全 文 ：·技术与方法·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2012年第6期
收稿日期 : 2011-11-21
基金项目 : 福建省重点项目（2010Y0049）
作者简介 : 陈信忠 , 男 , 研究员 , 博士 , 研究方向 : 动物传染病学 ; E-mail: chenxz@xmciq.gov.cn
MALDI-TOF-MS在病原微生物鉴定中的研究进展
陈信忠 龚艳清 郭书林
（厦门出入境检验检疫局，厦门 361026）
摘 要： 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）是鉴定多种致病性细菌的快速、可靠的方法，具有较好
的稳定性和可重复性，在快速和准确性方面的总体表现明显好于传统的细菌生化鉴定方法。适合于一些致病菌的快速、高通量的
检测和鉴定。综述 MALDI-TOF-MS技术在普通病原菌、多血清型病原菌、非发酵性细菌，以及植物病原菌等病原微生物鉴定方面
的最新研究进展。
关键词： 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS） 微生物 鉴定 进展
Progress in Application of Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-
Time of Flight Mass Spectrometry in Identification of Pathogenic
Microorganism
Chen Xinzhong Gong Yanqing Guo Shulin
（Xiamen Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Xiamen 361026）
Abstract: It had been proved that Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry（MALDI-TOF-MS）was
a fast and reliable method in identifying many pathogenic bacteria, and it also had the characteristics of stability and reproducibility. The overall
performance of MALDI-TOF-MS was significantly better than conventional biochemical systems for fast and correct species identification. It was
suitable for high-throughout and rapid diagnostics at low costs in detecting and identifying some pathogenic bacteria. This article summarized the
newest progress on the research of MALDI-TOF-MS techniques used in identifying normal, multi-serotype pathogenic, nonfermenting and plant
diseases bacteria.
Key words: Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry （MALDI-TOF-MS） Microorganism
Identification Progress
基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix-
assisted laser desorption ionization-time of flight mass
spectrometry，MALDI-TOF-MS）技术是近年来发展起
来的一种软电离新型有机质谱，通过引入基质分子，
使待测分子不产生碎片，解决了非挥发性和热不稳
定性生物大分子解吸离子化的问题［1］。2002 年，诺
贝尔化学奖获得者美国科学家约翰·芬恩、日本科
学家田中耕一和瑞士科学家库尔特·维特里希发明
了对生物大分子进行识别和结构分析的方法。芬恩
和田中开发出了对生物大分子进行质谱分析的“软
解吸附作用电离法”，维特里希则开发出了用来确定
溶液中生物大分子三维结构的核磁共振技术［2］。这
些研究成果已成为检测和鉴定多肽、蛋白质的强有
力工具，被广泛应用于生物技术和制药企业的药物
开发、化学物质和生物病原体的监测等。MALDI-
TOF-MS 具有灵敏度高、准确度高、分辨率高、图谱
简明、质量范围广及速度快等特点，在测定生物大
分子和合成高聚物应用方面有特殊的优越性。
在 MALDI-TOF-MS 的多种应用中，基于细菌表
面蛋白分子量检测的 MALDI-TOF-MS 技术是一种全
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第6期44
新的微生物快速检测和鉴定技术。通过测定细菌自
身独特的蛋白质组成，应用质谱技术将测得的蛋白
质和多肽按分子量大小排列，形成独特的蛋白质组
指纹图，通过特征性的模式峰进行菌株的鉴定。其
基本原理为 ：将微生物与等量的基质分别点在加样
板上，溶剂挥发后形成样品和基质的共晶体，基质
从激光中吸收能量使样品解吸，基质与样品之间发
生电荷转移使得样品分子电离，经过飞行时间检测
器，根据到达检测器的飞行时间不同而被检测，即
测定离子的质荷比（M/Z）与离子的飞行时间成正比
来检测离子的分子量，通过专用软件分析比较，确
定出特异性的指纹图谱［3］。图 1 为 MALDI-TOF MS
的基本原理示意图。
性，而且对近似种的细菌鉴定还存在一些不足。因此，
对一些与人类健康关系密切的病原菌还需建立更加
快速、准确、实用的检测和鉴定方法。
1 MALDI-TOF-MS技术在普通病原菌鉴定
方面的应用
在常见的人和动物病原菌检测鉴定方面，MA-
LDI-TOF-MS 技术已经在单增李斯特菌（Listeria mo-
nocytogenes）、沙门氏菌（Salmonella sp.）、肺炎链球
菌（Streptococcus pneumoniae）、脆弱拟杆菌（Bacte-
roides fragilis）、脑膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningi-
tidis）及阪崎肠杆菌（Enterobacter sakazakii）等病原
菌的快速鉴定方面进行应用，取得很好的结果。
Veen 等［4］对来自病人、并经传统生化技术鉴
定的 327 个分离株进行 MALDI-TOF-MS 测试，差异
结果用 16S 基因进行分析。该方法可以在基因水平
正确鉴别 95.1% 的菌株，在种的水平正确鉴别率为
85.6% ；对 980 株来自临床的细菌和酵母菌株进行确
认，总体上 MALDI-TOF-MS 鉴定种的准确率明显好
于传统的生化鉴定系统（分别为 92.2% 和 83.1%），
错误率明显较少（分别为 0.1% 和 1.6%）。MALDI-
TOF-MS 对肠杆菌科、非发酵的革兰氏阴性菌、葡
萄球菌、混杂菌群和酵母菌的鉴定准确率分别达到
97.7%、92%、84.8%、84% 和 85.2%。试验结果表明，
MALDI-TOF-MS 在葡萄球菌的鉴定以及属于混杂菌
群的细菌种属的鉴定方面明显好于传统的方法。
在法国，对来自医院的 1 013 个临床样品应用
MALDI-TOF-MS 和传统的表型细菌生物学方法进行
鉴定，差异结果用 16S rRNA和 / 或 rpoB 基因测序进
行确认。当样品未经纯培养时，MALDI-TOF-MS 可
以对其中的 837 个样品在种的水平进行正确鉴定 ；
当样品经过纯培养后，可正确鉴定 986 个样品。相
对的，表型方法只能鉴别 945 个样品。事实上，只
有 15% 的菌株必须先进行纯培养。在属的水平该结
果更好，MALDI-TOF-MS 鉴别准确率可达 99%，表
型方法可达 98%［5］。对血液肉汤培养的细菌直接用
MALDI-TOF-MS 进行鉴定，总共检测了 212 个菌株，
分属于 32 属 60 种或群，并与生化试验方法进行比
较，差异用基因测序进行确认。162 株得到准确鉴定，
42 株没有结果，主要因为血液肉汤培养基中的细菌
图 1 MALDI-TOF-MS的基本原理
该技术不是基于微生物的生理生化指标和基因，
而是根据各种微生物的蛋白质组表达谱的比较来进
行的。每种微生物都有其区别于其他种类的独特的
蛋白质组成，因而拥有独特的蛋白质指纹图谱，这
是由物种的遗传特性所决定的，受外界环境条件等
影响较小。因此，相对于其他常用的微生物检验技术，
蛋白质组指纹图谱更为准确和直接。目前，国内外
学者已经在多种细菌的检测和鉴定方面取得良好的
效果。MALDI-TOF-MS具有灵敏、准确和快速的特点，
适合各种微生物进行高通量的快速检测，为生命科
学等领域提供了一种强有力的分析测试手段。传统
细菌鉴定方法基于形态学、革兰氏染色和生理生化
特性分析，虽然结果准确、可靠，但一般需要数天
时间才能完成，而且许多细菌鉴定程序十分繁琐。
近年来发展起来的 PCR、荧光 PCR 和核酸序列分析
等分子生物学检测技术在微生物鉴定方面虽然得到
了一定的应用，但由于其敏感性高，容易出现假阳
2012年第6期 45陈信忠等 ：MALDI-TOF-MS 在病原微生物鉴定中的研究进展
数量不足。另外，8 株链球菌（Streptococcus mitis）
被误诊为肺炎链球菌［6］。
单增李斯特菌是导致人类李斯特菌病的一种食
源性病原，也为孕妇的条件致病菌。对李斯特菌属
进行快速、准确的鉴定对及时干预和有效治疗十分
重要。国外学者应用 MALDI-TOF-MS 测试了不同的
李斯特菌和血清型，包括临床分离株，不同李斯特
菌的质谱图具有特征性的峰值。该方法与脉冲场凝
胶电泳方法测试的不同血清型的李斯特菌进行比较
表明，MALDI-TOF-MS 可以有效鉴别李斯特菌及其
亚型，甚至可以在种水平鉴定到单增李斯特菌的致
病株［7, 8］。我国学者也报道了利用 MALDI-TOF-MS
鉴定单增李斯特菌的方法获得很好的结果［9］。
脆弱拟杆菌及其相关的种是导致人类混合感染
的重要病原，其不同的分离株表型较相似，生长速
度较好氧菌慢得多，因此用传统方法或自动表型鉴
定方法常常出现误诊。应用 MALDI-TOF-MS 对 277
个临床细菌样品中的脆弱拟杆菌进行鉴定，同时用
传统表型鉴定方法作为参考，对出现差异的以及
MALDI-TOF-MS 不能鉴定的菌株采用 16S rRNA 基
因测序进行确认。结果其中的 270 个样品与 MALDI
Biotyper 数据库中的参考菌株匹配分值大于 2.0 ；23
个与传统表型方法结果不同的样品中，11 个进行了
测序。其中 10 个样品序列证实 MALDI-TOF-MS 结
果准确，剩下的菌株序列无法鉴定到种，只能到属。
表明 MALDI-TOF-MS 比生化测试方法具有更高的鉴
定能力和准确性［10］。
酵母和酵母样真菌对人类的严重感染导致的
临床影响在不断增加，尤其是免疫抑制病人。因
此，对病原进行快速和可靠的鉴定对抗真菌治疗十
分重要。用 MALDI-TOF-MS 对临床分离的 267 株
酵母菌进行快速鉴定，包括 Candida、Cryptococcus、
Saccharomyces、Trichosporon、Geotrichum、Pichia 和
Blastoschizomyces spp.。结果与传统生化方法进行对
照，MALDI-TOF-MS 方法对 247 个临床分离株可
以鉴定出准确结果，未发现假阳性 ；而传统的 API
生化鉴定方法在首轮只鉴定出 244 个分离株［11］。
MALDI-TOF-MS 被证明是最快速和可靠的酵母和酵
母样真菌鉴定方法。
奈瑟菌属（Neisseria）包括对人类致病的脑膜炎
奈瑟球菌和淋病奈瑟球菌（N. gonorrhoeae）以及几
种非致病的种类。Elena 等［12］应用 MALDI-TOF-MS
鉴定奈瑟菌属的细菌，通过采集脑膜炎奈瑟球菌和
淋病奈瑟球菌以及其他非致病的奈瑟菌的试验和临
床菌株的蛋白质谱，发现存在明显的种间差异，而
种内差异很小。群聚分析可以成功地区分脑膜炎奈
瑟球菌、淋病奈瑟球菌和非致病奈瑟菌。
奶粉中的阪崎肠杆菌（也称克罗诺杆菌）污染
对幼儿具有严重的危害。我国赵贵明等［13，14］应用
MALDI-TOF-MS 与 API 方法分别对 32 株阪崎肠杆
菌（28 株分离株，4 株参考菌株）与相近菌株阴沟
肠杆菌、产气肠杆菌进行鉴定，并对鉴定结果分析
比较。MALDI-TOF-MS 方法将 32 株阪崎肠杆菌鉴定
到种、属水平分别为 56.2% 和 37.5%，API 方法为
75%、21.9%。3 株菌未获得鉴定结果，其余 29 株菌
的鉴定结果相符。通过对获得的菌株蛋白质质量图
谱进行对比和聚类分析，可以将阪崎肠杆菌属进一
步划分为不同类型，结果显示 4 株阪崎肠杆菌参考
菌株质量图谱约在 5 740（m/z）离子质荷比处出现 1
个相近离子峰，28 株阪崎肠杆菌分离株中 27 株（占
96.4%）表现出相同结果。32 株阪崎肠杆菌被分为 6
种类型。因此，MALDI-TOF-MS 适合用于阪崎肠杆
菌的鉴定，而且根据获得的细菌蛋白质图谱可将阪
崎肠杆菌划分为不同类型。杨捷琳等［15］从婴幼儿
奶粉中分离得的阪崎肠杆菌，利用 MALDI-TOF-MS
测定得到了肽质量指纹图谱，最终鉴定出阪崎肠杆
菌中特异性蛋白，为进一步开展阪崎肠杆菌的毒力
及致病性的研究打下基础。
梭菌属细菌因不容易培养，鉴别和分类都比较
困难。基于细菌的代谢特点的传统方法需要严格的
标准化的培养基和生长条件才能保证结果重现。虽
然基于 DNA 检测的方法，如针对种特异性基因的
PCR 方法，可以得到准确、可重复的结果，但事实
上其有效性十分有限，因为在传染病病例中毒素编
码基因并非必需。16S rDNA 测序技术被认为是梭
菌分类的金标准，可以鉴定难以培养的细菌，但也
是一项耗时且昂贵的技术。应用 MALDI-TOF-MS 技
术对 31 种 64 株梭菌进行鉴定，在数分种内即可准
确鉴定为梭菌。一些传统方法难以鉴别的梭菌如 C.
chauvoei和 C. septicum，也能得到鉴定［16］。因此，
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第6期46
基于高质量参考数据库的 MALDI-TOF-MS 技术可以
作为快速、准确鉴定梭菌的有效工具。
此外，国外还有许多学者应用 MALDI-TOF-MS
技术对大肠埃希氏菌及大肠杆菌 0157:H7、无乳链
球菌（Streptococcus agalactiae）等细菌进行鉴定，都
取得良好的鉴定效果［17，18］。
MALDI-TOF-MS 技术以细菌表面蛋白为检测对
象，因细菌蛋白主要取决于细菌自身的遗传因素，
受培养基、培养时间以及其他培养条件等外部因素
的影响较小，因而具有很好的稳定性和可重复性。
其鉴定结果的准确性主要取决于数据库中采用的参
考菌株的蛋白指纹图谱的准确性。因此，数据库中
的参考菌株种类和数量越多，采集的蛋白指纹图谱
越完善，得到的鉴定结果也越准确。应用 MALDI-
TOF-MS 出现的错误鉴别主要与其数据库中缺乏来
自合适参考菌株的充分的质谱图有关。目前，传统
生化鉴定方法容易受细菌活力和浓度等因素的影响，
所有样品都需要先进行培养、单个菌落分离、再纯
化培养得到充分纯化的菌株才可能鉴定出准确结果。
而 MALDI-TOF-MS 技术可以对一些医院的临床样品
中的致病菌培养后未经纯化直接进行检测和鉴定，
大大节省了时间，可以及时对病人采取有效的治疗
措施。因此，应用 MALDI-TOF-MS 技术研究和建立
一些特殊病原菌的直接检测方法，对许多医院和微
生物实验室具有良好的发展前景。
2 MALDI-TOF-MS技术在多血清型细菌鉴
定领域的应用
细菌不仅种类多，而且同一种细菌常常还有多
种血清型，而不同血清型的细菌，其生理生化特性
可能存在明显的差异，尤其在对人类和动物的致病
性方面可能完全不同。因此，如何对同一种细菌进
行快速分型，是细菌鉴定的另一项重要课题。传统
的细菌培养和生化鉴定方法无法对沙门氏菌、大肠
埃希氏菌、霍乱弧菌和副溶血性弧菌等多种与人类
健康密切相关的多血清型病原菌进行分类，需要进
一步采用血清学或噬菌体试验等技术。目前，应用
MALDI-TOF-MS 技术对这些多血清型细菌进行鉴定
和分类得到了初步应用，在沙门氏菌分型中表现出
较好的分型能力。
沙门氏菌是严重危害动物和人类健康的传染病
病原。利用优化的 MALDI-TOF-MS 试验条件对来自
病人粪便的 88 株沙门氏菌进行检测和分型，并与
血清学分型、耐药分型和 PFGE 分型结果进行比较。
在反映亲缘关系的差异水平值为 100 时，88 株沙
门氏菌被分为 15 个 MALDI-TOF-MS 型别。MALDI-
TOF-MS 分型结合耐药表型分型，可以将 88 株沙门
菌分成 44 个亚型 ；MALDI-TOF-MS 分型结合血清学
分型，可以将 88 株菌分成 46 个亚型。MALDI-TOF-
MS 分型结合 PFGE 分型，可以将 88 株菌分成 64 个
亚型［19］。对辽宁省食源性疾病监测检出的 24 株沙
门氏菌和 2 株沙门氏菌标准菌株进行鉴定，并对其
中 4 种血清型的 16 株沙门氏菌进行种水平的鉴定。
结果分别在属和种的水平上准确鉴定了沙门菌株，
并且在种的鉴定水平上与血清分型结果具有极大相
关性。可以区分属于 4 个种的 4 株沙门氏菌的蛋白
峰之间的微小差异。而且，对相同血清型的 4 株肠
炎沙门菌的聚类分析及主成分分析显示出其同源程
度的差异［20］。因此，MALDI-TOF-MS 技术在沙门氏
菌血清分型中表现出较好的分型能力，在属水平上
鉴定沙门氏菌具有很高的准确性，在种水平上的鉴
定也有着很好的应用前景。
虽然 MALDI-TOF-MS 在沙门氏菌的血清分型中
具有一定的分型能力，但其分型结果与传统的血清
分型结果还存在明显的差异，可能因为 MALDI-TOF-
MS 主要依据细菌蛋白质组进行分类，而细菌的血清
型并不完全取决于其蛋白组成。我们应用 MALDI-
TOF-MS 技术对不同血清型的霍乱弧菌、沙门氏菌和
大肠杆菌进行检测和分型也出现一些不理想的结果；
一些同种、不同血清型的细菌的蛋白质谱图十分相
似，很难区分。目前，国内外在这方面的研究报告
还很少，尚无法判定 MALDI-TOF-MS 真正的血清分
型能力。
3 MALDI-TOF-MS技术在非发酵性细菌鉴
定方面的应用
发酵性细菌是指不能利用葡萄糖或仅能以氧
化形式利用葡萄糖、专性需氧和无芽胞的革兰氏
阴性杆菌，主要包括假单胞菌属、不动杆菌属、
黄杆菌属和产碱菌属等，其中很多种类对人类为
2012年第6期 47陈信忠等 ：MALDI-TOF-MS 在病原微生物鉴定中的研究进展
机会致病菌。近年来这一类类细菌从住院病人的
痰、尿、血液和体液标本中的分离率日渐增高，
其中假单胞菌属的铜绿假单胞菌在肺部感染中十
分重要，已成为引起院内感染的重要致病菌。非
发酵性细菌在自然环境中大量存在，但因其有限的
生化反应特性和不同的形态特征，传统表型鉴定方
法常常出现误诊。MALDI-TOF-MS 技术在鉴定非发
酵性细菌方面已经表现出一定的优越性。
Mellmann［21, 22］采用 MALDI-TOF-MS 检测了 37
属 248 株非发酵的菌株，其中大部分与人体感染有
关。按照仪器厂商的建议建立了基于 MALDI-TOF-
MS 的参考数据库。为评估该数据库，分析了 80 株
非发酵的临床盲样菌株。作为物种鉴定的参考方
法，采用 16S rRNA 部分序列测序的方法。通过 16S
rRNA 基因测序，80 菌株中的 57 株具有可鉴别的
特异的序列 （同源性 >99%）；11 株开始没有明确
的结果，只能鉴定到属 ；10 株鉴定到属（同源性
>97%）；2 株同源性低于极限值被认为无法鉴定，从
进一步分析名单中排除。MALDI-TOF-MS 鉴定了 78
株菌中的 67 株 （85.9%），与参考方法相一致。9 株
鉴定错误，2 株无法鉴定。当使用 3 种不同的质谱
图和 4 种不同的培养基，10 株随机选择的菌株结果
完全一致。因此，MALDI-TOF-MS 方法是一种准确、
可重复、经济的鉴定非发酵细菌的方法。
4 MALDI-TOF-MS技术在植物细菌鉴定方
面的应用
在植物细菌的鉴定方面，MALDI-TOF-MS 技
术同样取得了良好的进展。欧文氏菌属（Erwinia）
细菌导致植物严重病害，如枯萎症的病原。应用
MALDI-TOF-MS 方法鉴定欧文氏菌属细菌，按照试
验程序建立了包含不同属的 2 800 株菌的质谱图数
据库，可以有效鉴定多种生态地区来源的枯萎症
的病原［23］。该方法还可用于许多植物细菌属的鉴
定。由于国内外对植物细菌的研究相对较少，目前
MALDI-TOF-MS 的应用报告还很少。
5 展望
MALDI-TOF-MS 技术在微生物的鉴定方面已
经表现出高稳定性、高特异性和高敏感性，而且具
有高通量、快速、价廉的特点，可以代替传统的生
化和分子生物学鉴别方法。尤其在快速和高通量检
测方面，MALDI-TOF-MS 可以直接检测一些未经纯
培养的来自医院的临床病人样品，相对于传统细菌
检验方法具有明显的优势，在急性病例或特殊病原
菌导致的传染病检测方面展示了良好的应用前景。
MALDI-TOF-MS 数据库可以不断补充和完善，实验
室还可以建立自己的数据库。国外在应用 MALDI-
TOF-MS技术检测和鉴定微生物方面已经取得很好的
进展，布鲁克公司独家创建了各种已知微生物的标
准指纹图谱数据库，从而可以对未知微生物进行鉴
定。MALDI Biotyper 高通量微生物鉴定系统已经在
德国食品与健康国家实验室、美国农业部农业研究
服务中心食品微生物学部及其他欧美政府部门和大
学、医院、研究所等单位进行评估和应用，具有快
速简便的工作流程和强大可靠的数据处理能力。
国内由于该技术的研究和应用还刚刚起步，尚
未建立各种细菌菌株的质谱图数据库。目前，数据
库中的谱图绝大多数都是国外菌株的资料，对沙门
氏菌等多血清型的病原菌鉴定资料还很不完善，而
且不同国家和地区的菌株可能存在明显的地理差异。
MALDI-TOF-MS 对未知细菌的分形鉴定必须建立在
含有足够已知菌株的谱库中进行检索，才可实现最
匹配且最真实可靠的菌株鉴定结果。因此，需要采
用国内分离的菌株尽快建立适合我国各种细菌检测
和鉴定的谱图数据库，并不断增加数据库的菌株种
类和数量，才能保证该技术应用的准确性。另外，
该技术对不同菌株的检测灵敏度和准确性、多血清
型细菌的分型鉴别准确性以及样品处理、质谱图采
集和分析等，还有许多问题需要研究和改进。在试
验方法的标准化方面也需要深入探讨。今后，随着
该技术的不断完善和提高，有望成为临床诊断、环
境监测、微生物分类研究以及食品加工质量控制的
重要方法。尤其适用于食物中毒以及进出境食品和
动物产品检验所要求的快速诊断、快速验放的需求。
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（责任编辑 狄艳红）