全 文 ：·综述与专论· 2013年第5期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
硫丹是一种有机氯农药，属于持久性有机污染
物，具有持久性、高毒性、生物富集性等特点，直
接威胁着生态环境的安全和人类健康。目前世界上已
经有 60 多个国家禁止使用硫丹，包括美国、新西兰、
澳大利亚、欧盟及一些亚洲和西非国家，2011 年 4
月 29 日硫丹被列入斯德哥尔摩公约禁用物质列表。
值得注意的是，硫丹因具有杀虫谱广、杀虫效
果好的特点，在我国、印度和巴西等国依然在生产
和使用中［1］，主要作为杀虫剂用于棉花、茶叶、果
树和烟草等的害虫防治。目前，在中国登记使用的
硫丹产品有 47 种，登记生产硫丹的企业有 45 家，
收稿日期 ：2012-11-28
基金项目 ：国家自然科学基金项目（21207012），中央高校基本科研业务费专项资金（2012QN058）
作者简介 ： 徐丹，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方向 ：细胞分子生物学，药理学及小分子 RNA ；E-mail ：jotan1995@163.com
通讯作者 ：孙野青，女，博士，教授，博士生导师，研究方向 ：环境系统生物学，空间生物学 ； E-mail ：yqsun@dlmu.edu.cn
硫丹的生物学效应研究进展
徐丹  李帅  张敏  孙野青
（大连海事大学环境系统生物学研究所，大连 116026）
摘 要 : 硫丹是一类持久性有机污染物，与人类许多疾病的发生密切相关而引起人们的广泛关注。虽然硫丹在 2011 年被列
入斯德哥尔摩公约禁用物质列表，但由于其环境行为的特性包括持久性、生物富集性、高生物毒性，具有潜在的致癌致突变性和
内分泌干扰素作用，会对环境和人类健康产生长久的影响因而不容忽视。总结近年来有关硫丹的环境行为、生物毒性和对人类的
危害，着重对硫丹的细胞毒性进行了归纳、整理和深入的分析，并对未来的研究方向提出有价值的建议。以期能够有利于人们认
识其被禁用的原因，并为揭示包括硫丹在内的持久性有机污染物的生物学效应机制提供新的思路。
关键词 : 硫丹 持久性有机污染物 生物毒性 致癌性 致突变 内分泌干扰素
Research Progress on Biological Effect of Endosulfan
Xu Dan Li Shuai Zhang Min Sun Yeqing
（Institute of Environmental Systems Biology，Dalian Maritime University，Dalian 116026）
Abstract:  Endosulfan is a class of persistent organic pollutants （POPs）, implicated in a variety of human diseases with widespread
concern. Endosulfan has been added to Annex A of the Stockholm Convention in 2011, but the impact of endosulfan on the environment
and human health still should not be ignored by people. Endosulfan might affect environment and human health for a long time due to
its characteristics of the environmental behavior including persistence, bioconcentration and high biological toxicity, as well as potential
carcinogenicity, mutagenicity and endocrine disruptor effects. Here, we summarize the recent research overviews on environmental behavior,
biological toxicity and harm to human. Especially, we focus on cytotoxicity of endosulfan to collect, sort out and perform further analysis, followed
by valuable suggestion about future direction of research work. Hopefully, this review will be helpful to understand the reason that endosulfan is
disabled nowadays and provide new idea of revealing the mechanism in biological effects of POPs including endosulfan.
Key words:  Endosulfan Persistent organic pollutants Biological toxicity Carcinogenicity Mutagenicity Endocrine disruptor
年生产量约 10 000 t 左右，是仅次于印度的第二大
生产国。随着农药残留问题日益受到国内外学者的
广泛关注，硫丹不能在自然环境中分解，具有持久
性和高残留性。并且，在土壤、水源、食物链及人
类组织，甚至肝脏中长期积累，具有潜在的致癌致
突变和内分泌干扰素作用，对环境和海水、淡水生
物及人类会产生持久性危害，因此对硫丹生物学效
应的研究不容忽视。
本文是在对硫丹的环境行为和生物毒性等内容
总结的基础上，将近年来硫丹对人体的危害及生物
学效应，尤其是细胞毒性等方面的研究结果进行了
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第5期46
进一步的整理、总结和深入的分析，以期帮助人们
了解其被禁用的原因、潜在的危害，并为揭示包括
硫丹在内的持久性有机污染物的生物学效应机制提
供新的思路。
1 硫丹的结构和理化性质
硫丹（endosulfan）是一种有机化合物，分子式
为 C9H6Cl6O3S，化学名为 1，2，3，4，7，7-六氯双
环 2.2.1 庚 -2-烯-5，6-双羟甲基亚硫酸酯，相对分
子质量 406.93，化学结构式如图 1 所示。硫丹原药
在常温常压下为固体，纯品是白色晶体，粗制品为
棕色无定形粉末，不溶于水，但可溶于丙酮、氯仿
和乙醇等有机溶剂，细胞学试验中常用二甲基亚砜
（DMSO）溶解硫丹。
得硫丹在环境中（土壤、水体和大气）处于不断的
循环运动中，硫丹与土壤颗粒结合呈现生物蓄积和
生物放大作用，通过食物链而进入水生生物、动物
及人体内。
硫丹可以经过光氧化、水解或生物还原而降解，
影响其在环境中的残留行为。经过光氧化和 / 或酶
系统作用后转化生成硫丹硫酸盐、硫丹二醇和硫丹
内酯等代谢物。在水中介质的介导下硫丹可以发生
水解作用，水解成毒性很低的硫丹二醇，这一现象
对评价硫丹的环境行为非常重要。硫丹在土壤微生
物作用下降解，生成硫丹硫酸盐和硫丹二醇，这些
代谢产物易于迁移转化到其他环境介质中。因此，
硫丹在通过大气、水和土壤生成降解，经过迁移转
化后流入到周围的生活环境中，而从皮肤、呼吸道
和消化道等途径进入人体（图 3）。此外，硫丹由母
体可进入子代生物体内，有研究发现硫丹具有较强
的亲脂性，在硫丹暴露地区的孕妇和婴儿的脂肪组
织、脐带血和母乳中均可检测到硫丹，并且在胎盘
组织液中可检测到硫丹的代谢物硫丹硫酸盐和硫丹
二醇［3］。
2.2 环境污染特性
作为持久性有机污染物，硫丹具有环境持久性、
生物富集性和高生物毒性的特性，这也是持久性有
机污染物共有的污染特点。硫丹的 α 和 β 两种异构
体在环境中滞留的时间有所不同，分别为 800 d 和
60 d，提示 α-硫丹的持久性要远远长于 β-硫丹。硫
丹的代谢产物硫丹硫酸盐的环境持久性更长，时间
可以从 9 个月到 6 年不等［4］。硫丹的这种特点为其
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
OO
O
S
图 1 硫丹的化学结构式
硫丹有 α 和 β 两种异构体，按 7∶3 构成比组成，
即 70% 的外异构体（α-硫丹或硫丹 I）和 30% 的内
异构体（β-硫丹或硫丹 II）。硫丹通常是两种异构体
的混合物，在哺乳动物系统中，其代谢生成硫丹硫
酸盐，这种硫酸盐是最为持久的代谢产物 ；也可代
谢为硫丹二醇，进一步生成硫丹醚、硫丹羟醚和硫
丹内酯（图 2），硫丹及其代谢产物可从粪便、尿液
及胆汁中排出，也可通过乳汁排泄［2］。
2 硫丹的环境行为及特性
2.1 环境行为
环境中的硫丹处于不断的运动中，生成降解或
迁移转化，并通过各种途径进入人体。在全球大部
分地区，硫丹作为杀虫剂，经喷洒方式覆盖在土壤
和植被表层，经雨水冲刷又进入土壤，通过“土壤 -
植物 - 人体”或“土壤 - 水 - 人体”间接被人体吸
收。由于硫丹的挥发作用，残留在土壤表面和植物
叶片上的硫丹进入到大气，而进入水体的硫丹经过
水体的蒸腾作用也可以进入大气，再经过雾滴的沉
降、降雨过程，硫丹从大气再进入土壤和水体，使
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图 2 硫丹的代谢
2013年第5期 47徐丹等 ：硫丹的生物学效应研究进展
长距离迁移奠定了一系列的基础。硫丹具有低水溶
性，高脂溶性特征，易于在脂肪组织中蓄积，导致
其从环境介质中转移富集到生物体内，并通过食物
链的放大作用达到中毒浓度，人类是食物链的最高
营养级，所以很容易对人类健康造成危害［2］。硫丹
属于高毒性物质，具有急性、亚急性和慢性毒性。
由于给药途径、溶剂、动物种属和性别的不同，硫
丹的急性毒性半数致死剂量（LD50）差异很大。对
大鼠进行的急性毒性试验表明硫丹经口给药 LD50
为 18 mg/kg ；经 皮 染 毒 LD50 为 34 mg/kg ；经 腹 腔
染毒 LD50 为 8 mg/kg。对小鼠进行的急性经口染毒
LD50 为 7.36 mg/kg 对家兔进行的急性经皮染毒 LD50
为 359 mg/kg［5，6］。世界卫生组织规定，硫丹对人的
日允许摄入量为 0.006 mg/kg，急性参考剂量为 0.02
mg/kg［7］。亚急性和慢性毒性的研究结果显示了硫丹
暴露可以影响体重，引起毒性反应，组织病理学上
的变化和血液学指标的异常［8-10］。
3 硫丹的生物毒性
近年来，多项研究表明硫丹对许多陆生和水生
生物，鸟类及哺乳类动物均具有生物毒性，主要体
现在对生物生长、代谢、免疫功能、神经和生殖系
统的影响，引起其组织病理学、生物化学和生理学
的改变等。研究显示，硫丹对鱼类有较强的急性毒
性，对淡水鱼类和海水鱼类 96 h LC50 的范围分别是
0.17-4.4 μg/L 和 0.09-3.45 μg/L［11］。 硫 丹 暴 露 96 h
内在浓度为 1 μg/L 时对蓝鳃太阳鱼乙酰胆碱酯酶活
性的抑制率为 3.6%-23%［12］。硫丹暴露可以导致两
栖类动物的生理缺陷、鸟类的生殖器官缺陷和哺乳
动物精子减少等现象。研究发现，硫丹 1.0 mg/kg·d
灌胃染毒大鼠，其子代睾丸和附睾的相对和绝对
重量以及附睾尾的精子数都显著下降［13］。硫丹 3.0
mg/kg·d 染毒孕鼠，其子代雄鼠出现每日精子生成
量减少、细精管比例下降的生殖系统异常［14］。此外，
硫丹暴露可以导致动物免疫能力下降，增加动物感
染传染病的机会 ；神经系统损伤引起生物体焦躁不
安或痉挛症状 ；诱发雌雄大鼠出现恶性肿瘤，包括
引起大鼠淋巴瘤、肝癌和肉瘤发生率增加等［15］，具
有潜在的致癌性。
4 硫丹对人体的危害
当人体吸入、摄入或经皮肤吸收硫丹后会中毒，
主要危害是过度接触导致的急性中毒，最主要表现
为中枢神经系统症状，可出现强直性痉挛性抽搐，
伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，还可
合并肝、肾等脏器损害，出现肝毒性作用、急性肾
损伤和血小板减少等一系列症状。硫丹中毒严重者
还可合并出现肺水肿、脑水肿、呼吸衰竭及心跳停
止等而严重威胁人的生命。其中，呼吸衰竭是硫丹
中毒最常见的直接的死因［16-18］。硫丹中毒除了损害
中枢神经系统和运动中枢、脑、肝和肾等重要脏器
外，对生殖系统也会产生极大的影响，具有生殖毒
性和发育毒性。国内外一些学者对于硫丹的神经毒
性和生殖毒性的机制进行了较为初步的研究，但尚
需要进一步深入的探讨。
4.1 神经毒性
中枢神经系统是急性硫丹中毒最主要的靶器官，
轻度中毒可出现头痛、头晕、兴奋、易激惹、震颤、
感觉异常、定向障碍及精神混乱 ；重度中毒可出现
癫痫大发作，严重者有癫痫持续状态和昏迷等症状。
有研究认为，硫丹的神经毒性作用是通过与 γ-氨基
丁酸（GABA）拮抗，阻断了氯离子通道而发挥类
似 GABA 拮抗物作用［2］。GABA 是中枢神经系统抑
制性神经递质，GABA 与其受体结合，导致氯离子
通道开放，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突
触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，减少去
极化兴奋性递质。此外，有研究发现，硫丹还可影
响 5-羟色胺能系统及胆碱能系统，并使 Na+-K+-ATP
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图 3 降解的硫丹在环境中的行为和生物体内的来源
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第5期48
酶和 Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性抑制，致使细胞内 Ca2+ 蓄
积，导致中枢神经系统处于持续兴奋状态［2］。
4.2 生殖毒性
硫丹具有生殖毒性，主要表现为雄性生殖毒性。
Saiyed 等［19］调查了硫丹暴露环境下的少年和青春
期男性的生殖发育情况，研究人群由 117 个年龄在
10-19 岁的男学生组成，该学校处在硫丹气雾喷射
20 年之久的山麓之中，与 90 个无硫丹暴露历史的
人作对比，研究发现血清中硫丹水平在暴露组要远
远高于对照组，性激素成熟率的评分与年龄成正相
关，而与硫丹水平成负相关。这些结果表明，男性
儿童处于硫丹暴露环境下可能推迟性成熟，并且阻
碍性激素的合成。如果亲代在怀孕期间暴露于硫丹，
其后代男性表现出硫丹的毒性作用，出现骨骼畸形、
发生率升高和出生体重及身高降低等现象，提示硫
丹可能还具有发育毒性。
硫丹可以改变机体的内分泌功能，由此考虑其
生殖毒性可能与内分泌干扰素的作用有关。在内分
泌干扰素杀虫剂的研究中发现，已经被认定为内分
泌干扰素的化学药品 46% 都是杀虫剂，其中就包括
硫丹［20］。硫丹能与雄性激素受体产生竞争，从而影
响雄性激素的分泌 ；同时硫丹具有强烈的雌激素活
性，可以刺激雌激素受体产生，而雌激素受体能够
调节细胞增殖，导致核心组蛋白的高效表达［21］。此
外，动物试验研究发现，硫丹对睾丸组织的脂质过
氧化和 DNA 氧化损伤作用可能影响大鼠的生精过
程，引起生精功能障碍［22］，提示氧化应激损伤可能
参与了硫丹生殖毒性的发生。
5 硫丹的细胞毒性研究
细胞是生物体结构和功能的基本单位，是生物
体生命活动的根本。硫丹所引起的生物毒性考虑与
硫丹对细胞的直接损伤和对细胞功能的影响密不可
分。目前多项研究已经显示硫丹可引起多种细胞发
生细胞毒性效应，表现为细胞生长受到抑制，形态
学改变，DNA 损伤和突变，细胞凋亡甚至死亡等。
5.1 DNA损伤和突变
硫丹、硫丹同分异构体及其代谢产物可诱导细
胞 DNA 损伤和突变，具有遗传毒性，且程度因细胞
种类不同有所差异。对中国仓鼠卵巢 CHO 细胞的慧
星试验结果显示，虽然硫丹所有代谢产物及同分异
构体均可引起浓度依赖性 DNA 损伤，但硫丹同分异
构体混合物产生的损伤最低，硫丹内酯对 DNA 的损
伤最重。而在人淋巴细胞的研究中发现硫丹的同分
异构体混合物对 DNA 损伤作用最大，硫丹 α 和 β 同
分异构体产生的损伤最轻［23］。
值得注意的是硫丹的同分异构体的毒性不尽相
同，具有细胞类型差异性。在 CHO 细胞和人淋巴细
胞中 α 硫丹引起的 DNA 链断裂程度均要稍重于 β 硫
丹［23］。而在人肝癌细胞株 HepG2 细胞中 α 硫丹和 β
硫丹均可诱导姐妹染色单体交换及 DNA 链断裂，β
硫丹的毒性比 α 硫丹的毒性强［24］。此外，硫丹及其
具有潜在诱突变作用的代谢产物可能影响 DNA 损伤
的程度及硫丹引起的突变作用。
在动物细胞的研究中，硫丹可诱导大鼠的肝细
胞产生细胞色素，这些诱导作用可能促进硫丹代谢
为活化代谢产物并引起 DNA 损伤［25，26］。有证据表
明接触硫丹可诱导氧化性损伤，可改变大鼠肝细胞
的酶类抗氧化物质（超氧化物歧化酶、谷氨酰胺转
移酶）和非酶类抗氧化物质（还原型谷胱甘肽）的
抗氧化性［27，28］。这些发现有助于解释硫丹的遗传
毒性。
5.2 细胞凋亡
硫丹暴露可以引起多种细胞发生细胞凋亡和坏
死 性 细 胞 死 亡。 早 在 2000 年，Kannan［29］ 提 出 了
硫丹诱导人 T-细胞白血病细胞系 Jurkat 发生细胞凋
亡的证据，采用 DAPI 染色观察凋亡细胞，利用经
典的 Annexin-V 方法测定细胞凋亡百分比，检测了
DNA 片段并观察了线粒体的变化，其结果支持线粒
体功能障碍在硫丹诱导的细胞凋亡过程中扮演了重
要角色。同时，硫丹既能在很低的浓度下激活信号
转导通路又能产生活性氧（ROS），而激活信号转导
通路，也能干扰细胞功能，由此推断硫丹诱导凋亡
可能与形成过多的 ROS 和氧化应激有关。
硫丹暴露还可以引起人神经细胞 SH-SY5Y 发生
细胞凋亡和坏死性细胞死亡，其细胞毒性与凋亡发
生密不可分，而硫丹的神经毒性可能正是由于增强
了细胞凋亡而引起的［30］。硫丹可导致外周血单核细
胞发生细胞凋亡，引起 N-乙酰半胱氨酸（NAC）升高，
2013年第5期 49徐丹等 ：硫丹的生物学效应研究进展
降低了细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）水平，提示
了氧化应激在硫丹所致的细胞凋亡中的作用［31］。最
新的研究发现硫丹暴露可以引起怀孕大鼠和其子代
出现细胞凋亡，提示其毒性可以通过胎盘屏障，细
胞凋亡参与硫丹所致的病理发生过程［32］。
5.3 细胞增殖抑制
硫丹暴露可以引起多种细胞生长抑制，而且
不同的细胞对硫丹的毒性敏感性不同。与肺细胞系
A549 相比，人神经细胞 SH-SY5Y 对硫丹更为敏感，
在硫丹较低浓度（IC50 为 20 μmol/L）下细胞的生长
就受到了抑制，体现了硫丹的神经毒性对脑组织的
特异性。硫丹暴露减少人神经细胞和肺细胞株热休
克蛋白（HSP27、72/73、90）表达量，增加肺细胞
A549 葡萄糖调解蛋白（GRP78）表达量，考虑可能
与硫丹引起细胞致死率增加有关［33］。在硫丹对人皮
肤细胞 HaCaT 的影响研究中，通过测定 BrdU 结果
发现硫丹具有阻碍细胞分裂作用，引起细胞增殖抑
制 ；而通过测定细胞凋亡相关蛋白 caspase3/7 活性
发现硫丹对 HaCaT 细胞有抗凋亡作用，提示硫丹的
细胞增殖抑制作用不是由于凋亡引起的［34］。最近，
在对脾脏细胞进行硫丹细胞毒性的研究中发现，硫
丹虽然可以引起细胞凋亡，但是部分未进入细胞凋
亡的细胞出现细胞衰老现象，显示了硫丹还具有诱
导细胞衰老的作用［35］，但其机制还有待进一步研究。
此外，最新研究发现，硫丹能够影响人肝细胞
的黏附能力，引起细胞骨架重构和上皮 - 间质细胞
转化，对肝脏具有潜在的致癌性［36］。基于目前对于
硫丹细胞毒性的分析和研究提示了硫丹所致的神经
毒性、致癌致突变性很可能都是在硫丹引起细胞毒
性的基础上发生的，涉及细胞分裂、细胞凋亡、细
表 1 硫丹在多种细胞中的细胞毒性效应分析
处理 细胞 试验 生物效应 参考文献
0 μmmol/L 48 h HepG2 SCE assay genotoxicity ［24］
50 μmmol/L 48 h MN assay
200 μmmol/L 1 h SCG assay
50 μmmol/L Jurkat DAPI staining apoptosis ［29］
48 h Annexin-V
DNA fragment
34 μmmol/L A549 Growth rate apoptosis ［33］
20 μmmol/L 72 h SH-SY5Y Stress protien HSP/GRP
25 μmmol/L HaCaT BrdU assay mitogenicity，anti-apoptogenic，genotoxicity ［34］
48 h Caspases 3/7 activity Comet assay
17.2 μmmol/L Splenocytes Annexin-V apoptosis senescence ［35］
24，48，72 h SA-β-galactosidase
50 μmmol/L HepG2 Immunostaining Cell detachment ［36］
24，48，72 h Western blot EMT
RT-PCR Anoikis process
胞衰老及肿瘤发生等细胞生物学过程。
5.4 影响代谢功能
目前研究证明，硫丹对人和动物能够引起多种
生物毒性，中毒机制各不相同，但都与不同功能的
酶类的活性变化有关，与氧化应激反应密不可分。
硫丹能促进斑马鱼肝、脑组织中超氧化物歧化酶
（SOD）活性，降低乙酰胆碱脂酶（AChE）活性［37］；
抑制红鳟鱼离体肾上腺细胞分泌氢化可的松，降低
谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性［38］；影响大鼠睾
丸组织内多种酶活性，降低促性腺激素和睾酮的水
平，并增加乳酸脱氢酶（LDH）活性而降低琥珀酸
脱氢酶（SDH）的活性［39］，这些生物体内酶活性的
诱导或抑制，使细胞膜受破坏，蛋白质合成受阻，
最终影响生物体的代谢功能。
6 关于硫丹的未来研究方向
虽然硫丹已经被列入禁用物质列表，但是由于
硫丹在环境中可以长期存在，硫丹的环境行为和特
性决定了硫丹及其代谢产物可能会威胁生态环境的
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第5期50
安全，对人和其他生物体产生慢性毒性，应该引起
足够的重视。
目前，关于硫丹的生物学效应方面的研究，建
议进行并加强如下几个方面的探索 ：（1）加强对硫
丹慢性毒性的基础性研究，设法控制在环境中已经
存在的硫丹的影响问题 ；（2）深入地探讨硫丹的生
物毒性的分子机制，从蛋白编码基因水平和表观遗
传学后效应两方面掌握硫丹的中毒机制 ；（3）揭开
硫丹对人体的潜在性危害，是否具有致癌性，作用
机制和涉及的信号通路如何。这些将是未来工作的
研究方向。
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（责任编辑 狄艳红）