全 文 ：·综述与专论· 2013年第9期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
细胞生长是受到遗传信息和环境信号等多种
因素共同调控的生物学过程，生长因子在细胞、胚
胎及胚后发育中发挥着重要作用。作为细胞生长因
子的胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors，
IGFs）是一类多功能细胞增殖调控因子，调节着正
常的生理与病理过程。IGFs 在参与调节生命活动的
过程中需要其他因子的相互作用，组成了 IGFs 系统，
包 括 胰 岛 素 样 生 长 因 子 I 和 II（IGF-I 及 IGF-II）、
胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体（IGF-I Receptor 及 IGF-II
Receptor，IGF-IR 和 IFG-IIR）和胰岛素样生长因子
结合蛋白（Insulin-like growth factor binding proteins，
IGFBPs）等组分。不同的组分形成复合体而发挥作
用，是 IGFs 促进有丝分裂和代谢的先决条件。
1 IGFs 及其信号通路的组成
1.1 IGFs基因和蛋白
IGFs 最初是由 Salmon 和 Daughaday 等［1］于 20
收稿日期 ：2013-05-16
基金项目 ：国家自然基金项目（31160469），内蒙古自然基金项目（2011MS0521）
作者简介 ：李聪，女，硕士，研究方向 ：基因工程 ；E-mail ：272767655@qq.com
通讯作者 ：王志钢，男，教授，研究方向 ：哺乳动物生殖生物学与生物技术 ；E-mail ：lswzg@imu.edu.cn
IGFs 及其信号通路研究进展
李聪1  马凯丽1  刘增力2  王志钢1
（1. 内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021 ；2. 内蒙古呼和浩特市第六中学，呼和浩特 010021）
摘 要 ： 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGFs）是一个多功能的生长因子家族，对细胞的生长、分化和凋亡
起着重要的调节作用。概述近年来在 IGFs 的成分、结构功能、信号通路以及在疾病中的作用等方面的研究进展，以期为细胞生长
调控、动物胚胎发育及肿瘤发生等方面的研究提供参考。
关键词 ： IGFs 信号通路 细胞生长
Progress of IGFs and Its Signaling Pathway
Li Cong1 Ma Kaili1 Liu Zengli2 Wang Zhigang1
（1. College of Life Science，Inner Mongolia University，Hohhot 010021 ；2. The Sixth Middle School of Hohhot，Hohhot 010021）
Abstract:  Insulin-like growth factors（IGFs）is a multifunctional growth factor family, and plays an important role in cell growth,
differentiation and apoptosis. This article reviewed progress in the IGFs research, including component, molecular structure and function,
signaling pathway and role in disease development in recent years. Therefore, this review provides an overview of achievements about IGFs and
provides some useful data to improve research on IGFs.
Key words:  IGFs Signaling pathway Cell growth
世纪 50 年代初期对垂体激素的相关研究提出的，称
为硫化因子，后来考虑到其依赖于生长激素并且介
导生长激素效应的特性，将硫化因子改称为生长介
素（SMs）。在以后的研究中，由于该因子结构和功
能与胰岛素（Insulin）存在一定的同源性，故将生
长素介质家族生长因子统一命名为胰岛素样生长因
子（IGFs），并在 1978 年正式命名，由胰岛素样生
长因子（IGF-I 及 IGF-II）及其受体和胰岛素样生长
因子结合蛋白（IGFBPs）等组成了 IGFs 系统。
IGF-I 是一种进化上高度保守、结构上与胰
岛素原同源的单链多肽。人的 IGF-I 基因定位于
12q23，会产生一个由 70 个氨基酸组成的高度保守
的基本肽，相对分子量为 7.649 kD，是一种重要的
生长刺激因子［2］，也是很强的有丝分裂原。IGF-I 的
主要功能效应为类似胰岛素代谢作用和促有丝分裂
作用，在肿瘤发生研究中称为癌基因，它持续存在
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第9期44
并在较高水平维持时，可增强细胞恶性转化的可能。
在血浆和各种生物的体液中，通常 90% 的 IGF-I 与
血循环中的结合蛋白（IGFBP1-6）结合成复合物，
仅有 10% 的 IGF-I 以游离形式存在 ；人的 IGF-II 基
因定位于 1lp15.5，是由 67 个氨基酸组成多肽，相
对分子量 7.471 kD，与 IGF-I 具有较高的同源性，也
是一种非常强的有丝分裂原，可促进多种细胞增殖，
抑制细胞的凋亡。动物体内 IGF-I 和 IGF-II 生理功
能的实施和维持需要许多其他因子的参与。
1.2 IGFs信号通路
IGFs 信号通路是一个比较复杂的信号通路。
IGFs 通过内分泌 / 自分泌 / 旁分泌作用方式，作为
胞外配体通过与细胞膜上的受体结合而发挥其生物
学作用。这些受体包括 IGF-IR、IGF-IIR、胰岛素
受体和胰岛素相关受体及其他可能的受体。其中，
IGF-IR 可介导 IGF-I 和 IGF-II 的许多生物学效应，
但 IGF-IIR 仅能与 IGF-II 结合。而且，IGF-II 是唯一
可与 IGF-IIR 结合的因子，但此受体并不能传递信号，
故目前认为 IGF-II 的生物学功能主要是通过 IGF-IR
实现的。IGF-IR 属于酪氨酸蛋白激酶家族，广泛表
达于多种类型的细胞表面，它是一种由两个 α 和两
个 β亚基组成的跨膜蛋白。游离 IGFs 与 IGF-IR 结合，
将导致受体 β 亚基的酪氨酸自体磷酸化，从而引发
多种下游信号激活反应。目前研究较为深入的包括
PI3K/Akt 途径和 Ras/MAPK 途径，通过这些途径可
以起到刺激细胞增殖，抑制凋亡等作用。
在局部的细胞环境中，IGFBPs 会影响 IGFs 的
生物活性。IGFBPs 存在于外周循环和细胞外液，与
IGFs 有较强结合能力。它会转运 IGFs 并将其定位到
特定细胞中，通过延长 IGFs 的半衰期来调控其活性。
其中，IGFBP-3 是主要的结合蛋白，它在血循环中
含量丰富，大部分 IGFs 与之结合。IGFBPs 家族中
的各个蛋白还与多个信号通路相关联而发挥功能，
具有表达上的时空特异性。在与 IGFs 相关的信号通
路中，研究比较深入的有IGFs→PI3K→PDK1→AKT/
PKB 通路和 IGFs → Ras → Raf → MEK 通路［3］。这
些通路与细胞的生长、细胞周期以及细胞凋亡密切
相关，但一些细致的调控机制现在还不清楚，需要
进一步的探索和研究。
2 IGFs 信号通路的功能
2.1 IGFs信号通路在胚胎发育方面的调控作用
IGF-I 与 IGF-II 在胚胎发育和出生后发育中发挥
不同的作用，IGF-I 主要在出生后发育的调控中发挥
作用，IGF-II 则在动物胚胎的生长调控中作用显著，
它的表达主要受基因印迹（Gene Imprinting）的调控。
父系等位基因表达 IGF-II，表达改变会影响胎儿的
发育［4］，当营养或者外界条件发生改变时会改变其
上游印迹控制区的甲基化进而影响基因表达。
最新的研究表明，胰岛素 / 胰岛素样生长因子
家族对于性腺发育的调节是必须的，包括支持细胞
的分化和功能。在小鼠支持细胞的最终数目、睾丸
的大小以及每日排精量上起主要的驱动调节作用［5］。
这 些 都 预 示 IGFs 在 动 物 性 腺 发 育 紊 乱 中 的 潜 在
作用。
2.2 IGFs信号通路在肿瘤发生中的调控作用
肝细胞癌的发生伴随着 IGF-I 和 IGF-II 的过表
达。乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）基因组编码
的 HBx 蛋白，通过 PKC 及 p44/p42MAPK 信号通路
使转录因子 Sp1 磷酸化，增加其与 DNA 结合力，激
活 IGF-II 启动子 P4，导致 IGF-II 过表达。IGF-IR 一
方面可通过 PI3K/Akt 和 MAPK-ERK 级联反应促使
具有高增殖活性的癌前肝细胞转化、抗凋亡及诱导
VEGF 表达与新血管生成等［6］；另一方面则可通过
IGF-IR/PI3K/Akt 通路激活下游的转录因子 NF-κB 介
导细胞抗凋亡［7］。在非小细胞肺癌中，由于 IGFBP3
不足导致表观遗传基因沉默进而调整对抗癌药顺铂
的耐药性，主要是通过涉及 IGFIR/PI3K/Akt 信号通
路的机制［8］。在多发性骨髓瘤中，IGF-IR 被称为癌
症细胞生长和生存的主要介质之一［9］，现已发现大
多数乳腺癌细胞系中都能观察到 IGF-IR 的过度表
达［10］。这些发现为人们提供了一套针对 IGF-IR 作
为靶点的抗癌治疗策略。
在 IGFBPs 的家族中相关研究发现，IGFBP2 与
胶质母细胞瘤相关。在多数该肿瘤患者组织中的
IGFBP2 会高表达。对于最新发现的 IGFBP7 的研究
主要是肿瘤方面的，IGFBP7 的过量表达能够诱导细
胞的凋亡，并且在体内外，阻碍血管生成因子的表
达水平［11］，显示 IGFBP7 可能具有抑瘤作用。
2013年第9期 45李聪等 ：IGFs 及其信号通路研究进展
2.3 IGFs信号通路在细胞生长调控中的作用
IGFs 对细胞生长的调控作用主要通过对细胞
周期的调控实现。IGFs 可以刺激 DNA 合成和细胞
复制，推动细胞完成增殖周期。IGF-I 能够作用于
G0 期的细胞使其由静止状态步入 G1 期，并可以推
动细胞周期由 G1 进入 S 期。IGFBP2 信号能够与相
关因子（如 p53）相互作用而调节核糖体的生物发
生，进而影响细胞的增殖［12］。IGF-1 刺激细胞周期
蛋白表达，从而调节细胞从 G1 期到 S 期。在乳腺
上皮细胞中的研究发现，IGF-I 和 EGF 相互协调通
过 Akt 和 ERK 影响细胞增殖［13］。而在乳腺癌细胞
中 IGF-I 可上调细胞周期蛋白 D1 和 E 的表达，使
得细胞实现由 G1 期到 S 期的转变［14］。在子宫内膜
癌细胞中胰岛素能够通过 MEK/ERK 信号通路作用
促进细胞的增殖、生存和浸润［15］，故有时 IGF-I 被
称为诱癌因子。最近的研究发现了 GF-II 和 IGF2R
在细胞增殖调控中的新机制，如 M6P（the mannose
6-phosphate）/IGF2R 复合体能够抑制细胞中血纤维
蛋白溶酶原的激活，进而限制纤溶酶在细胞特定位
点和基底上的活性［16］；IGF-2 衍生的 miR-483 可以
促进小鼠肝癌细胞的增殖［17］，前者对抑制细胞迁移
意义重大，后者将小 RNA 的功能与细胞增殖相联系，
为抑癌提供了新的靶点。
在 IGFBP 家族中，IGFBP3 在细胞周期的进程
中作用最为突出，IGFBP3 对细胞进程的调节具有
双重作用，促进或阻滞。在非小细胞肺癌细胞中，
IGF-I 的过度表达激活 IGF-IR 的表达，它的表达与
IGFBP3 对 IGF-I 的作用密切相关［18］。在乳腺癌细胞
中，IGFBP3 能够通过抑制细胞周期依赖性激酶 2 和
4 的磷酸化水平诱导 G1 期细胞周期阻滞［19］。近期
对另一个 IGFBP 家族的成员 IGFBP7 的功能研究取
得了长足进展，在白血病研究中发现 IGFBP7 可以
抑制细胞的黏附、迁移和浸润的抑制［20］；而在肝癌
细 胞 中，IGFBP7 能 激 活 如 Rb、p53、ATM、ATR、
CHK1 和 CHK2 等细胞周期调控蛋白，诱发 G2/M 细
胞周期阻滞调控细胞生长和凋亡的进程［21］；在乳腺
癌细胞中，IGFBP-7 不仅使其细胞周期阻滞在 G1 期，
而且具有诱导细胞衰老与凋亡的作用［22］目前的研
究展示出 IGFBP7 是多种肿瘤的抑制因子，为肿瘤
治疗提供了潜在的靶点。
3 结语
IGFs 是一个庞大的家族，具有重要的生理功能，
其生理功能、作用机制和在肿瘤发生病理方面的研
究已目前研究的热点，并取得了较快进展。但仍有
许多问题尚不明确 ：（1）在 IGFs 信号通路中，大部
分的研究主要针对于 IGFs 在生物体内的表达量以及
体外细胞培养方面的研究，对于 IGFs 在体内激活相
关的下游通路究竟有哪些及分子机理目前尚不明确；
（2）研究多集中于临床治疗方面，作用机制的研究
相对薄弱 ；（3）在正常生理过程中，IGFs 与其他因
子相互作用的机制不是很清楚，有待于深入了解研
究，以便为下一步临床试验打下坚实的基础 ；（4）：
IGFBPs 的功能及作用机制的研究尚待深入 ；（5）对
IGFs 信号通路整体把握不够。
虽然 IGF-I 已经应用于治疗包括糖尿病、骨质
疏松、充血性心力衰竭等多种疾病，但目前的研究
仅限于短期治疗，长期使用 IGF-I 情况下，其作为致
癌因子的作用不容忽视，故 IGF-I 和相关因子在临
床上的安全性和有效性尚需进一步研究。另外，衰
老是与细胞凋亡相似的过程，而肿瘤的发生发展则
是与抑制细胞凋亡相似，这两个看似矛盾的过程具
有共同点，实现肿瘤发生机制研究与抗衰老研究的
有机结合将对实现人类的长寿作出贡献。充分探究
IGFs 的作用机制将对人类健康与长寿具有重要意义。
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（责任编辑 狄艳红）