全 文 ：·综述与专论· 2013年第7期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
表型组学是近年来发展起来的一门新学科，主
要研究生物的物理和化学等表型性状（phenome，表
型组）随突变和环境影响而变化的规律，即对基因
型在不同环境下的全部细胞表型进行系统研究［1］。
它在功能基因组学、药物研究和代谢工程领域有潜
在的应用价值。表型组学是一门新出现的交叉学科，
其目的是在基因组尺度的基因型分析，临床和认知
神经科学快速发展的知识以及信息和计算机科学的
发展方面有所突破，对非常复杂的生物医学问题研
究有所推动。表型组学（Phenomics）最早由 Steven
A. Garan 博士于 1996 年提出，随后在神经科学研究
中 被 研 究 者 使 用。2002 年，Niculescu 和 Kelsoe［2］
收稿日期 ：2013-02-01
作者简介 ：李宏，男，副研究员，研究方向 ：遗传学及生物技术 ；E-mail ：lhctbu@163.com
表型组学 ：解析基因型-表型关系的科学
李宏  韦晓兰
（重庆工商大学环境与生物工程学院，重庆 400067）
摘 要 ： 表型组学是近年来发展起来的一门新科学，主要对在不同环境下的基因型全部细胞表型进行系统研究。表型组学
在基因型 - 表型作图、复杂性状疾病的遗传基础研究、作物改良方面都有广泛的应用，同时表型组学研究也面临着巨大挑战。基
因组数据的广泛特征直接催生了以基因组序列为研究起点的新科学。就表型组学的学科范畴进行深入浅出的介绍，综述表型组学
在基因型 - 表型作图、复杂性状疾病的遗传基础研究、作物改良方面的应用以及表型组学研究面临的挑战。并就目前生物信息学
在表型组学中的应用以及表型组学未来和展望进行讨论。
关键词 ： 基因型 表型 高通量分析平台 表型组学
Phenomics: A Science of Unravelling the Genotype-
Phenotype Relationship
Li Hong Wei Xiaolan
（College of Environmental and Biological Engineering，Chongqing Technology and Business University，Chongqing 400067）
Abstract:  Phenomics is a new branch of science developed in recent years, which mainly study the cell phenotypes in different
environments at systems level. Phenomics is widely used in the genotype-phenotype mapping, the genetic basis research of complex trait
diseases, crop genetic improvement. Meanwhile, phenomics research faces huge challenges. Extensive features of genomic data directly spawned
a new scientific research based on the genome sequences. This paper introduces the scope of phenomics in simple terms. It summarizes the
application of phenomics in the genotype-phenotype mapping, the genetic basis research of complex trait diseases, crop genetic improvement, and
the challenges of phenomics research. Meanwhile, it discusses the application of bioinformatics in phenomics, and the future and perspective of
phenomics.
Key words:  Genotype Phenotype High-throughput analysis platform Phenomics
将表型组学用于精神病表型的实验研究中。2006
年，Niculescu［3］及其同事提出了一种用于表型组学
分析的实验定量方法——PhenoChipping，并将其与
基因组学结合起来，这对于表型组学的发展具有里
程碑意义。同时，一些公司和研究机构为了抢占先
机和尽快走向商业化应用，投入大量资金和人力用
于研究与开发表型组学平台，如比利时 CropDesign
公司的转基因和植物性状评价的高通量技术平台，
英国国家植物表型组学中心，欧洲植物表型组平
台（PhenoFab），澳洲植物表型组学设施（Australian
Plant Phenomics Facility），南澳大利亚大学的表型组
学与生物信息学研究中心（The Phenomics and Bioin-
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第7期42
formatics Research Centre）以及澳大利亚昆士兰大学
的斑马鱼表型组学中心等［4］。
1 研究基因型 - 表型关系
表型组学能够有效地追踪基因型、环境因素和
表型之间的联系。在分离群体中，个体的基因组和
表型研究可以通过称为孟德尔随机化方法的途径来
进行。的确，将基因组数据与表型数量变化数据相
结合的表型组计划最近在许多物种中开始实施，其
目的是了解 G-P 图谱（即基因型 - 表型图谱）。表型
组数据对于了解 G-P 图谱中的遗传变异的多效性很
重要［5］。目前所了解的表型组学研究计划主要有 ：
国际植物表型组学网络（澳大利亚植物表型组中心
和德国 Jülich 植物表型分析中心），拟南芥研究组织
合作计划（美国国家自然基金和 NIH 基金），果蝇
基因组资源平台（Baylor 医学院人类基因组测序中
心），小鼠表型组数据库（NIH 基金），欧洲表型组
计划（欧盟），国家生物资源计划（日本），犬类表
型组计划（NIH 基金），神经心理表性组学协作计划
（NIH 基金），UK 生物库（MRC、卫生部和 Wellcome
Trust 基金会），个人基因组计划（私人赞助）。
现在数字 DNA 数据很丰富，急切需求将每个基
因型对应的表型进行量化。处理这些问题后我们能
够对重要的经济动植物的一些复杂性状如产量，胁
迫抗性等有更深入的认识。这可以拓展到系统水平
的认识，最终可以预测像生态和进化研究中的适应
性和生存力，或产量、胁迫耐性和其它有经济价值
的性状。
2 证实复杂性状的遗传基础
代谢综合症是一种常见的复杂性状疾病，包括
腹部肥胖、高血压、高血脂和高血糖等［6］。基因组
学研究的前提是积累一系列影响表型的遗传变异进
行研究，而不是仔细研究表型。表型组学是在基因
组尺度对表型作系统研究，期望解释基因组的未知功
能。例如，无意中将 5-lipoxygenase-（5-LOX）缺陷
型老鼠和低风险阿尔茨海默病（Alzheimers disease，
AD）患者血液中调节食欲的分子——adipokine leptin
的水平增加这两个无关的表型联系起来，研究者推
断出 leptin 对 AD 患者 ALOX5（a gene encoding 5-LOX）
基因缺陷能产生有利的影响。当然可以尽量避免依
赖于无意识发现能力，尽可能开发数据挖掘工具以
便能够在表型组学数据库中提取有用的知识支持新
的假说［7］。
3 用于作物改良
耐盐性植物的选择是一个很棘手的难题，高的
盐分影响了全世界 1/5 的土地和澳洲 2/3 的谷物。利
用三维照相机，Tester 实验室的研究人员对移植到盐
碱地并生产渗透休克的小麦记录了其生长反应的每
分钟的变化。通过对几百种植物进行筛选后，Tester
的博士生 Karthika Rajendran［8］发现了帮助植物抵抗
渗透休克的一个基因。
2005 年，CropDesign 公司的 Christophe Reuzeau
等在分子植物育种（Molecular Plant Breeding）上发
表具有里程碑意义的论文，详细阐述了称之为“性
状工厂”（TraitMill）的可大规模自动化分析全生育
期植物表型的技术设施。2008 年，澳大利亚科学家
利用澳洲植物表型组学设施，借助可见光、近红外、
远红外和荧光成像提供高通量表型图像，为植物的
生长和性状表现提供全面、持续的分析。2009 年 4
月第一届国际植物表型组大会已在澳大利亚堪培拉
成功举办。为了进一步加强该领域的交流（如表型
分析工具的协调）和制定相应的国际质量标准，建
立了国际植物表型组网络，相关的信息可进一步从
该网络的 Website 中获取。
过去的十几年，“基因组学革命”根本上改变了
植物生物学。模式植物 Arabidopsis 的基因组测序是
Syndrome
Symptom
Cognitive Phenotype
Clusters of symptoms that co-occur are called
“syndromes”(e.g., schizophrenia)
Patient self report and clinician judgment of
behavioral problems are called “symptoms”
Nevral system activity underlies various brain
functions: perception, cognition, emotion...
Cellular systems organize to form complex
systems and neural networks in the brain
Groups of cells aggregate to form systems,
metabolic and signaling pathways
-gook -2M Proteins: building blocks of cells,
enzymes, and more (esp. if expressed in brain)
3 Billion base pairs in human genome -> 20K
“genes”(chunks that code for proteins)
Neural System
Cellular System-
Signaling Pathway
Proteome
Genome
图 1 表型组学解析基因型-表型关系
2013年第7期 43李宏等 ：表型组学 ：解析基因型 - 表型关系的科学
植物基因组学的里程碑，随后许多重要经济作物包
括水稻和玉米的基因组被测序和注释。模式系统和
非作物品种的植物基因组序列也经常出现在国际数
据库中［9］。Arabidopsis 基因组相当比例被注释为“未
知功能基因”或仅仅根据序列同源性线索进行注释。
干扰基因功能的反向遗传途径通常无法得到“可见
的表型”。该领域新的瓶颈已变成高通量生理学和表
型分析。该瓶颈在植物生物学、作物育种的输出终
端也表现得十分明显。适应恶劣环境的高产量作物
基因型的分子标记辅助选择受到慢且主观的手工表
型分析的困扰，常常需要在不同田间环境和季节花
费劳力收获作物。目前的育种体系尚缺乏对照环境
与田间作物高通量评价方法。以很高的精度和速度
将基因功能、植物表现和环境应答联系起来，这种
需求比任何时候都更加迫切［10］。筛选高产量和对生
物和非生物胁迫有耐受性的遗传变异，需要将基因
功能的有关知识和重组 DNA 技术相结合应用到新品
种分子标记辅助选择上，也需要植物表型组学工具
的快速发展。目前植物表型组学研究的资源主要有：
GARNet［11］、加拿大的 Biotron［12］、Aberystwyth 大学
的 IBERS［13］、国际植物表型组学网络（IPPN）［14］、
the Juelich 植物表型组学中心（JPPC）［15］、蒙特利
尔的 Lepse［16］和澳洲表型组学设施［17］。
随着水稻基因组测序计划的完成［18］，后基因
组时代的挑战是系统分析基因组中所有基因的功
能。基于计算和矫正的基因组功能注释的启动，用
于预测基因位置，包括外显子、内含子和其假定功
能［19， 20］。对水稻基因结构和功能，已经开展了一系
列研究，如 cDNA 全长序列分析［21］，全基因组微阵
列研究［22］，基因表达阵列研究［22，23］，基因表达序
列分析（SAGE）［24，25］，大规模平行标签序列分析
（MPSS）［26］，蛋白质组学研究［27］，和大规模化学和
辐射诱导突变子等［28］。在这些技术中，定义一个新
基因功能的重要和直接的途径是通过插入突变消除
或激活基因的功能。利用 T-DNA 或转座因子产生插
入突变，可以将功能与 DNA 序列联系起来，分离引
起特定表型的靶基因。自 20 世纪 90 年代晚期，为
获得水稻转座子标签突变群体，中国台湾、中国大陆、
韩国和法国的研究者们采用 T-DNA 为载体［6，29-32］；
日本研究者采用水稻内源性逆转座子 Tos17［33，34］，
澳大利亚、欧洲和美国研究者则使用玉米的 Ac/Ds
和 En/Spm 转座子［35-37］。
这些研究积累了突变系、插入位点区域的序列
特征以及公共数据库［38-41］。利用 Tos17 和 Ac/Ds 仅
仅产生了基因敲出。用 T-DNA 作为载体，某些产生
了两种功能，包括增强子捕获和敲出，仅 2 组有 3
种功能，即基因捕获、基因敲出和活性标签。
4 表型组学研究方法
表 型 微 阵 列（phenotype microArrayTM，PM） 技
术是可应用于细菌、真菌或动物细胞的生物工艺开
发计划的平台。科学家利用该技术可以快速轻易地
在成百上千种不同条件下培养细胞，同时检测像
途径活性和细胞产量等主要参数。一种配套设备，
OmniLog® 能同时监控 5 000 个培养分析并提供详细
的动力学数据并可以用 opm 软件进行分析［42］。PM
技术是一个细胞检测整合系统，可以同时高通量筛
选大量的细胞表型［43］。它由预先构造的微孔阵列组
成，每个阵列检测不同的细胞表型，而一种自动化
装置持续监控和记录所有阵列微孔中细胞的反应。
例如，仅需将细胞悬液注入 7 个微孔板阵列就可检
测大肠杆菌近 700 种表型。PMs 可以用于直接检测
细胞遗传变化特别是基因敲除的影响［44］。
表型组学领域的迅速发展——通过表型数量
分析进行基因组尺度的基因不确定性研究——急迫
需求新的数据分析和可视化工具。Zorych 等［45］提
出了统计学方法用于比较由 Biolog 表型微阵列平台
（Biolog Phenotype Microarray）产生的表型组学数据，
以便进行高通量的表型分析。该统计方法有两种分
析途径，一是对两个处理组的均值曲线的距离进行
定量分析，然后进行好适度检验，同时也可对均值
曲线以下的区域进行好适度检验 ；二是应用函数主
分量分析。Fernandez-Ricaud 等［46］开发出一种新的
公共资源——PROPHECY 数据库，用于挖掘、过
滤和可视化表型数据。PROPHECY 可以从 IP 地址
http ：//prophecy.lundberg.gu.se 获取。
作为研究基因突变与表型关系的科学，表型组
学研究首先必须获得大量的基因突变，因此，转基
因技术、转座子插入突变，基因敲出，化学物理诱
变方法以及 RNA 干涉等都可以作为获得突变的方法
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第7期44
在表型组学研究中应用。例如，RNA 干涉技术用于
线虫，可以产生大量的随机突变，并同时产生各种
各样的表型变化。通过对各种表型的分析产生的大
量数据可储存于表型组学数据库——PhenomicDB。
代谢流可以用气相色谱、核磁共振和具阵列辅助激
光解析 / 解离（MALDI）的质谱进行直接分析。
除了基因突变以外，一些表观遗传修饰也与生
物的表型变化有关，如 DNA 甲基化修饰，因此，分
析 DNA 甲基化的一些方法也可以应用于表型组学
研究，特别是一些高通量的分析方法，适合于表型
组学大量的数据分析，如高效液相色谱柱（HPLC），
甲基化 CpG 岛层析柱法，DNA 微阵列法等。
5 表型组学研究面临的挑战
表型组学研究中面临的主要问题是将表型数和
样本大小的增加。但表型数的增加常大于样本数的
增加，导致“大 p，小 N”数据组（lPSn）。此情况
下，许多模型都能适合或过度适合这些数据，结果
是当模型应用到新的数据时，效果较差。一个普遍
但合适的处理 lPSn 数据的方法是降低维数，即在分
析之前减少预测变量的数目，但在表型组学中，我
们无法对降维作出基于生物学知识的选择，因为重
要的特征预先不知晓。一些统计学技术，包括边沿
和 LASSO 回 归［47］， 不 需 要 降 维 就 能 在 lPSn 情 况
下很好适应模型。这些方法通常对复杂模型进行罚
分，通过交叉确认进行协调。一系列证据表明表型
变异的真实维数很高，维数降低将会丢失信息。比
lPSn 更可怕的是我们不得不处理“高维数，小样本”
（HdSn）数据。这些高维数据可以用许多模型进行
处理，因此选择哪些模型至关重要。明智的选择就
是利用先前的知识［48，49］，例如通过确定某些变量
（如 SnPs）和其它变量（RnA 丰度）［50］或结构方程
模型探索假设的因果模型［51］。在先前的信息不足以
确定模型时，应该利用各种合理模型的信息［52，53］。
当结果预测是分析的首要目的时，有很多不断发展
技术可以适合于 HdSn，如偏最小二乘回归［54］，随
机森林［55］和支持向量机［56］。
表型组研究涉及的性状很多，需要用多重检验
（multiple testing）来进行统计分析。现有的统计学
方法主要通过控制假性发现率（false discovery rate，
FDR）来达到所需的置信度。尽管选择最好的候选
者进行追朔（follow-up）研究时，也会产生偏离真
实情况的结果。例如，在基因组尺度分析（GWA）
研究中，将 FDR 最小化可以达到非常严谨的统计
检验效果，但往往造成了遗传力的缺失（missing
heritability）［57］。这些基因组尺度分析无法检测到的
对象包括基因 - 基因相互作用，表观遗传变化以及
稀有变异等。不过最近的有关多重检验的一些进展，
如 Han 等 和 Sandve 等［58，59］ 提 出 的 SLIDE 和 SLIP
方法及 Monte Carlo-FDR 方法可能改善多重检验的效
率。在人类遗传研究中，对基因组和表型组多样性
进行分析，往往需要足够大的群体样本才能达到要
求的效力，这对于多数研究者来讲仍然富有挑战性。
现有的实验室表型分析方法通量有限，基于 Web 网
的确认和表型分析策略也许是最为合理的，但要将
现有的技术进行应用和推广还有很多工作要做［60］。
6 展望
表型组学研究也面临一些困难，如何获取不同
环境下大样本的基因组信息，广泛而深入的跨时空尺
度的表型分析，降低表型组研究的成本等。表型
组计划类似于 20 世纪 80 年代后期的人类基因组计
划，有诸多的问题须待解决。比如基因组计划最初
由于缺乏基本图谱和成本高而受到很多人反对。但
当 DNA 自动测序技术发展起来后，成本得到降低，
很快就得到研究者们的支持。当然，表型组学研究
一开始也不可能进行大规模的表型分析，而是建立
STRESS
BACTERIAL
COLONY SIZES
GENOMIC
ORGANIZATION
FITNESS
SCORES
GENE
CONSERVATION
GENE
FUNCTION
DRUG
NETWORK
图 2 细菌表型组学研究流程示意图
2013年第7期 45李宏等 ：表型组学 ：解析基因型 - 表型关系的科学
表型组计划的基本框架。要达到此目的有 3 个途径：
技术发展、统计分析能力和人力及资源的整合。
基因组计划的完成为生命科学研究奠定了基础，
尽管在医学上的应用还远没有达到要求。基因组数
据的广泛特征直接催生了以基因组序列为研究起点
的新科学。可以相信，表型组学研究能够加快仅间
接受益于基因组学的生物学和医学的相关领域进步。
表型组学对跨多个生物学尺度的多个表型进行系统
研究是非常重要的。一旦进入“后基因组尺度分析
时代”，由于成本降低和新方法可以对遗传序列作
更精细的作图，检测稀有突变（rare mutation）和拷
贝数变异（copy number variation），这些是现有的技
术平台无法揭示的。截至目前，仍然不清楚表观遗
传因子解释基因组数据表型变化的程度，其理论重
要性很大［61］，而一些主要的启动计划其目的在于更
完全地发展表观基因组学（http ：//nihroadmap.nih.
gov/epigenomics/initiatives.asp），可能使表观基因组
尺度分析成为生物学特征分析的主要手段。表型组
学是对表型进行基因组尺度的系统研究，对后基因
组时代生物医学研究的进步是至关重要的动力［6］。
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（责任编辑 狄艳红）