全 文 ：临床心血管病杂志 ２０１６，３２
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（Ｃｈｉｎａ） （１０）：１０５２－１０５４
甘松对大鼠心肌梗死后交感神经重构的影响＊
唐昱１　刘燕锋１　詹俊锋１　江春媛１　祝志云１　葛郁芝１
　　［摘要］　目的：探讨甘松对大鼠心肌梗死后交感神经重构的影响。方法：将ＳＤ大鼠随机分为假手术组、模
型组和甘松组，每组１５只。采用结扎大鼠左冠状动脉前降支制备心肌梗死模型。免疫组织化学法检测各组大鼠
梗死周边区生长相关蛋白４３（ＧＡＰ４３）和酪氨酸羟化酶（ＴＨ）阳性神经纤维密度。采用程序刺激各实验组大鼠，
诱发室性心律失常。检测心肌组织中超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）和丙二醛（ＭＤＡ）含量。结果：与假手术组比较，模
型组阳性神经纤维密度明显增加，室性心律失常诱发率明显升高（均Ｐ＜０．０５）；与模型组比较，甘松组大鼠阳性
神经纤维密度降低，室性心律失常诱发率减少（均Ｐ＜０．０５）。与假手术组相比，模型组大鼠 ＭＤＡ水平增高，
ＳＯＤ活力降低（均Ｐ＜０．０５）；与模型组比较，甘松组大鼠 ＭＤＡ水平降低，ＳＯＤ活力升高（均Ｐ＜０．０１）。结论：
甘松可以有效改善心肌梗死大鼠交感神经重构，预防室性心律失常，其机制可能与改善氧化应激有关。
［关键词］　心肌梗死；甘松；交感神经重构
　　ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１４３９．２０１６．１０．０１９
　　［中图分类号］　Ｒ５４２．２　　［文献标志码］　Ａ
Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｏｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ
ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｆｔｅｒ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ
ＴＡＮＧ　Ｙｕ　ＬＩＵ　Ｙａｎｆｅｎｇ　ＺＨＡＮ　Ｊｕｎｆｅｎｇ　ＪＩＡＮＧ　Ｃｈｕｎｙｕａｎ　ＺＨＵ　Ｚｈｉｙｕｎ　ＧＥ　Ｙｕｚｈｉ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｊｉａｎｇｘｉ　Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ　Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｃｈａｎｇ，３３０００６，Ｃｈｉｎａ）
　　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｏｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ
ｎｅｒｖｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｆｔｅｒ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＳＤ　ｒａｔｓ　ｗｅｒｅ　ｒａｎｄｏｍｌｙ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｉｎｔｏ　ｓｈａｍ　ｇｒｏｕｐ，
ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ　ａｎｄ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｇｒｏｕｐ（１５ｉｎ　ｅａｃｈ　ｇｒｏｕｐ）．Ｌｅｆｔ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｙ　ｗａｓ　ｌｉｇａｔｅｄ　ｔｏ
ｃｒｅａｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｎｓｉｔｙ
ｏｆ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ－４３（ＧＡＰ－４３）ａｎｄ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＴＨ）ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｎｅｒｖｅ　ｆｉｂｅｒｓ　ａｔ　ｐｅｒｉ－ｉｎ－
ｆａｒｃｔ　ｚｏｎｅ　ａｆｔｅｒ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅ　ｒａｔｓ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．
Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅａｒｔ　ｔｉｓｓｕｅ　ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ（ＭＤＡ）ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ（ＳＯＤ）ｗｅｒｅ　ｄｅ－
ｔｅｃｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｈａｍ　ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｂｏｔｈ　ＧＡＰ－４３ａｎｄ　ＴＨ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｎｅｒｖｅ　ｆｉｂｅｒｓ
ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｉｎ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｍａｒｋｅｄｌｙ　ｒｅ－
ｄｕｃｅｄ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｂｏｔｈ　ＧＡＰ－４３ａｎｄ　ＴＨ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｎｅｒｖｅ　ｆｉ－
ｂｅｒｓ（ａｌ　Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｈａｍ　ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ＭＤＡ　ｔｈｅ　ｍｏｄｌｅ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ
ＳＯＤ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｍａｒｋｅｄｌｙ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ＭＤＡ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ
ＳＯＤ　ｏｆ　ｍｏｄｅｌ　ｇｒｏｕｐ（ａｌ　Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｂｙ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｍａｙ　ａｔｔｒｉｂ－
ｕｔｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．
Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ；ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ；ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ
＊基金项目：江西省卫生厅基金项目（Ｎｏ：２０１６５０１２）
１江西省人民医院心内科 江西省心血管病研究所（南昌，
３３０００６）
　　研究表明，心肌梗死后心脏交感神经重构不
仅使神经分布不均一，而且使局部心室跨室壁复
极离散度增加，促进心肌梗死后恶性心律失常的
发生，是猝死发生的重要机制［１－２］。因此，改善交
感神经重构是降低心血管疾病致死和致残率的
关键。甘松，又名甘松香，具有抗心肌缺血和抗
心律失常等多种药理功效［３］。本文通过结扎左
冠状动脉（冠脉）前降支制备大鼠心肌梗死模型，
旨在探讨甘松对心肌梗死后交感神经重构的影
响及其可能机制。
１　材料与方法
１．１　动物模型建立和分组
将４５只雄性ＳＤ大鼠（由南昌大学医学院实验
动物科学部提供）随机分为：假手术组、模型组和甘
松组。模型组和甘松组制作心肌梗死模型：开胸暴
露心脏，用６／０的细针穿线结扎前降支。假手术组
在相同部位仅穿线但不结扎。甘松组术后第１天
即给予甘松煎剂（含原药１０ｇ）灌胃，模型组和甘松
组给予相应量０．９％氯化钠溶液，共１２周。
１．２　室性心律失常的诱发
将１对针形电极间隔３ｍｍ插入心肌梗死的
周边区域，应用心脏程序刺激仪进行Ｓ１Ｓ１定数和
Ｓ１Ｓ２程序刺激，计算并分析各实验组室性心律失
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唐昱，等．甘松对大鼠心肌梗死后交感神经重构的影响
ＴＡＮＧ　Ｙｕ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｏｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｆｔｅｒ　ＭＩ　ｉｎ　ｒａｔｓ
常的诱发率。
１．３　心肌标本的留取
术后第１２周，处死各实验大鼠迅速取出心脏，
用０．９％氯化钠溶液冲洗，取０．６ｃｍ×０．８ｃｍ大小
的左心室梗死周边区的心肌置于４％甲醛中固定
１ｈ，然后置于７０％乙醇中保存。
１．４　免疫组织化学检测
取甲醛固定的心肌组织，酒精脱水，石蜡包埋
制成蜡块，切片成３μｍ。按照试剂盒步骤进行操
作，一抗采用生长相关蛋白４３（ＧＡＰ－４３）抗体和小
鼠抗酪氨酸羟化酶（ＴＨ）抗体，二抗采用ＳＰ抗体，
ＤＡＢ显色，复染，封片。神经密度采用计算机图像
处理系统和Ｉｍａｇｅ－Ｐｒｏ　Ｐｌｕｓ５．０软件进行定量测定
和分析。
１．５　心肌组织 ＭＤＡ、ＳＯＤ活性测定
取左心室梗死周边区组织，按１∶１０制成１０％
匀浆，４℃下３　０００×ｇ离心１５ｍｉｎ，取上清待测。
按照试剂盒说明书进行操作，采用硫代巴比妥酸法
测定丙二醛（ＭＤＡ）活性，采用黄嘌呤氧化酶法测
心肌组织中超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性。
１．６　统计学处理
采用ＳＰＳＳ１５．０统计软件进行数据分析。计量
资料以珚ｘ±ｓ表示，各组间采用单因素方差分析比
较，以Ｐ＜０．０５表示差异有统计学意义。
２　结果
２．１　室性心律失常的诱发
与假手术组比较，模型组室性心律失常诱发率
明显增多（８７．１％︰１９．３％，Ｐ＜０．０５）。与模型组
比较，甘松组室性心律失常诱发率明显减少
（２８．４％︰８１．１％，Ｐ＜０．０５）。
２．２　各实验组神经纤维密度情况
与假手术组比较，模型组阳性神经纤维密度明
显增多；与模型组比较，甘松组阳性神经纤维密度
显著降低（均Ｐ＜０．０５）。见表１。
表１　各组神经纤维密度值
Ｔａｂｌｅ　１　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｏｆ　ｎｅｒｖｅ　ｆｉｂｅｒｓ
μｍ
２／ｍｍ２，珚ｘ±ｓ
组别 ＧＡＰ４３ ＴＨ
假手术组（１５只） １　５６８±２０９　 １　２７９±３０１　
模型组（１５只） ５　０１４±３０１１） ３　９４９±２２９１）
甘松组（１５只） ３　４５８±１７２２） ２　１６０±１７０２）
　　与假手术组比较，１）Ｐ＜０．０５；与模型组比较，２）Ｐ＜０．０５。
２．３　甘松对心肌梗死大鼠 ＭＤＡ、ＳＯＤ浓度的影
响
与假手术组比较，模型组大鼠心肌组织匀浆中
ＭＤＡ水平增高，ＳＯＤ活力降低（均Ｐ＜０．０１）；与
模型组比较，甘松组大鼠心肌组织 ＭＤＡ 水平降
低，ＳＯＤ活力升高（均Ｐ＜０．０１）。见表２。
表２　各组心肌组织 ＭＤＡ含量和ＳＯＤ活力测定
Ｔａｂｌｅ　２　ＭＤＡ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ａｎｄ　ＳＯＤ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｔｉｓｓｕｅ
珚ｘ±ｓ
组别
ＭＤＡ
／（ｎｍｏｌ·ｍｇ－１）
ＳＯＤ
／（Ｕ·ｍｇ－１）
假手术组（１５只） ４１±２　 １１６±１０　
模型组（１５只） ７２±５１） ６２±３１）
甘松组 （１５只） ４８±７２） ９５±９２）
　　与假手术组比较，１）Ｐ＜０．０５；与模型组比较，２）Ｐ＜
０．０５。
３　讨论
心肌梗死后会伴随交感神经出芽和过度再生，
以梗死周边区域最明显，称为“交感神经重构”［４］。
研究表明，交感神经重构引起交感神经的空间分布
和密度发生改变，是心肌梗死后恶性心律失常和猝
死的主要机制［５］。ＧＡＰ４３是反映神经生长的重要
指标，可反映神经生长的范围和密度；ＴＨ 是肾上
腺素合成过程中的关键酶，分布在肾上腺素能神经
轴突的胞质中，其阳性神经水平可反映心室总体神
经元和交感神经水平［６－７］。在本研究中，采用结扎
大鼠左冠脉前降支制备成心肌梗死模型，运用免疫
组织化学法检测各组大鼠梗死周边区 ＧＡＰ４３和
ＴＨ阳性神经纤维密度发现，与假手术组相比较，
模型组 ＧＡＰ４３和 ＴＨ 阳性神经纤维密度明显增
多。研究表明，氧化应激在心肌梗死后的交感神经
重构方面发挥着重要的作用。目前主要认为氧化
应激导致的细胞损伤可激活体内炎症反应，诱导神
经细胞自身和附近的炎性细胞合成神经生长因子，
进而促进交感神经的重新生长和分布，即交感神经
重构［８］。在本实验中，与假手术组相比，心肌梗死
模型组大鼠心肌组织中 ＭＤＡ水平增高，ＳＯＤ活力
降低，差异具有统计学意义，这与研究报道一致。
交感神经重构引起交感神经活性亢进，心肌细
胞长期处于高浓度去甲肾上腺素的作用下，心肌兴
奋性增加，同时，交感神经分布紊乱引起局部心肌
动作电位时程和不应期产生时间和空间上的不一
致，心室颤动阈值明显降低，导致临床工作中常见
的恶性心律失常［９］。在本研究心肌梗死模型中，通
过应用程序刺激各实验组心肌，发现与假手术组比
较，模型组室性心律失常诱发率明显增多，这说明
在心肌梗死后的慢性期中，在心肌结构发生病理改
变的基础上，神经重构和电重构相互影响，可促进
室性心律失常和猝死的发生。
心肌梗死后交感神经重构的防治策略成为近
年来的研究热点［１０］。近年来随着交感神经重构致
心律失常作用的发现，其与心脏组织重构的相互关
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唐昱，等．甘松对大鼠心肌梗死后交感神经重构的影响
ＴＡＮＧ　Ｙｕ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｏｓ　ｏｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｆｔｅｒ　ＭＩ　ｉｎ　ｒａｔｓ
系日益被重视，并提出了对交感神经重构进行干预
的设想，如果能在心肌梗死早期就采取积极有效的
方法改善心肌重构，就有可能对防止室性心律失常
和猝死的发生产生积极作用。许多临床试验也提
示完整交感神经结构与功能的重要性，β受体阻滞
剂是目前证实预防心肌梗死后猝死最有效的药物
之一［１１］。胺碘酮减少心力衰竭患者室性心律失常
的作用，也可能与改善交感神经末梢功能有关［１２］。
这些说明交感神经功能的直接干预有可能是将来
室性心律失常治疗的一个新方向。人们在长期的
临床实践中，发现许多中药在抗心律失常和预防心
脏猝死等方面具有独特的功效［１３］。甘松具有活血
通络、温中散寒、理气止痛等功能，现代药理研究结
果表明甘松具有中枢抑制、抗心律失常、抗心肌缺
血、调节血压等多种功效［１４］。张旭等［１５］首次研究
了运用水提醇沉淀得到的甘松多糖，发现其抗氧化
能力极高，其浓度与抗氧化活性呈现一定的量效关
系。目前研究资料表明，氧化应激可以直接导致心
肌梗死后心肌交感神经的损害和失神经支配，促使
神经萌芽，促进交感神经过度增生［１６］。有关甘松干
预心肌梗死后交感神经重构的研究目前尚未见相
关的报道。在本研究中，与模型组比较，甘松组大
鼠心肌组织 ＭＤＡ水平降低，ＳＯＤ活力升高，提示
甘松有效降低了心肌梗死心肌氧化应激水平，减轻
了心肌细胞的氧化损伤。与模型组比较，甘松组
ＧＡＰ４３和ＴＨ 阳性神经纤维密度显著降低，室性
心律失常诱发率也明显减少，进一步证明了甘松抗
心律失常的作用。因此，笔者分析甘松可能通过改
善心肌梗死后氧化应激，抑制心肌梗死后心肌周围
区交感神经轴突的再生，从而改善心肌梗死大鼠交
感神经重构，这对于维护心肌电生理的稳定性和对
抗心肌梗死后恶性心律失常的发生发挥着重要作
用。
综上所述，甘松可以改善心肌交感神经重构，
这为交感神经重构的预防和治疗提高了新的治疗
靶点，为科学评价甘松的药理作用提供了理论依
据，但甘松组成成份独立的药理作用还需要进一步
深入研究。
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