全 文 ：·特约综述· 2015, 31(4):166-174
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1 蛋白质乙酰化及相关概念
蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifica-
tion，PTM）是指蛋白质翻译后的化学修饰，几乎参
与了细胞所有的正常生命活动过程，并发挥着十分
重要的调控作用。PTM 作为蛋白质功能调节的一种
重要方式，对蛋白质的结构和功能至关重要［1］。研
究表明，人体内 50%-90% 的蛋白质发生了翻译后
修饰，主要通过肽链骨架的剪接、在特定氨基酸侧
链上添加新的基团或者对已有基团进行化学修饰等
方式进行。这些种类繁多的修饰方式显著增加了蛋
白质的多样性和复杂性，使可编码的蛋白质种类大
大超过了 20 种天然氨基酸的组合限制［2］。目前已
经确定的翻译后修饰方式超过 400 种，常见的修饰
方式包括甲基化、磷酸化、泛素化、乙酰化、糖基化、
SUMO 化、亚硝基化和氧化等［3］。因此，PTM 已经
成为国际上蛋白质研究的一个极其重要的领域。
收稿日期 ： 2015-01-12
基金项目 ：国家自然科学基金项目（31370779）
作者简介 ：吕斌娜，女，硕士研究生，研究方向 ：蛋白质组学，分子植物病理学 ；E-mial ：lvbinna03@163.com
通讯作者 ：梁文星，男，博士，教授，研究方向 ：蛋白质组学，分子植物病理学 ；E-mial ：wliang790625@163.com
蛋白质乙酰化修饰研究进展
吕斌娜  梁文星
（青岛农业大学农学与植物保护学院，青岛 266109）
摘 要 ： 蛋白质乙酰化是一种普遍存在的、可逆而且高度调控的蛋白质翻译后修饰方式，主要发生在蛋白质赖氨酸残基的
ε-NH2 位。乙酰化的研究历史已达 50 多年，目前已成为国际上蛋白质领域的研究热点。乙酰化修饰由乙酰基转移酶和去乙酰化酶
共同调节，且参与了几乎所有的生物学过程，如转录、应激反应、新陈代谢以及蛋白合成与降解等。近年来，乙酰化修饰的检测
技术发展迅速，从已广泛应用的质谱法到新技术如蛋白质芯片的加入，都为深入研究乙酰化提供了强有力的工具。蛋白质乙酰化
应用广泛，主要在代谢疾病中发挥着重要的调控作用，而且去乙酰化酶抑制剂已经成为治疗心脏病、糖尿病和癌症等多种疾病的
有潜力的试剂。围绕乙酰化的研究历程、功能、检测技术和应用进行了探讨和归纳，并在此基础上进行了展望和讨论。
关键词 ： 蛋白质乙酰化修饰 ；代谢 ；去乙酰化酶抑制剂 ；乙酰基转移酶
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.03.003
The Research Progress of Protein Acetylation
Lü Binna Liang Wenxing
（College of Agronomy and Plant Protection，Qingdao Agricultural University，Qingdao 266109）
Abstract: Protein acetylation is a ubiquitous, reversible and highly regulated protein post-translational modification. It mainly occurs in
�-NH2 of protein lysine residues. Protein acetylation was firstly reported about 50 years ago, and now has been the international research hotspot
in the field of protein. Acetylation is catalyzed by lysine acetyltransferases and lysine deacetylases, It was involved in almost every aspects of
biological processes, including transcription, stress response, central metabolism and protein synthesis and degradation, etc. In recent years, the
detection technology of acetylation, which includes mass spectrometry（MS）and protein chip and so on, has developed rapidly and provides a
powerful tool for advanced study of acetylation. Protein acetylation is widely used and mainly plays an important role in metabolic diseases. In
addition, histone deacetylase inhibitor（HDACIs）has become the potential agent to treat a variety of diseases such as heart disease, diabetes,
and cancer. This review probes and summarizes the study process, function, detecting techniques and applications of the acetylation, and also
discusses the future directions as well as the prospects of protein acetylation research.
Key words: protein acetylation ；metabolism ；HDACIs ；lysine acetyltransferase
2015,31(4) 167吕斌娜等：蛋白质乙酰化修饰研究进展
蛋白质乙酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，
是乙酰基供体（如乙酰辅酶 A）通过酶学或非酶学
的方式将乙酰基团共价结合到赖氨酸残基上的过程。
除此之外，蛋白质也可以进行丙酰化、丁酰化和琥
珀酰化，虽然这些过程大部分是由特定的转移酶催
化，但仍有一部分在非酶促条件下也可以发生［4］。
其中蛋白质的乙酰化是近年来研究的热点。
目前，已知有两类乙酰化形式——Nα 乙酰化和
Nε 乙酰化。Nα 乙酰化是指蛋白质的 N 末端被乙酰
化修饰，一般认为不可逆，在真核生物中非常普遍，
存在于将近 85% 的真核蛋白中，在原核生物中却非
常少见。例如，大肠杆菌的核糖体蛋白 S5、S18 和
L12，以及分支杆菌的核糖体蛋白 L12 都存在 Nα 乙
酰化［5］。与 Nα 乙酰化相反，Nε 乙酰化是动态的、
可逆的。其中，研究最多的是赖氨酸残基的乙酰化
修饰，在真核生物中已经发现了 1 500 多种赖氨酸
乙酰化的蛋白质，有不同的功能。在原核生物中也
发现了很多。Nε 乙酰化会随着细胞的生理状态和外
界环境变化而改变，从而起到细胞内外信号传递、
酶原激活的作用，因此可以作为蛋白质构象和活性
改变的调控开关，一旦发生异常会导致疾病的发生。
赖氨酸的乙酰化修饰由乙酰基转移酶（histone/
Lysine（K）acetyltransferase，HATs/KATs） 和 去 乙
酰 化 酶（histone/Lysine（K）deacetylase，HDACs/
KDACs）来共同调节。原核生物中的乙酰化酶和去乙
酰化酶情况比较简单，如沙门氏菌目前只发现一种
蛋白质乙酰化酶 Pat 和一种依赖于 NAD+ 的去乙酰化
酶 CobB。真核生物中则比较复杂，不同的细胞区域
中有不同的乙酰化酶和去乙酰化酶在起作用。目前
发现乙酰化酶 KATs 主要分为 5 组 ：（1）GNAT 超家
族，包括 GCN5、PCAF、ElP3、Hat1、ARD1、Eco1
和 MCM3AP 等 ；（2）MYST 家族，主要包括 MOZ、
Ybf2/Sas3、Sas2 和 Tip60，与进化有关；（3）P160 家族，
是一组核受体辅转录激活因子，有 ACTR、SRCI 等；
（4）CBP/p300 家 族， 有 超 过 75 个 非 组 蛋 白 底 物，
与细胞分化与凋亡关系密切 ；（5）TAF II230/250 家
族， 在 人 类 中 是 TAF II 250， 是 转 录 因 子 复 合 体
TAF II D 的组成部分［6］。其中 GNAT 是最具有特征、
作用最强的乙酰基转移酶家族。
去乙酰化酶 HDACs 分为两个大家族 ：经典的大
家族包括 11 个成员，它们在二级结构上都与酵母的
Hda1/Rpd3 蛋白相似，并且都依赖 Zn2+ 来促进去乙
酰化 ；第 2 个大家族包括了所有依赖于 NAD+ 的酵
母 Sir2 同源蛋白，其中包括 SIRT I-VII 7 个 SIRT 家
族成员［7］。不同的 HDAC 蛋白质定位于不同的细胞
区间，参与不同的基因表达调控和功能蛋白质的乙
酰化修饰。乙酰基转移酶与去乙酰化酶共同调节细
胞内蛋白质赖氨酸的乙酰化修饰，在中间代谢调控
及代谢相关疾病的发生中具有重要作用［8］。
2 乙酰化的研究历程
早在 50 年前，Allfrey 等［9］首次提出真核生物
组蛋白乙酰化作为一种蛋白质翻译后修饰与基因的
转录调控密切相关这一假说。组蛋白因富含精氨酸
和赖氨酸等碱性氨基酸而带正电荷，与带负电荷的
DNA 紧密结合成组蛋白 -DNA 复合物。乙酰化修饰
中和赖氨酸残基的正电荷，使其与 DNA 的结合不再
紧密而利于基因的转录。此后，人类对蛋白质乙酰
化的研究越来越广泛，研究主要集中在组蛋白和一
些与转录相关的蛋白质上。随着研究的深入，近些
年在原核生物中也发现了蛋白质乙酰化修饰。在大
肠杆菌（Escherichia coli）和肠道沙门氏菌（Salmonella
enterica）中，分别确定了 144 和 191 种乙酰化的蛋
白质参与细胞代谢调节等过程［10，11］。另外，研究方
向也由组蛋白扩展到了非组蛋白。第一个发现的乙
酰化修饰的非组蛋白是 P53，乙酰化影响其与目的
DNA 的结合 ；大量非组蛋白如转录因子、核相关蛋
白、激素受体、细胞代谢相关蛋白、癌症相关蛋白
等也存在乙酰化修饰。正如 Kouzarides［12］所预测的
一样，乙酰化修饰可能与蛋白质的磷酸化修饰一样，
在生物体内是重要而且广泛存在的。
3 蛋白质乙酰化的主要功能
乙酰化修饰是一个在细胞核或细胞质的亚细胞
器内广泛存在的翻译后修饰调控机制，参与了转录、
趋化作用、新陈代谢、细胞信号转导、应激反应、
蛋白质水解、细胞凋亡，以及神经元的发育等多个
过程。
3.1 调控转录
生物通过调控 DNA 结合蛋白、转录因子或者
与转录相关的其他蛋白的乙酰化状态来控制基因的
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.4168
表达。自从发现第 1 个非组蛋白 p53 的赖氨酸乙酰
化修饰以来，越来越多的赖氨酸乙酰化修饰被发现，
其中转录因子占了相当的比重。Choudhary 等［13］鉴
定出 29 个转录因子上的 40 个乙酰化位点，这些赖
氨酸乙酰化修饰的转录因子调控着细胞中不同的生
物学过程。
目前，对于 p53 的乙酰化修饰已经研究得较为
清楚，在 p300/CBP 的催化下，p53 的 C 端 DNA 结
合调控区域上发生多个赖氨酸位点的乙酰化修饰，
从而激活 p53 上特异 DNA 结合区域的活化。进一
步研究表明，p300/CBP 介导的乙酰基转移酶作用在
p53 基因调控表达中是必不可少的。p53 的转录活
性同时还受 HDAC1、SIRT1 等去乙酰化酶的调控 ；
SIRT1 对 p53 的去乙酰化会降低 p53 对细胞周期抑
制因子 p21 的转录激活，从而使细胞在 DNA 修复成
功后再次进入细胞周期［14］。
p300/CBP 是多种转录因子（p53、HIF-1α、c-Myc、
IRF-3、CREB 等）的辅助激活因子，存在与这些转
录因子相结合的结构域。此外，p300 和 CBP 作为高
度保守的转录辅助因子，通过乙酰基转移酶的活性
将染色质重塑和转录过程相联系，从而整合细胞核
中不同的信号转导途径［15］。总之，可逆的赖氨酸乙
酰化修饰广泛存在于转录因子中，乙酰基转移酶和
去乙酰化酶通过调节转录因子或辅助因子的乙酰化
修饰，调控细胞的转录过程，进而调控细胞的生命
活动。
3.2 参与蛋白质降解
蛋白质组学研究证明，在许多情况下，蛋白质
乙酰化影响蛋白质的活性、稳定性和蛋白质与蛋白
质之间或者蛋白质与 DNA 之间的相互作用，从而影
响细胞的生理状况。Liang 等［16］首次发现蛋白质乙
酰化能够影响原核生物蛋白质的稳定性。核糖核酸
酶 RNase R 是存在于细菌中的非常特殊的酶，对细
菌的生存至关重要。Liang［17］首次发现 RNase R 的
表达受多种逆境诱导的分子机制是由蛋白质乙酰化
引起的。乙酰化修饰能促进 tmRNA 和 SmpB 复合物
的结合，改变 RNase R 的结构，从而导致其被蛋白
酶降解。在逆境条件下，RNase R 不被修饰，不能
被蛋白酶降解，所以保持稳定。另外，Liang 等［18］
从细菌中分离鉴定到了一个新的蛋白质乙酰化酶
Pka，且发现该酶的表达也受外界环境的调控，表明
蛋白质乙酰化修饰在生物的抗逆境反应中具有重要
作用。这一发现首次在蛋白质乙酰化与抗逆境反应
之间建立了联系，对控制病原细菌的发生具有重要
意义。
3.3 调控趋化反应
CheY 是细菌趋药性反应的调控器，能使趋药信
号从受体复合物转移到鞭毛马达复合物的开关元件
上。并且，CheY 能够利用与其同源的受体结合的组
氨酸激酶 CheA，在天冬氨酰残基上自行磷酸化，能
降低它们之间的亲和力，同时提高了 CheY 与开关
分子 FliM 和磷酸酶 CheZ 的亲和力。CheY 与开关分
子结合后，能够促进鞭毛的顺时针旋转，而 CheY
的去磷酸化由 CheZ 完成。CheY 的乙酰化也能促进
鞭毛的顺时针旋转［19］。
CheY 有 6 个乙酰化位点，集中在 CheY 与 Ch-
eA、CheZ 及 FliM 相互作用的区域［20］。CheY 乙酰化
的机制主要有两种 ：第一，以 AcCoA 为乙酰基供体，
自行催化完成乙酰化修饰 ；第二，以乙酸盐为乙酰
基供体，由 ACS 催化［6］。两种去乙酰化机制也被报道：
一种是依赖于 ACS，它能调控 CheY 的可逆的乙酰化；
另一种依赖于去乙酰化酶 CobB。其中，后者占主导
地位［21］。因而，CheY 对趋药作用有快调和慢调两
种模式，前者是对外界环境所做出的反应，由磷酸
化介导 ；后者是细胞新陈代谢状态的显示，由乙酰
化介导［22］。CheY 的磷酸化抑制它的乙酰化，CheZ
催化其去磷酸化后增强它的乙酰化［23］。
3.4 调控代谢
随着乙酰化检测技术的发展，人们开始在蛋白
质组学水平上对赖氨酸乙酰化蛋白进行鉴定，并在
细胞内发现了大量受乙酰化调控的中间代谢酶和代
谢相关蛋白，这也为人们进一步研究乙酰化在代谢
调控中的作用提供了依据。
Kim 等从小鼠肝细胞线粒体中鉴定赖氨酸乙酰
化蛋白时发现，线粒体中有 20% 以上的蛋白能发生
赖氨酸乙酰化修饰，其中包括很多生长因子和代谢
酶类［24］。Zhao 等［25］用人肝脏组织作为研究对象，
确定了 1 047 种人类蛋白质的 1 300 个赖氨酸乙酰化
2015,31(4) 169吕斌娜等：蛋白质乙酰化修饰研究进展
修饰位点，发现几乎所有的中间代谢酶都发生了赖
氨酸乙酰化修饰。在原核生物沙门氏菌中，研究发
现了 191 种蛋白质的 235 个赖氨酸乙酰化位点，大
约一半的乙酰化蛋白质参与了代谢途径，几乎覆盖
了所有与生命代谢有关的酶［26］。这些研究成果不断
扩展了对乙酰化修饰的认识，也为乙酰化修饰参与
调节细胞代谢提供了重要证据。
在对沙门菌属的研究中发现，用不同碳源培养
细胞，核心代谢酶的乙酰化状态会发生改变以提高
能源的利用效率。当培养基中以葡萄糖为营养来源
时，糖酵解和柠檬酸循环占有绝对优势 ；当营养物
为柠檬酸时，乙醛酸途径被激活，同时碳的代谢也
由糖酵解转而倾向于糖异生方向［26］。这种根据营养
物来源的变化而迅速改变代谢通路的能力大大增强
了原核生物对环境的适应性。
相比原核生物，真核生物由于要求更加稳定的
内环境，其代谢的调控也更加精细。在肝细胞生长
过程中改变一些营养物质（葡萄糖、氨基酸和脂肪
酸）的浓度将影响相应中间代谢酶的赖氨酸乙酰化
水平，从而改变这些酶在细胞中间代谢中的活性和
稳定性［27］。
进一步比较了沙门氏菌和人肝脏组织中的代谢
酶赖氨酸乙酰化修饰情况后发现，赖氨酸乙酰化修
饰调控新陈代谢是一个在进化上高度保守的调控机
制，在新陈代谢的代谢方向改变以及不同代谢途径
转换过程中起到关键作用。代谢酶乙酰化修饰的研
究使人们更清晰地看到乙酰化修饰可能是与磷酸化、
糖基化、甲基化等翻译后修饰机制一样，受到精细
的调控，并且发挥着关键的作用［8］。
3.5 参与应激反应
赖氨酸的乙酰化能够促使大肠杆菌抵御不同环
境的刺激，乙酰基转移酶 YfiQ 的提高，不仅会导
致细胞浓度的增加，而且能够提高大肠杆菌抗热和
抗氧化的应激能力［28］。然而，通过对去乙酰化酶
CobB 过量表达来减少乙酰化，会得到完全不同的结
果。转录组学和实时荧光定量 PCR 技术（qRT-PCR）
表明，CobB 在氧化应激条件下能够抑制 katG 的表达。
另外，参与抗氧化活动且由两种成分组成的调节蛋
白，如 CpxA、UvrY、PhoP 和 BasR 可能是乙酰化的
靶标位点。这表明，乙酰化在应激反应中发挥着一
定的作用［29］。
3.6 调控功能性乙酰化蛋白——ACS的活性
乙酰辅酶 A 是能量代谢的重要中间代谢产物，
在植物和细菌中，它可以由乙酸盐和辅酶 A 经乙酰
辅酶 A 合成酶（acetyl-CoA synthase，ACS）催化得到，
从而参与脂质合成和产生能量等过程。
在沙门氏菌中，ACS 的活性受高度保守的赖
氨酸 K609 调控，Pat 乙酰化 ACS 使其失去催化活
性，CobB 使 乙 酰 化 的 ACS 去 乙 酰 化 而 有 催 化 活
性［30，31］。这种调控方式在细菌中可能是一种普遍的
现象，例如，在 E. coli K-12 中，与 Pat 和 CobB 同
源的 YfiQ 和 NpdA，其相应的 ACS 也受 K609 调控。
在 Bacillus subtilis 中，Acs 同样由乙酰化或去乙酰
化调控，但是这个过程由于有两种去乙酰化酶——
SrtN（依赖于 NAD+）和 AcuC（不依赖于 NAD+）的
参与而更加复杂。另外，Rhodopseudomonas palustris
以 及 Mycobacterium tuberculosis 中 的 ACS 的 活 性
均可以受乙酰化进行可逆性的调控［32］，只是 M.
tuberculosis 中 ACS 是由乙酸盐而非乙酰辅酶 A 提供
乙酰基，并进行自身乙酰化修饰调控的［33］。
4 乙酰化研究技术的发展
蛋白质乙酰化修饰的检测不同于磷酸化，磷酸
化相对来说易于检测，可通过原位磷酸化标记、灵
敏的磷酸化特异性抗体等稳定有效的手段进行研究。
而对于蛋白质乙酰化研究的手段和方法十分有限，
这些技术上的困难限制了蛋白质乙酰化作用的研究
和发展。
Kim 等［34］于 2006 年，首次在蛋白质组学水平
上研究出一种检测赖氨酸乙酰化的方法，即用赖氨
酸乙酰化特异性抗体富集乙酰化肽段，再利用液相
色谱质谱联用（HPLC/MS）的方法进行检测，结果
在 200 多个蛋白质中检测出大约 400 个赖氨酸乙酰
化位点。Choudhary 等［13］采用细胞培养条件下稳定
同位素标记氨基酸（stable isotope labeling with amino
acids in cell culture，SILAC）技术和高分辨率、高灵
敏度的电场轨道阱回旋共振组合（LTQ Orbitrap）质
谱仪完成了乙酰化组学的全面鉴定。另外，该研究
小组对大约 1 700 个乙酰化蛋白进行检测，结果发
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.4170
现超过 3 500 个乙酰化位点，而磷酸化组学在大约
2 200 个蛋白中检测出 6 600 个磷酸化位点［35］。因此，
乙酰化修饰几乎和磷酸化修饰这一最重要的蛋白质
修饰方式一样，能够广泛存在，并且发挥着重要的
修饰作用。
SILAC 技术对于乙酰化的全面鉴定及定量分析
是十分有利的，其在不同实验条件下，通过用不同
分子量的同位素标记细胞的蛋白质，并对混合的蛋
白质组中特异性乙酰化肽段进行定量分析，能够将
错误率控制在 0.1%-0.3% 的 低 水 平［36，37］。 但 是，
SILAC 技术是基于对成对样本用稳定同位素进行蛋
白标记的，这一过程很难在活体动物中进行。非标
记 定 量（label-free quantification，LFQ） 质 谱 法 很
好地解决了活体检测这个问题。Schwer 等［38］采用
LFQ 质谱法，对能量限制（calorie restriction）过程
中肝细胞线粒体的赖氨酸乙酰化水平变化进行了检
测，使能量限制与线粒体蛋白质上的乙酰化变化联
系到一起，从而表明 LFQ 质谱法对组织中的乙酰化
水平的检测是可行的。研究表明，以 SILAC 和 LFQ
为基础的质谱分析方法已成为赖氨酸乙酰化研究的
关键技术。运用这些技术，可以在生理、病理和药
理条件下对乙酰化蛋白质水平的高低进行定量检测
和定性分析，从而为揭示乙酰化修饰在生理及病理
条件下的作用提供丰富的信息。
随着人们对乙酰化研究的深入，一些新技术和
新方法也在乙酰化的研究中得到了广泛的应用，同
时 发 挥 着 重 要 的 作 用。 例 如，Mertins 等［39］ 采 用
SEDPM（serial enrichments of different post-translatio-
nal modification）技术对同一个生物样品蛋白的翻译
后修饰进行了整合分析，这为整体性研究细胞代谢
及信号转导途径奠定了基础。Lu 等［40］利用生物信
息学技术对 PhosphositePlus、Uniprot 和 Choudhary 检
测的 3 000 多个乙酰化位点这 3 个数据库进行了分
析，并结合 gene ontology（GO）、KEGG、二级结构
预测等途径整体分析了乙酰化蛋白的功能。另外，
蛋白质芯片作为蛋白质组学强有力的工具，也被用
于乙酰化的研究。Thao 等［41］利用蛋白质芯片发现
了大肠杆菌中 Pat 蛋白的乙酰化底物 ；Zhang 等［42］
利用蛋白质芯片发现了大肠杆菌中 CobB 的去乙酰
化底物。这些结果表明，利用蛋白质芯片对于寻找
乙酰化底物以及新的去乙酰化酶非常有利，这也为
将来全局性寻找乙酰化蛋白相互作用蛋白，最终构
成一个乙酰化调控网络提供强有力的工具。
5 蛋白质乙酰化的应用及前景
5.1 蛋白乙酰化与代谢疾病
正常情况下，细胞内蛋白质的乙酰化与去乙酰
化由乙酰基转移酶和去乙酰化酶协同调控，二者处
于动态平衡，精确地调控基因的转录和表达，从而
维持细胞的正常生理和生化过程。然而，这种平衡
一旦被打破，就会导致基因表达调控的紊乱，从而
引起相关疾病的发生。目前，研究已发现多种疾病
的发生与蛋白质乙酰化和去乙酰化平衡失调有关，
其中，研究最多的是与代谢相关的疾病。
研究发现，细胞质和线粒体中存在大量的乙酰
化蛋白质，绝大多数与中间代谢有关。在催化中间
代谢的蛋白酶中，赖氨酸乙酰化可以通过至少两种
机制调节代谢酶 ：乙酰化介导的调节代谢酶的活性 ；
影响蛋白酶的稳定性［43］。另外，代谢酶乙酰化位点
的丧失会导致代谢酶活性与稳定性不受乙酰化修饰
的调控，从而引起体内代谢紊乱，造成一些代谢中
间产物的积累或者合成不足继而引发代谢相关疾病。
其中，糖尿病、肥胖症等疾病均可能与代谢酶的乙
酰化位点突变有关［44，45］。蛋白质乙酰化还参与阿
尔茨海默氏症、亨廷顿综合征的调节，并且与心血
管疾病和多种癌症的发生有关［46，47］。因此，蛋白
质乙酰化在代谢疾病中发挥着重要的调控作用，并
可能为治疗与代谢相关的疾病提供理论指导和新的
思路［48，49］。
5.2 HDACIs的应用
大量的研究表明，去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）
具有广泛的治疗疾病的功能，已经成为治疗心脏
病、糖尿病和癌症等多种疾病的有潜力的试剂，并
且部分已经在临床等中得到了很好的应用。目前，
HDACIs 可分为四类 ：（1）短链脂肪酸，有丁酸钠、
丙戊酸等 ；（2）氧肟酸类，如曲古抑菌素（TSA）
和辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA），其中，TSA 是最
早发现的天然组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它通过改
变染色质折叠构象调节基因表达，且能改变蛋白质
乙酰化水平而调节蛋白质的功能。而 SAHA 已被美
2015,31(4) 171吕斌娜等：蛋白质乙酰化修饰研究进展
国 FDA 批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤。（3）环形
四 肽 类， 有 TrapoxinA、Apicidin 和 FR901128 等 ；
（4）苯甲酰胺类，如 4-乙酰氨基 -N-（2- 氨基苯基）-
苯 甲 酰 胺（CI994） 和 MS-275， 两 者 均 有 抗 肿 瘤
作用［50，51］。
5.2.1 HDACIs 在 抗 肿 瘤 中 的 应 用 近 年 来，
HDACIs 作为一种新型抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤
细胞的增殖，诱导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋
亡，是很有前景的肿瘤治疗药物。已有大量研究报
道，大部分组蛋白在肿瘤细胞中呈低乙酰化状态，
组蛋白乙酰化修饰能够调控基因的表达，并且其在
肿瘤发生、发展中扮演重要角色。这对加深认识肿
瘤的发生机制有重要意义，也为肿瘤的治疗提供了
新的思路。研究表明，胃癌、乳腺癌等多种肿瘤组
织中均有 HDAC 表达的异常上调，导致了肿瘤细胞
内增殖、分化、凋亡相关基因表达的紊乱［52，53］，且
HDACIs 在基础及临床实验中均展示了良好的抗肿
瘤效应，且无明显毒副作用［54］。Li 等［55］研究发现，
多种 HDACIs 已进入抗肿瘤治疗的Ⅰ期或Ⅱ期临床
研究，而且 HDACIs 不仅对肿瘤细胞存在直接的抑
制作用，而且还可以克服肿瘤对其他药物的抗药性，
这使得 HDACIs 与其他抗肿瘤药物的联用成为可能。
目前，HDACIs 抗癌药物已经进入临床试验阶段。组
蛋白去乙酰化酶抑制剂可以导致 DNA 损伤，正常
细胞可以修复这种损伤，而异常细胞不能，从而杀
死癌症细胞［56］。HDAC I 和 HDAC II 类的抑制剂已
经被设计并应用到临床作为抗癌的试剂［57］。另外，
HDAC III 类（Sirtuin）的激活剂作为抗衰老和抗癌
试剂，对治疗心血管疾病和代谢疾病具有潜在的
价值［58］。
最初对 HDACIs 的分子机制研究主要局限在转
录过程的表观遗传调控（特别是对肿瘤抑制基因的
调控）及其作用靶点组蛋白上，但随着越来越多的
非组蛋白上赖氨酸乙酰化的发现，HDACIs 抑制肿瘤
的分子机制也有了新的突破点和进展。已有研究表
明，发生赖氨酸乙酰化的非组蛋白也是 HDACIs 的
作用靶点［59］，并且 Kim 等对两种组蛋白去乙酰化酶
抑制剂 SAHA 和 MS-275 的作用靶点进行比较发现，
HDACIs 具有非常高的特异性。例如，Hsp90 的 α 和
β 亚基在 SAHA 处理后乙酰化水平明显升高，而 MS-
275 几乎没有影响 ；在诱导组蛋白乙酰化上，SAHA
比 MS-275 要更加有效 ；而 p53 上 5 个乙酰化位点
中的 4 个的乙酰化水平更易被 MS-275 所提高［13］。
这表明 HDACIs 存在非常高的底物特异性，同时为
HDACIs 作用机制的研究提供了理论依据。
5.2.2 HDACIs 在抗炎症中的应用 蛋白质乙酰化
修饰是近年来倍受关注的炎症基因表达调控的新机
制，蛋白质去乙酰化酶及抑制剂对炎症及抗炎作用
具有双向的影响，主要表现为抑制作用。HDACIs
对糖皮质激素类药物的抗炎作用具有抑制效果，其
相互之间的作用机制尚不完全清楚。但是，基于
HDACIs 对免疫细胞、细胞因子等具有调节作用，且
不依赖于 HDACs 的表达的特点，其可能是治疗糖皮
质激素类药物不敏感型患者的理想药物。研究证明，
HDACIs 对免疫细胞的增殖分化、免疫细胞表面因子
的表达及细胞因子的分泌均有较强的抑制作用，说
明其在器官移植抗免疫排斥治疗中亦有较广的应用
前景［60］。
5.2.3 HDACIs 在其他疾病治疗中的应用 用组蛋
白去乙酰化酶抑制剂诱导治疗耐药复发的白血病患
者，取得完全的临床缓解。例如，SAHA 可以引起
急性髓样白血病细胞的 DNA 损伤［61］。这说明 HATs
/HDACs 功能紊乱是白血病发生或耐药的一个重要机
制，调节 HATs/HDACs 的平衡，促进蛋白质的正常
乙酰化，可能是治疗白血病及其他恶性肿瘤的新途
径［62］。因而，设计开发新的、具有较低毒性和选择
性的 HDACIs 具有重大的意义。
6 展望
赖氨酸乙酰化与甲基化、磷酸化、糖基化等翻
译后修饰机制一样，都是参与到包括新陈代谢等生
命活动的广泛调控机制，但是它们之间的关系如何
现在依然未知。利用高分辨率质谱技术相继发现赖
氨酸的丙二酰化和琥珀酰化，并且 Peng 等［63］发现
Sirt5 能够催化赖氨酸去琥珀酰化和去丙二酸酰化，
首次证明了赖氨酸去乙酰化酶（HDAC）的非去乙
酰化的活性。另外，Weinertn 等［64］的研究表明，大
肠杆菌中大多数蛋白质乙酰化位点也发生琥珀酰化
修饰，从而进一步证明乙酰化和琥珀酰化紧密相关。
可以预测大肠杆菌中还存在新的去乙酰化酶，或许
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其对琥珀酰化及其它修饰方式也有作用。另外，以
代谢调控为例，乙酰化与其他调控机制之间是如何
相互协调而最终实现机体代谢平衡的，以及乙酰化
在代谢调控中更细致的作用机制，都值得人们进一
步探究。随着乙酰化调控代谢酶的分子机制的逐渐
阐明，可以确定乙酰化是否具有协调真核或原核生
物整个代谢网络的功能。
蛋白质乙酰化的检测技术正逐渐取得快速发展，
例如，高分辨率质谱技术和蛋白质芯片都得到了广
泛的应用，从而推动了乙酰化的研究。然而，检测
技术的不断进步带来了大量乙酰化的数据，这需要
更先进的计算机工具和分析工具来获取有用的信
息［65］。因而，对于蛋白质乙酰化的研究需要多个学
科的研究者共同参与。
此外，对于蛋白质乙酰化出现了很多新的研究
方向，已有研究表明组蛋白乙酰化对植物生长、发
育、开花、逆境胁迫及激素信号应答等起着重要的
作用 ；并且其可能在植物的细胞壁防御病菌侵害、
减缓细胞壁的降解等方面也发挥重要的作用［66］，但
无论是方法上的成熟性，还是目前所取得成果都远
不及在原核以及高等动物中所达到的水平。另外，
赖氨酸乙酰化在原核生物中的范围、在病原菌中未
发现的功能等问题，都需要进一步探究。HDACIs
如上文所述在治疗人类疾病方面得到了广泛的应用，
但其是否可用于防治植物病害的发生并不清楚，可
以预测 HDACIs 非常有潜力来控制植物病害的流行。
HDACIs 作为一种绿色的、对环境友好的小分子化合
物，将为控制植物病害的发生提供新的选择。
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