、模型组和火绒草预处理组
大鼠均禁食 12 h 以上，用水合氯醛(4%)腹腔注射
麻醉后内眦采血，经 3000 r /min 离心 20 min 收集血
清，血糖用酶法测定。
2． 2 免疫组织化学染色及定量分析 入 Bouin 液
固定垂体，常规石蜡包埋，连续切片，片厚 5 μm。采
用 SP免疫组织化学染色法观察垂体 NPY 和 leptin
蛋白的表达。切片梯度酒精脱蜡水化后，3%过氧化
氢封闭内源性过氧化物酶，PBS(0． 01 mmol /L，pH
7． 4)洗涤 5 min × 3，山羊血清封闭 30 min，依次加入
一抗，稀释浓度分别为兔抗 NPY(1∶ 50)，兔抗 leptin
(1∶ 100) ，4℃过夜，PBS 洗涤 5 min × 3，生物素结合
的抗兔的二抗及链酶卵白素-过氧化物酶复合物分
别孵育 30 min后，PBS洗涤 5 min × 3，DAB 显色，苏
木精复染细胞核。以 PBS 代替一抗作为阴性对照，
以胞质及胞核中出现棕黄色颗粒为阳性反应。
在 10 × 40 倍显微镜下用 MiVnt 图像分析系统
对免疫组织化学阳性结果进行定量分析。在每张切
片中随机选取视野，NPY 和 leptin 蛋白相对表达水
平用免疫阳性产物面积占视野面积比值来确定。在
每组大鼠中随机选取 4 只，然后在每只大鼠内任选 3
张切片的值来取其平均值。
2． 3 ＲT-PCＲ 检测 用 ＲT-PCＲ(reverse transcrip-
tion-polymerase chain reaction，反转录-聚合酶链反
应)测定大鼠垂体内 NPY 和 leptin mＲNA 的表达。
所用引物如下:NPY引物大小为 155bp，上游引物序
列:5’-ATACTACTCCGCTCTGCGACA-3’，下游引物
序列:5’-ATCACCACATGGAAGGGTCTT -3’;leptin
引物大小为 332 bp，上游引物序列:5’-TGGCATTGC-
CTGGAGCGCAG-3’，下游引物序列:5’-GTGGGGC-
CCTCACTCCCTGA -3’;β-actin 引物大小为 445 bp，
上游引物序列:5’-GAGGGAAATCGTGCGTGAC-3’，
下游引物序列:5’-CTGGAAGGTGGACAGTGAG-3’。
取 100 mg液氮中保存的垂体组织在液氮中碾
磨成粉末，按 Trizol总 ＲNA抽提说明书操作，提取垂
891 神经解剖学杂志， 2015 年 3 月第 31 卷第 2 期
体的总 ＲNA。取 5 μl ＲNA，1% 琼脂糖凝胶电泳，可
见明显的 28 s、18 s 和 5 s 三条完整的条带，说明提
取物内总 ＲNA完整达到实验要求;ＲNA没有被污染
标准是紫外分光光度计检测 A260 nm /A280 nm 值
为 1． 9 ～ 2． 1。取 3 μg 总 ＲNA为模板逆转录成 cD-
NA，按操作规程控制反应条件。NPY 和 leptin PCＲ
反应按操作规程进行，它们的 PCＲ 产物经 2%琼脂
糖凝胶电泳(含 0． 5 mg /L Goldview)，采用 ZF 型紫
外透射反射分析仪摄像，并用 Quantity One 4． 6． 2 软
件进行定量分析，以目的条带光密度与 β-actin 条带
光密度的比值，作为目的基因 mＲNA 表达的相对水
平。
统计学处理:数据用 珋x ± s(均数 ± 标准差)表
示，结果分析用 SPSS 17． 0 软件，单因素方差分析进
行组间比较，q检验进行两两比较。P ＜ 0． 05 为差异
有显著性意义。
结 果
1 大鼠血糖、垂体 NPY和 leptin蛋白表达
模型组大鼠血糖明显高于对照组，火绒草预处
理组大鼠血糖则明显低于模型组(表 1) ，表明火绒
草预处理对 T2DM 大鼠血糖升高有明显的预防作
用。NPY和 leptin 免疫阳性产物为棕黄色颗粒状，
NPY主要位于细胞质，而 leptin 主要位于细胞核，免
疫阳性细胞为垂体嗜色细胞，定量分析结果见表 1。
与正常大鼠相比，模型大鼠和火绒草预处理组垂体
NPY 和 leptin 蛋白表达明显低于模型大鼠(P ＜
0． 01)，表明火绒草预处理可明显降低 T2DM大鼠垂
体 NPY和 leptin的表达(Fig． 1)。
Fig． 1 NPY (A，C，E)and leptin (B，D，F)immunostaining in the anterior pituitary． A，B:controm group;C，D:model group;E，F:
Leontopodium alpinum group． × 400
2 大鼠垂体 NPY mＲNA和 leptin mＲNA表达
模型组大鼠垂体 NPY mＲNA和 leptin mＲNA的
表达均明显高于正常大鼠(P ＜ 0． 01) ，火绒草预处
理组大鼠垂体 NPY mＲNA和 leptin mＲNA的表达均
991李彩格等:火绒草对 2 型糖尿病大鼠腺垂体内 NPY和 leptin表达的影响
明显低于模型组大鼠(P ＜ 0． 01，表 1，Fig． 2A，B)。
表明火绒草预处理可明显下调糖尿病大鼠垂体 NPY
mＲNA和 leptin mＲNA的表达。
表 1 大鼠血糖、垂体中 NPY和 leptin蛋白及 mＲNA表达相对量(n = 8，珋x ± s)
组别 血糖(mmol /L) NPY leptin NPY mＲNA leptin mＲNA
对照组 8． 8 ± 2． 1 6． 15 ± 1． 52 4． 82 ± 1． 26 0． 6984 ± 0． 1839 0． 5123 ± 0． 1562
模型组 19． 5 ± 2． 7a 18． 22 ± 2． 63a 14． 13 ± 1． 34a 1． 8968 ± 0． 2263a 1． 5212 ± 0． 2632a
火绒草预处理组 11． 4 ± 2． 9b 7． 16 ± 1． 35b 6． 27 ± 1． 46b 1． 3967 ± 0． 3358b 0． 8746 ± 0． 2756b
aP ＜ 0． 01 vs对照组，bP ＜ 0． 01 vs模型组。
Fig． 2 ＲT-PCＲ detection showing the mＲNA expressions of NPY (A)and leptin (B)in anterior pituitary． M:Marker;1:control group;
2:model group;3:Leontopodium alpinum pretreatment group．
讨 论
我们研究结果表明，火绒草预处理可下调 STZ
诱导的大鼠腺垂体内 NPY 和 leptin 的高表达，对
T2DM腺垂体损伤具有明显保护作用。
胰岛素抵抗伴随胰岛素相对或绝对不足是
T2DM的根本原因，其原因是由于胰岛素分泌缺陷或
存在胰岛素抵抗导致慢性血糖代谢异常疾病。研究
表明，T2DM 的发病率有逐年上升和发病低龄化趋
势，采取积极有效的预防措施是阻断 T2DM 发生发
展的重要目标［3-5］。
NPY在神经内分泌中具有重要的调节作用，同
时参与协调机体的内外平衡。有哺乳动物和人类的
神经系统，特别是下丘脑和垂体组织中，NPY分布极
为广泛［3］。实验性大鼠脑室内注入 NPY 可使动物
食欲增加和肥胖，并可出现 T2DM 相似的特征性改
变［4］。垂体受损时，由于 NPY 转运发生障碍，从而
导致食欲增加和胰岛素分泌减少。我们研究表明，
火绒草预处理可明显降低 T2DM 大鼠垂体前叶内
NPY蛋白及 mＲNA的表达，减轻 NPY高表达对胰岛
素分泌的抑制作用，增加组织和细胞对葡萄糖的摄
取和利用，使升高的血糖不同程度降低或接近正常
水平。大鼠糖尿病时 NPY 高表达，使交感神经的作
用发生障碍，同时胰岛素分泌相对或绝对不足，从而
影响糖、脂肪和蛋白质代谢，这可能也是糖尿病中枢
损伤的重要机制［6］。我们认为，糖尿病发生的中枢
机制可能是垂体前叶内 NPY 转录和蛋白表达异常
引起的，而火绒草预处理降低了糖尿病大鼠垂体前
叶 NPY高表达，这可能火绒草在这一过程中发挥的
保护作用，这一机制对糖尿病的治疗和预防可能是
一个新的途径。
Leptin作为一种脂肪细胞因子，在降低食欲、减
轻肥胖和抑制胰岛素分泌等方面起着重要的作
用［7］。通常情况，胰岛素可刺激脂肪细胞分泌 lep-
tin，而 leptin又是一种抑制信号，以防止高胰岛素血
症和脂肪细胞增生和堆积，当这一过程的平衡被破
坏时，可能发生 leptin 抵抗，其结果是摄食增加而发
生肥胖，形成恶性循环［8］。已有研究证明，leptin 异
常是分子水平的遗传缺陷，常出现于 T2DM 发病之
前，是该病发生的前兆［9，10］。在本实验中，我们采用
免疫组化和 ＲT-PCＲ 法观察垂体内 leptin 蛋白及
mＲNA含量的变化，结果发现火绒草预处理组大鼠
中 leptin蛋白及 mＲNA 含量明显低于模型组大鼠，
且与 NPY的变化趋势相一致。我们认为，这一结果
可能与下列相关，一是火绒草有效地降低了 leptin蛋
白及其 mＲNA高表达，从而对 JAK-STAT(连接蛋白-
信号转导子和转录激活子)信号转导通路产生阻碍
作用，leptin生物学效应得到正常发挥，胰岛素抵抗
002 神经解剖学杂志， 2015 年 3 月第 31 卷第 2 期
受抑制，糖尿病症状减轻;二是火绒草通过降低 lep-
tin从而抑制 NPY 释放作用减弱，促进胰岛素分泌，
使糖尿病症状得以改善，这此作用都可能与神经-内
分泌系统相关。leptin 和 NPY 在下丘脑水平上受中
枢神经的整合调节。leptin 可作用于下丘脑影响摄
食中枢调节 NPY表达，对机体新陈代谢和内外平衡
发挥重要的作用［12］。
火绒草是菊科火绒草属植物的一种，具有利尿、
降血糖、抗菌、抗炎及镇痛等功效。火绒草提取物对
兔血清引起的足肿胀，溶酶体所致的出血斑和毛细
血管通透性，以及羧甲基纤维素引起的白细胞移行
均有明显的抑制作用。此外，火绒草乙醇提取物分
离出原儿茶醛可以改善肾炎和增加冠脉血流量。火
绒草提取物含有苯乙双胍，可能通过抑制肝脏糖异
生，降低肝糖输出以及减少小肠对葡萄糖的吸收，提
高外周组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取
和利用，在一定程度上改善胰岛素抵抗，从而起到降
糖降脂的疗效［13-16］。这一作用可改善糖尿病大鼠血
糖血脂代谢异常，达到预防和治疗糖尿病并发症功
效［17］。
火绒草能显著的降低血糖并对糖尿病时胰腺、
肾脏、睾丸、海马等器官损伤有保护作用已有研究证
实［18-21］。我们研究发现，火绒草预处理组大鼠腺垂
体内 NPY和 leptin蛋白及 mＲNA的表达明显低于糖
尿病大鼠，表明火绒草预处理可下调 NPY 蛋白及
mＲNA的表达，改善 NPY 高表达所诱发的脂肪堆积
和胰岛素抵抗，同时火绒草预处理也可下调 leptin蛋
白及 mＲNA的表达，进而减轻 leptin 高表达对胰岛
素的负反馈作用，和 /或减轻 leptin 高表达对 NPY 的
抑制作用，增加组织对胰岛素的敏感性，有效减轻胰
岛素抵抗。火绒草是天然植物，相容性和生物降解
性较好，对机体无毒性，具有良好的应用推广前
景［22-23］。有关火绒草作用的相关机制仍需要更多的
基础与临床结合的研究。
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