全 文 ：第 19卷第 22期 中国现代医学杂志 Vol. 19 No. 22
2009年 11月 China Journal of Modern Medicine Nov. 2009
文章编号： 1005- 8982（2009）22- 3398- 05
·论著·
关苍术提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤保护作用的研究*
许勇俊 1，张红英 2
（1.延边大学医学部 资产与实验管理办，吉林 延吉 133000；2.延边大学
医学部 基础医学院机能学实验中心，吉林 延吉 133000）
摘要：目的 研究关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及可能机制。方法 取大鼠
50只，随机分为 5组，即假手术组、脑缺血 - 再灌注模型组、关苍术乙酸乙酯提取物（400 mg/ kg，200 mg/ kg）
组，阳性维拉帕米（Ver）（0.2 mg/ kg）组、每组 10只。采用阻断大鼠双侧锁骨下动脉及颈总动脉的方法，制备大
鼠脑缺血 30 min、再灌注 60 min损伤模型。观察关苍术乙酸乙酯提取物对模型大鼠脑缺血前、缺血 30 min、再
灌注 60 min后的脑电图（EEG）变化、血清超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量、脑细胞内钙离子
（Ca2+）浓度及脑组织病理变化的影响。结果 关苍术乙酸乙酯提取物可促进缺血后 EEG波幅的恢复；提高血
清 SOD活性；降低MDA含量及脑细胞内 Ca2+浓度；关苍术乙酸乙酯提取物能减轻脑组织的病理变化。结论
关苍术乙酸乙酯提取物对脑缺血再灌注损伤有一定保护作用，其机制可能与抗氧自由基，抑制钙超载有关。
关键词：关苍术；Ver；脑缺血再灌注；脑电图；SOD；MDA；Ca2+
中图分类号：R285.5 文献标识码：A
Protective effect of extract from Atractylodes Japonica on
brain ischemia-reperfusion injury in rats*
XU Yongjun1, ZHANG Hongying2
(1.Assets and Management Office, Medical Department of Yanbian University, Yanji, Jilin 133000,
P.R.China; 2.Medical Department of Yanbian University, Basic Medical College of Experiments
Center of Medical Functional, Yanji, Jilin 133000, P.R.China)
Abstract:【Objective】To investigate the protective effect of the ethyl acetate extract from Atractylodes Japonica
on brain ischemia-reperfusion injury rats and its mechanism. 【Methods】50 rats were randomly divided into five
groups: sham group, cerebral ischemia-reperfusion model group, Atractylodes Japonica (400 mg/kg, 200 mg/kg) dose
group and Verapamil (Ver) (0.2 mg/kg) positive group, there are 10 in each group. Ischemia-reperfusion rats were
made by blocking bilateral subclavian artery and carotid artery for 30 min and reperfusing subsequently for 60 min.
EEG, SOD, MDA, Calcium concentration and pathological changes in brain were observed before ischemia, after 30
min ischemia and after 60 min reperfusion, respectively.【Results】Atractylodes Japonica can promote restore of the
EEG amplitude, raise serum SOD activity, lower serum MDA content and decrease calcium concentration in brain
cells; Atractylodes Japonica can also relieve the pathological changes in brain tissue. 【Conclusion】Atractylodes
Japonica have protective effects on brain ischemia-reperfusion injury, its possible mechanism may be associated with
anti-free radical activity and calcium overload inhibition activity.
Key words: Atractylodes Japonica; ver; brain ischemia-reperfusion; EEG; SOD; MDA; Ca2＋
收稿日期：2009- 05- 23
*基金项目：吉林省教委课题（吉教合字 1994第 65号）
[通信作者] 张红英，Tel：0433- 13843366516；E- mail：zhanghongying52@163.com
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第 22期 许勇俊，等：关苍术提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的研究
脑缺血是常见的病理过程，严重影响着人类的
健康和生命。脑缺血损伤的确切机制仍不清楚，目
前认为，脑缺血损伤涉及到自由基、能量耗竭、兴奋
性氨基酸、钙超载等问题，与一氧化碳、内皮素、细胞
凋亡等关系密切[1~2]。为此，寻找在脑血管疾病治疗
中起作用的新药就成了当务之急。关苍术（Atracty-
lodes japonica koidz ex kitam）为菊科植物，全草性
味辛苦、性温，功能为健脾、燥湿、解郁、辟秽[3]。在我
国东北地区、韩国以及日本等国，把关苍术当作正统
苍术，在民间广泛应用于治疗消化系统的疾病，其干
燥根茎部的乙酸乙酯提取物对小鼠具有抗炎作用[4]。
但对脑缺血再灌注损伤及作用机制的研究，在国内
尚未见报道。本实验采用阻断大鼠双侧锁骨下动脉
及颈总动脉的脑缺血再灌注损伤模型，以大鼠的脑
电图（EEG）；血清中 SOD活性和 MDA的含量；脑细
胞内 Ca2+浓度及脑组织病理变化为指标，观察关苍
术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血和缺血再灌注损伤
的保护作用及机制的研究，为临床防治心脑血管疾
病提供理论依据。
1 材料和方法
1.1 动物药品及试剂
健康 Wistar大鼠 50只，♀♂兼用，每只 250～
320 g，由延边大学医学部实验动物科提供（动物合
格证号：10- 1022）。维拉帕米购自江苏省连云港制
药厂（批号：20031105）。超氧化物歧化酶（SOD）、丙
二醛（MDA）检测试剂盒购自南京建成生物工程研
究所。关苍术采集于延边朝鲜族自治州汪清县百草
沟，经延边大学药学院中草药教研室刘永镇教授鉴
定为正品。全草入药，切碎的全草经乙醇反复回流提
取，合并提取液，回收乙醇，经溶剂萃取乙酸乙酯部
分，回收的乙酸乙酯提取物，临用前配成所需浓度。
1.2 仪器
GB- 204电子秤：瑞士梅特勒－托利多仪器（上
海）有限公司；HH- 501超级恒温水浴箱：金坛市恒
丰仪器厂；VIS- 723分光度计：上海精密科学仪器有
限公司。SJ- 61型六道生理记录仪（上海光电医用电
子仪器有限公司）；LXJ- IIB离心机（上海安亭科学
仪器厂）。
1.3 方法
1.3.1 实验分组及给药 脑缺血再灌注模型分组，取
大鼠 50 只，随机分为 5 组，即假手术组、脑缺血 -
再灌注模型组、关苍术乙酸乙酯提取物（400 mg/kg，
200 mg/kg）组，实验动物与人用药量的换算方法参
照文献[5]、阳性维拉帕米（Ver）（0.2 mg/kg）组参照文
献[6]，每组 10只。假手术组和模型组舌下 iv给予生
理盐水 20 mL/kg；药物组舌下 iv给予关苍术乙酸乙
酯提取物（400 mg/kg，200 mg/kg），阳性组舌下 iv给
予 Ver（0.2 mg/kg）。假手术组仅作相应的手术分离，
不作缺血及再灌注处理，各组均于造模前 10 min给
药。
1.3.2 脑缺血模型 用四动脉结扎法稍加改进[7]，模
型组、关苍术乙酸乙酯提取物组、阳性药物组均用乌
拉坦（1.2 g/kg，ip）麻醉。先取其俯卧位固定，常规消
毒皮肤，作其顶部正中切口。在右冠状缝后，中线旁
各开 1mm处，用钻头穿透颅骨达硬膜外，安装不锈
钢电极，接至脑电图负极，将参比电极插在同侧耳根
皮下（测脑电用）。然后取仰卧位，在颈部正中作 1纵
向切口，插入气管插管，分离出左右锁骨下动脉和颈
总动脉，结扎双侧锁骨下动脉，夹闭双侧颈总动脉，
造成缺血 30 min，再灌注 60 min模型。整个实验过
程，用 6道生理记录仪观察记录给药前、后及脑缺血
时的脑电图变化。
1.3.3 脑电图变化分级评分 参照文献方法[8]分为Ⅴ
级。Ⅰ级；电压幅度与频率与实验前基本一致；Ⅱ级：
稍有抑制，为原水平的 75％以上；Ⅲ级：明显抑制，
为原水平的 30～70％左右；Ⅳ级：严重抑制，为原水
平的 25％以下；Ⅴ级：变平。
1.3.4 血清中 SOD活性及MDA含量测定 各组于
缺血 30 min再灌注 60 min后，剪断颈总动脉采血放
入离心试管中，离心 10 min后取上清液。按试剂盒
说明书，用比色法测定血清中 SOD活性及MDA含
量。
1.3.5 脑细胞悬液的制备及细胞内游离 Ca2+ 浓度
的测定 大鼠再灌注 60 min后，取全脑吸干称重，用
眼科剪将脑组织剪碎，以匀浆介质（pH7.4，0.25M蔗
糖，0.05 M Tris，3.5×10-5 M EDTA）制成 10％的匀
浆。用低温超速离心取上清液，火焰法测定细胞内游
离 Ca2+浓度。
1.3.6 脑组织病理形态学检查 大鼠再灌注 60 min
后，断头处死。取大小约 1.0×1.0×1.0 mm的脑组织
放入 3％戊二醛溶液内，4℃下固定 2 h。以 0.1 M磷
酸缓冲液（pH7.4）冲洗，1％四氧化饿固定 1 h，梯度
丙酮脱水，环氧树脂包埋，LKB超薄切片机切片。醋
酸钠和柠檬铅双染后，置于 JEM- 1200EX型电镜下
观察。
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表 2 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤血清 SOD、MDA的影响 （x±s）
注：1）与模型组比较，P <0.05；
2）与模型组比较，P <0.01
1.4 统计学处理
所有数据以（均数±标准差）（x±s）表示，组间
分析采用 t检验，分级资料用成组设计两样本的秩
和检验。所得数据均采用 SPSSl1.0软件进行分析。
2 结果
2.1 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤脑电图变化的影响
实验结果显示，模型组动物在缺血及再灌注后，
有一例恢复到稍有抑制水平，有 4例仍处于明显抑
制和严重抑制状态，占 57.1％，2例变平；关苍术乙
酸乙酯提取物（400 mg/kg））组有 3 例完全恢复，
50％达到稍有抑制的水平，基本脱离了严重抑制状
态。关苍术乙酸乙酯提取物（200 mg/kg）组有 2例完
全恢复，3例处于稍有抑制状态，1例处于抑制状态，
也基本脱离了严重抑制状态；Ver组有 4例处于轻
度抑制状态，6例处于中度抑制状态，基本上脱离了
严重抑制状态。结果表明，关苍术乙酸乙酯提取物
（400 mg/kg，200 mg/kg）组，有明显促进脑电波幅恢
复的作用，模型组的 EEG恢复不明显，各组 EEG变
化见表 1。
表 1 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血
再灌注损伤脑电图变化的影响
注：1）与模型组比较，P <0.05；
2）与模型组比较，P <0.01
2.2 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤血清 SOD活性和MDA含量的影响
与假手术组相比，大脑缺血再灌注后，血清中
SOD活性明显下降，MDA含量明显升高。关苍术乙
酸乙酯提取物（400 mg/kg，200 mg/kg）组均可使 SOD
活力明显升高，MDA含量明显降低，与模型组比较
具有显著性差异（P <0.01）。关苍术乙酸乙酯提取物
对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响，详见表 2。
2.3 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤细胞内 Ca2+浓度的影响
大鼠脑缺血再灌注后，模型组脑组织细胞内游
离 Ca2+浓度明显升高，关苍术乙酸乙酯提取物 400
mg/kg组可明显抑制细胞内 Ca2+浓度的升高，详见
表 3。
表 3 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血再灌注
损伤细胞内 Ca2+浓度的影响 （x±s）
注：覮与模型组比较，P <0.01
2.4 病理学检查结果
假手术组神经细胞核核膜完整，染色质分布均
匀，有的核仁结构清晰可见，胞浆内线粒体，内质网
结构正常，毛细血管结构完整，管腔充盈，间质中髓
鞘和细胞突起无异常。
脑缺血 - 再灌注模型组神经细胞改变为轻、重
两型。轻型仅为细胞核内结构疏松等变化；重型神
经细胞为细胞皱缩、浓染，核染色质聚集，胞浆内细
胞器结构不清，细胞体变小、变窄，细胞周围星型细
胞突起肿胀，水肿明显，呈空泡样改变。毛细血管内
皮细胞肿胀内突，胞浆内线粒体模糊不清，胞质内吞
饮空泡增多，毛细血管管腔变窄，有的甚至闭塞无
血。血管外膜间隙变宽，尤其可见到肿胀和水肿的
星形细胞突起围绕于血管外周。在间质中可见到髓
鞘分层变形。
关苍术乙酸乙酯提取物药物组神经细胞核结构
多数基本正常，核仁清晰，核膜完整，染色质分布基
本均匀，胞浆中有的线粒体表现嵴排列紊乱、断裂，
极少见肿胀成空泡状，内质网肿胀不明显。毛细血管
末变形，基底膜结构完整，内皮细胞出现轻度水肿，
核内染色质有边聚现象，血管周围星形细胞突起有
中度水肿，髓鞘有断裂分层现象。
Ver组神经细胞核核膜边界略显模糊，核仁不
组别 剂量（mg/kg） n
实验前
Ⅰ
实验后
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
假手术组 - 5 5 2 3 0 0 02）
模型组 - 7 7 0 1 3 1 2
关苍术组 400 6 8 3 4 1 0 02）
关苍术组 200 7 6 2 1 2 1 02）
Ver组 0.2 10 10 0 4 6 0 01）
组别 剂量（mg/kg） n SOD/nu/mL MDA/nmol/mL- 1
假手术组 - 10 187.40±3.122） 20.62±1.832）
模型组 - 10 110.84±13.80 36.00±7.86
关苍术组 400 10 186.14±13.822） 20.05±6.152）
关苍术组 200 10 175.48±10.622） 22.38±2.422）
Ver组 0.2 10 132.19±15.031） 25.32±2.431）
组别 剂量（mg/kg） n Ca2+/（ppm.mg.mit.pr）
假手术组 - 10 0.24±0.11覮
模型组 - 10 1.19±0.18
关苍术组 400 10 0.45±0.08覮
Ver组 0.2 10 0.46±0.07覮
中国现代医学杂志 第 19卷
3400· ·
清晰，核内电子密度降低，胞浆中有的线粒体表现为
嵴排列紊乱，甚至出现断裂，空泡现象，少数内质网
略有肿胀。毛细血管基底膜结构完整，但略为疏松。
内皮细胞出现较严重水肿，血管周围星形细胞呈现
较严重水肿，间质髓鞘出现断裂分层现象。见附图。
A：假手术组
B：模型组
C：关苍术乙酸乙酯组
D：Ver组
附图 关苍术乙酸乙酯提取物对大鼠脑缺血
再灌注损伤病理学检查的影响
3 讨论
缺血性脑血管疾病是严重危害人类健康的脑血
管疾病之一。脑缺血再灌注后，引起神经细胞的死亡
和凋亡，导致脑组织的损伤和机能障碍。目前认为，
第 22期 许勇俊，等：关苍术提取物对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的研究
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脑缺血再灌注后的损伤，可能与氧自由基、一氧化
氮、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的毒性作用等有
关，特别是氧自由基学说在其中占有重要地位[9～10]。
因此，探讨继发性脑损伤的机理，寻找有效的治疗药
物，已引起人们的关注。本实验采用四动脉结扎法制
成大鼠脑缺血再灌注模型，其生理学特点为 EEG受
到严重抑制，有的变平；大脑皮层细胞由于缺血及再
灌注损伤，发生膜通透性增高，血中 SOD的活性降
低，MDA含量升高。结果表明：关苍术乙酸乙酯提取
物能提高大鼠脑缺血再灌注损伤 SOD的活性，降低
MDA含量，减轻脑细胞内 Ca2+超载和脑组织病理变
化。
脑缺血发生时，最早观察到的指标是大脑皮层
电活动的下降。EEG常被用来作为缺血再灌注损伤
的检测指标和药物效应的评价指标 [7]。本实验在大
鼠脑缺血再灌注模型上，用 V级 EEG记录法，观察
到关苍术乙酸乙酯提取物（400 mg/kg，200 mg/kg）对
脑缺血再灌注损伤脑电的恢复有促进作用。
SOD活性的高低可反映体内清除自由基的能
力，也常作为清除自由基能力的主要指标 [11]。MDA
是脂质过氧化反应的最终产物，反映组织中自由
基含量及细胞的损伤程度[12]。脑缺血再灌注后，血
中 MDA含量显著增加，SOD活性显著降低，与其
它人[11～12]的报道一致。因此，测定这些物质的活性或
含量变化，即可以反映出机体自由基水平和脂质过
氧化反应的强弱，也可作为观察药物抗脑缺血再灌
注损伤作用的有效指标。本实验结果显示，缺血再
灌注后，模型组血清 SOD的活性较假手术组明显降
低，MDA含量显著增高。关苍术乙酸乙酯提取物能
提高脑缺血再灌注损伤血清中 SOD的活性，增强了
内源性氧自由基清除系统的功能，减少了氧自由基
作用于膜脂质生成的 MDA含量，说明减轻了氧自
由基对脑缺血的损伤。
脑缺血再灌注损伤是一个多因素共同参与的复
杂过程。胞外 Ca2+大量内流，Ca2+或 Ca2+- 钙调蛋白
激活蛋白酶、磷脂酶、NOS、内源性核酸内切酶等一
系列的反应，将导致膜脂质过氧化、自由基生成增
加、膜通透性增加、兴奋性氨基酸释放和胞内钙超载
进一步加强，最终导致细胞死亡[13]。细胞内 Ca2+超载
是其中心环节，它与氧自由基损害也有一定的关联。
缺血后，由于血脑屏障通透性增加，大量 Ca2+内流
及钙动员的启动，使细胞内 Ca2+超负荷，除直接损
伤神经元外，还可通过激活细胞内钙依赖性酶类，通
过一系列酶促反应，促进自由基的生成，使脂质发生
过氧化损伤，致使细胞进一步损害。关苍术乙酸乙酯
提取物（400 mg/kg）减轻脑细胞内 Ca2+超载和脑组
织病理变化，对脑缺血再灌注损伤有一定的保护作
用。
综上所述，关苍术乙酸乙酯提取物能显著阻止
大鼠脑缺血再灌注损伤过程中大脑皮层脑电的严重
抑制；提高 SOD活性和降低MDA含量；减轻脑细胞
内 Ca2+超载和脑组织病理变化。总之，关苍术乙酸
乙酯提取物对脑缺血再灌注的损伤具有一定保护作
用，其机制可能与其抗自由基、抑制钙超载有关。上
述结果充分表明，关苍术乙酸乙酯提取物对心脑血
管疾病具有药用价值，为开发关苍术乙酸乙酯提取
物提供了可靠的理论依据。
参 考 文 献：
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（王吉伟 编辑）
中国现代医学杂志 第 19卷
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