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香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究



全 文 :明洗心汤能够通过改善侧脑室注射 STZ 拟散发性
老年性痴呆模型大鼠脑组织能量及糖代谢,增加
tau蛋白的 O-GlcNAc 糖基化水平,从而起到抑制
tau蛋白过度磷酸化及其毒性的作用。当然,该方
对于蛋白质 O-GlcNAc 糖基化修饰水平的研究属于
首次探索,对其深层次的作用机制有必要进一步深
入研究。
参考文献:
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香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究
樊鑫梅1, 曹文疆2, 邢建国3, 郭新红1, 袁 勇2, 王新春1,2*
(1. 石河子大学药学院,新疆 石河子 832002;2. 石河子大学医学院一附院,新疆 石河子 832008;
3. 新疆维吾尔自治区药物研究所,新疆 乌鲁木齐 830004)
收稿日期:2012-10-26
基金项目:国家自然科学基金 (81160525) ;国家重大新药创制 (2012ZX09102201-009)
作者简介:樊鑫梅,女,硕士生。Tel: (0993)2855827
* 通信作者:王新春,主任药师,博士,硕士生导师,主要从事中药民族药研究。Tel:(0993)2855827,E-mail:cwjwxc@ 163. com
摘要:目的 观察香青兰总黄酮预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及可能的机制。方法 采用结扎大鼠左
冠状动脉前降支的方法建立大鼠心肌缺血再灌注损伤模型。记录心电图 S-T段变化,观察心肌组织病理学改变,测定
各组血清乳酸脱氢酶 (LDH)、肌酸激酶 (CK)、肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、谷草转氨酶 (AST)、总超氧化物歧化
酶 (T-SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)和髓过氧化物酶 (MPO)的活性及血清中丙二醛 (MDA)、白细胞介
素-1 (IL-1)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的水平。结果 与模型组比较,香青兰总黄酮能抑
制缺血再灌注时心电图 S-T段的抬高及缺血心肌病理学改变,降低血清中 LDH、CK、CK-MB、AST和 MPO 的活性及
MDA、IL-1、IL-6 和 TNF-α的水平,并能够提高血清 T-SOD和 GSH-Px的活性。结论 香青兰总黄酮对心肌缺血再灌
注损伤心肌具有明显的保护作用,这种作用可能与抗氧化损伤和抑制炎症反应机制有关。
关键词:香青兰总黄酮;心肌缺血再灌注损伤;保护作用;氧化损伤;炎症反应
中图分类号:R285. 5 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2013)08-1625-05
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Chinese Traditional Patent Medicine
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doi:10. 3969 / j. issn. 1001-1528. 2013. 08. 008
Protective effect of total flavones from Dracocephalum moldavica against myocar-
dial ischemia-reperfusion injury in rats
FAN Xin-mei1, CAO Wen-jiang2, XING Jian-guo3, GUO Xin-hong1, YUAN Yong2, WANG
Xin-chun1,2*
(1. College of Pharmacy,Shihezi University,Xinjiang 832002 China;2. The First Affiliated Hospital of Medical College,Shihezi University,Xinjiang
832008,China;3. Xinjiang Institute of Materia Medica,Urumqi 830004,China)
ABSTRACT:AIM To investigate the protective effect and possible mechanism of total flavones from Dracoceph-
alum moldavica pretreatment on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats. METHODS Myocardial ischemi-
a-reperfusion model was established on rats by ligation of coronary artery. S-T segment change was recorded and the
histopathological changes were observed. The activities of lactate dehydrogenase (LDH) ,creatine kinase (CK) ,
creatine kinase isoenzyme (CK-MB) ,acetic transaminase (AST) ,total superoxide dismutase (T-SOD) ,glutathi-
one peroxidase (GSH-Px) ,myeloperoxidase (MPO)and the level of malonaldehyde (MDA) ,nterleukins-1 (IL-
1) ,nterleukins (IL-6) ,tumor necrosis factor-α (TNF-α)in serum were detected. RESULTS Compared with
model group,the experiment revealed that total flavones from Dracocephalum moldavica attenuated S-T segment eleva-
tion and myocardium pathological changes decreased the activities of LDH,CK,CK-MB,AST,MPO and the level of
MDA,IL-1,IL-6,TNF-α in serum,and improved the activities of T-SOD and GSH-Px. CONCLUSION The ex-
periment shows that total flavones from Dracocephalum moldavica present protective effects against ischemia-reperfu-
sion injury in rats,and its mechanism is probably related to resist oxidation damage and inflammatory reaction.
KEY WORDS:total flavones from Dracocephalum moldavica;myocardial ischemia-reperfusion injury;protective
effect;oxidative stress;inflammatory reaction
香青兰 Dracocephalum moldavica L. 为唇形科
青兰属一年生草本植物[1],维吾尔名为巴迪然吉
布亚,临床应用具有抗血小板聚集、降低血液黏
度、缓解冠心病、心绞痛等功效[2]。香青兰总黄酮
(total flavones from Dracocephalum moldavica)为香青
兰的主要有效成分[3-4],近年来,本课题组前期研究
工作表明,香青兰总黄酮具有明显的抗心肌缺血损
伤、调节和改善心脏功能的作用[2,5-7]。因此,本试
验采用经典的结扎大鼠左冠状动脉前降支致急性心
肌缺血模型,旨在探讨香青兰总黄酮预处理对大鼠
心肌缺血再灌损伤的保护作用及其可能的机制。
1 仪器与材料
1. 1 仪器 HX—300 动物呼吸机 (成都泰盟科技
有限公司) ;BL—420E 生物机能实验系统 (成都
泰盟科技有限公司) ;倒置荧光显微镜 (日本 O-
LYMPUS 公司) ;power wave XS2 酶标仪 (美国
BIO-RAD公司) ;TDZ5—WS 多管架自动平衡离心
机 (湘仪离心机仪器有限公司) ;- 80 ℃超低温
冰箱。
1. 2 药品与试剂 香青兰总黄酮提取物 (新疆维
吾尔自治区药物研究所提供,纯度 57%,批号
20100626) ;复方丹参滴丸 (天津天士力制药股份
有限公司,批号 110504) ;乳酸脱氢酶 (LDH)、
肌酸激酶 (CK)、肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、谷
草转氨酶 (AST)、总超氧化物歧化酶 (T-SOD)、
谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px)、丙二醛 (MDA)
和髓过氧化物酶 (MPO)测试盒均购自南京建成
生物工程研究所;白细胞介素-1 (IL-1)、白细胞
介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)Elisa
试剂盒均购自美国 R&D 公司;羧甲基纤维素钠
(CMC-Na 北京化学试剂公司,批号 20100803) ;
戊巴比妥钠 (北京化学试剂公司)。
1. 3 动物 SPF 级雄性 SD 大鼠,体质量 (250 ~
300 g) ,由新疆医科大学实验动物中心提供,实验
动物生产许可证号:新医动字第 2003 - 0001 号。
2 试验方法
2. 1 分组及给药 雄性 SD 大鼠 60 只,随机分为
6 组,每组 10 只:假手术组、缺血再灌注组 (模
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型组)、香青兰总黄酮预处理组 [高、中、低剂量
分别为 60、30、15 mg /(kg·d) ]、复方丹参滴丸
阳性药组 [给药剂量为 5 丸 /(kg·d) ]。各给药组
灌胃给药 7 d,给药体积均为 5 mL /kg 体质量,每
天 1 次。假手术组和模型组同时给予 0. 5% CMC-
Na灌胃,并于第 8 天给药后 10 min后行手术。
2. 2 心肌缺血再灌注损伤模型的制备 大鼠末次
给药 10 min后,戊巴比妥钠 (50 mg /kg)腹腔注
射麻醉后,仰卧位固定。将银针电极插入四肢皮
下,连接 BL—420E生物机能实验系统,监测正常
状态下肢体 II 导联心电图。颈部正中切口,分离
气管,行气管插管,打开胸腔后接人工呼吸机
(呼吸频率:60 次 /min,潮气量:2 mL /100 g,呼
吸比为 3 ∶ 2) ,沿左锁骨中线切开皮肤 2 cm,在第
四五肋间打开胸腔,剪开心包,暴露心脏,稳定
10 min后,在肺动脉圆锥左缘与左心耳下缘 2 mm
处进针,进针深度 1 ~ 2 mm,宽度 2 ~ 3 mm,经浅
层心肌穿一 3 /8 丝线。稳定 5 min 后,套上聚乙烯
塑料套管,结扎,即完成左冠状动脉闭塞致心肌缺
血。以心电图 S-T段抬高、T 波高耸标志心肌缺血
成功;以抬高的 S-T段下降、T 波逐渐恢复以确定
再灌注的成功[8-9]。实验结束后,腹主动脉取血,
静置 30 min 后,离心 (0 ~ 4 ℃,3 000 r /min,10
min) ,取上清放入 - 80 ℃冰箱冻存,用于血清学
指标的测定。取血后迅速取下心脏置于冰生理盐水
中,冲净心腔内血液,剪取结扎线以下的左心室组
织冻存,用于制作组织病理切片。
2. 3 观察指标及检测方法
2. 3. 1 大鼠缺血再灌期Ⅱ导联心电图 S-T 段变化
用图像分析软件采集Ⅱ导联心电图 S-T 段变化,
计算各药物组大鼠心电图在缺血和再灌注时 S-T段
变化绝对值[10]。
2. 3. 2 大鼠心肌组织病理形态学观察 取心尖部
缺血心肌组织,置于 10%多聚甲醛固定 24 h,常
规石蜡包埋,制成 4 μm 厚石蜡切片,二甲苯脱
蜡,苏木精-伊红 (HE)染色,梯度乙醇脱水,封
片,于光学显微镜下观察。采用评分制评价组织细
胞损伤程度:0 分,没有损伤;1 分 (轻度损伤) ,
间质水肿和局灶性坏死;2 分 (中度损伤) ,弥散
性心肌细胞溶胀和坏死;3 分 (严重损伤) ,细胞
融合性坏死并伴随中性粒细胞浸润;4 分 (极严重
损伤) ,广泛的细胞融合性坏死,中性粒细胞浸润
及出血[11]。
2. 3. 3 血清心肌酶的检测 检测各组血清中
LDH、CK、CK-MB和 AST 的活性[8],试验操作方
法严格按照试剂盒说明书进行[12]。
2. 3. 4 血清氧化应激指标的测定 采用黄嘌呤氧
化酶法测定 SOD的活性,比色法测定 GSH-Px的活
性,硫代巴比妥酸法测定 MDA 水平,试验操作方
法严格按照试剂盒说明书进行。
2. 3. 5 炎症因子的测定 采用酶联免疫吸附法检
测血清中 IL-1、IL-6 和 TNF-α 的水平[13],比色法
测定 MPO的活性,操作方法严格按照试剂盒说明
书进行。
2. 3. 6 统计学分析 采用 SPSS 10. 0 统计学软件
统计数据,所有实验数据均以 x ± s 表示,组间比
较用 t检验,P < 0. 05 表示差异有统计学意义。
3 实验结果
3. 1 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤心
脏Ⅱ导联心电图的影响 与假手术组比较,其余各
组缺血期的 S-T段明显抬高,而再灌注期的 S-T段
较缺血期有所降低,提示模型建立成功;与模型组
比较,香青兰总黄酮高、中剂量组和丹参滴丸组在
心肌缺血-再灌注 (IR)过程中 S-T 段抬高均显著
低于模型组 (P < 0. 05 或 P < 0. 01) ,说明香青兰
总黄酮预处理能降低大鼠心肌缺血再灌注损伤
(见表 1)。
表 1 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤心电图 S-T
段的影响 (x ± s,n =10)
Tab. 1 Effect of total flavones from Dracocephalum mold-
avica on S-T segment in rats (x ± s,n =10)
组 别
剂量 /
(mg·kg -1)
S-T段 /mv
缺血后 再灌注后
假手术组 - 0. 13 ± 0. 03 0. 12 ± 0. 04
模型组 - 0. 41 ± 0. 05△△ 0. 36 ± 0. 07△△
香青兰总黄酮 60 0. 28 ± 0. 06** 0. 25 ± 0. 06**
30 0. 34 ± 0. 05* 0. 29 ± 0. 07*
15 0. 39 ± 0. 06 0. 34 ± 0. 06
丹参滴丸组 135 0. 22 ± 0. 04** 0. 26 ± 0. 07**
注:与假手术组比较,△△ P < 0. 01;与模型组比较,* P <
0. 05,**P < 0. 01
3. 2 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤心
肌组织病理形态学的影响 常规 HE 染色后在光镜
下观察,假手术组 (0 分) :心肌细胞排列整齐,
界限清晰,呈束状分布,心肌细胞核形态正常,无
细胞肿胀和坏死区;模型组 (4 分) :心肌广泛融
合性病变,心肌细胞肿胀,肌纤维排列紊乱,大片
状出血坏死,细胞间中性粒细胞浸润明显;香青兰
总黄酮高剂量组及丹参滴丸组 (1 分) :仅见细胞
有轻度水肿,肌纤维排列较为整齐,未见片状坏
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死;香青兰总黄酮中剂量组 (2 分)、香青兰总黄
酮低剂量组 (3 分) ,可见心肌细胞溶胀坏死并伴
有中性粒细胞浸润 (见图 1)。
图 1 大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌细胞组织病理学观察
(HE ×200)
Fig. 1 Histopathologic examination of ischemia-reperfu-
sion injury myocardium in rats (HE ×200)
3. 3 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤血
清心肌酶的影响 与假手术组比较,模型组血清心
肌酶活性明显升高 (P < 0. 01) ;与模型组比较,
香青兰总黄酮可剂量依赖性的降低心肌缺血再灌注
损伤大鼠血清中的心肌酶的活性,其中香青兰总黄
酮高、中剂量组差异显著 (P < 0. 01 或 P < 0. 05) ,
与丹参滴丸组效果相当 (见表 2)。
3. 4 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤氧
化应激的影响 与假手术组比较,模型组 SOD 及
GSH-Px的活性明显降低 (P < 0. 05 或 P < 0. 01) ,
而 MDA的水平显著升高 (P < 0. 01) ;与模型组比
较,香青兰总黄酮高、中剂量组和阳性药组血清
SOD及 GSH-Px的活性显著升高 (P < 0. 05 或 P <
0. 01) ,而 MDA 的水平则明显下降 (P < 0. 01) ,
此外,香青兰总黄酮低剂量组虽能提高 SOD 及
GSH-Px的活性和 MDA的水平,但不具有统计学意
义 (见表 3)。
表 2 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤血清心肌酶活性的影响 (x ± s,n =10)
Tab. 2 Effects of total flavones from Dracocephalum moldavica on the activities of myocardial enzyme in rats serum (x ± s,
n =10)
组 别 剂量 /(mg·kg -1) LDH /(U·mL -1) CK /(U·mL -1) CK-MB /(U·mL -1) AST /(U·mL -1)
假手术组 - 0. 15 ± 0. 06 0. 48 ± 0. 23 0. 53 ± 0. 29 0. 21 ± 0. 05
模型组 - 0. 48 ± 0. 09△△ 0. 87 ± 0. 37△△ 0. 94 ± 0. 24△△ 0. 35 ± 0. 07△△
香青兰总黄酮高剂量组 60 0. 28 ± 0. 12** 0. 62 ± 0. 32** 0. 78 ± 0. 31** 0. 19 ± 0. 05**
香青兰总黄酮中剂量组 30 0. 34 ± 0. 15** 0. 71 ± 0. 26* 0. 86 ± 0. 26* 0. 26 ± 0. 06*
香青兰总黄酮低剂量组 15 0. 45 ± 0. 08 0. 83 ± 0. 49 0. 91 ± 0. 32 0. 28 ± 0. 05*
丹参滴丸组 135 0. 26 ± 0. 17** 0. 70 ± 0. 11** 0. 69 ± 0. 43** 0. 16 ± 0. 08**
注:与假手术组比较,△△P < 0. 01;与模型组比较,* P < 0. 05,**P < 0. 01
表 3 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤血清氧化应激的影响 (x ± s,n =10)
Tab. 3 Effect of total flavones from Dracocephalum moldavica on oxidant stress in rats serum (x ± s,n =10)
组 别 剂量 /(mg·kg -1) SOD /(U·mL -1) GSH-Px /(mmol·mL -1) MDA /(nmol·mL -1)
假手术组 - 113. 2 ± 15. 6 1. 92 ± 0. 15 2. 73 ± 0. 55
模型组 - 75. 6 ± 8. 3△△ 1. 63 ± 0. 12△△ 8. 15 ± 1. 32△△
香青兰总黄酮高剂量组 60 124. 5 ± 10. 8** 1. 98 ± 0. 20* 5. 62 ± 0. 87**
香青兰总黄酮中剂量组 30 112. 5 ± 12. 7** 1. 85 ± 0. 14* 6. 53 ± 0. 72**
香青兰总黄酮低剂量组 15 86. 7 ± 7. 5 1. 65 ± 0. 18 7. 30 ± 0. 94
丹参滴丸组 135 119. 6 ± 10. 1** 1. 87 ± 0. 09* 6. 08 ± 0. 53*
注:与假手术组比较,△△P < 0. 01;与模型组比较,* P < 0. 05,**P < 0. 01
3. 5 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤血
清炎症因子及炎症细胞的影响 与假手术组比较,
模型组血清 IL-1、IL-6、TNF-α水平及MPO活性明
显升高 (P < 0. 01) ;与模型组比较,香青兰总黄
酮各剂量组和丹参滴丸组均能降低上述炎症因子水
平及炎症细胞浸润程度,并且具有一定的量效关
系,其中,香青兰总黄酮高剂量组与模型组具有显
著性差异 (P < 0. 05 或 P < 0. 01) (见表 4)。
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表 4 香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤炎症反应的影响 (x ± s,n =10)
Tab. 4 Effect of total flavones from Dracocephalum moldavica on inflammatory factor in rats (x ± s,n =10)
组 别 剂量 /(mg·kg -1) IL-1 /(pg·mL -1) IL-6 /(pg·mL -1) TNF-α /(pg·mL -1) MPO /(U·L -1)
假手术组 - 4. 52 ± 0. 87 9. 53 ± 1. 24 25. 6 ± 7. 29 35. 40 ± 3. 1
模型组 - 18. 3 ± 2. 52△△ 27. 8 ± 6. 52△△ 40. 5 ± 9. 53△△ 224. 87 ± 6. 5△△
香青兰总黄酮高剂量组 60 12. 6 ± 3. 21* 19. 5 ± 6. 64* 31. 6 ± 11. 2* 42. 20 ± 5. 9**
香青兰总黄酮中剂量组 30 14. 8 ± 4. 57 23. 2 ± 9. 47 36. 5 ± 8. 72 83. 82 ± 8. 0**
香青兰总黄酮低剂量组 15 18. 5 ± 4. 85 25. 6 ± 8. 33 38. 2 ± 9. 54 98. 82 ± 8. 3*
丹参滴丸组 135 11. 8 ± 2. 28* 24. 3 ± 5. 36* 32. 4 ± 12. 2* 51. 37 ± 8. 5**
注:与假手术组比较,△△P < 0. 01;与模型组比较,* P < 0. 05,**P < 0. 01
4 讨论
大鼠心肌缺血再灌注损伤时心肌细胞凋亡坏
死,心肌组织中的 LDH、CK、CK-MB 和 AST 会漏
出心肌细胞入血,致使血清中的心肌酶活力明显升
高,因此,血清心肌酶活性的高低,直接反映缺血
心肌细胞的损伤程度。实验中发现,香青兰总黄酮
可以剂量依赖性的抑制血清心肌酶的活性,提示其
能够通过提高细胞膜的稳定性而发挥心肌保护作
用;组织病理学检查进一步说明香青兰总黄酮能够
减轻心肌细胞坏死程度,缩小病变范围,从而改善
心肌功能。
在心肌缺血再灌注损伤过程中,氧化应激及炎
症损伤贯穿于心肌细胞损伤的全过程,且能够渗透
到其它损伤因素中发挥作用。在缺血再灌注过程
中,氧化应激刺激缺血的心肌细胞产生大量的炎症
因子,导致中性粒细胞被激活而不断浸润于心肌细
胞中,诱导自由基大量产生,而 SOD及 GSH-Px等
抗氧化酶类消耗增加,使活性氧的生成和清除的平
衡被打破,从而激发心肌细胞的脂质过氧化损伤。
本实验研究发现,香青兰总黄酮除了能够降低
MDA的水平并提高抗氧化酶的活性,还能够抑制
炎症因子 IL-1、IL-6、TNF-α 的水平,同时对中性
粒细胞特征酶 MPO的活性也具有很强的抑制作用。
可见,香青兰总黄酮发挥抗心肌缺血再灌注损伤的
作用可能是先抑制氧化应激反应,使炎症因子 IL-
1、IL-6、TNF-α 的释放减少,从而降低了心肌细
胞中中性粒细胞的浸润,进而减少氧自由基的生
成,促使自由基的生成和清除的平衡得以恢复,形
成一个良性循环,最终达到保护心肌的作用。
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2013 年 8 月
第 35 卷 第 8 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
August 2013
Vol. 35 No. 8