全 文 ：·综述与专论· 2016, 32(1):20-28
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
近 年 来， 长 链 非 编 码 RNA（Long noncoding
RNAs，lncRNAs）的研究进展迅猛，已成为分子生
物学领域的最新研究热点。 lncRNA 是一类转录本
长度超过 200 nt 的 RNA 分子，它们并不编码蛋白质，
而是以 RNA 的形式在多种层面上调控基因的表达水
平［1］。LncRNA 起初被认为是基因组转录的“噪音”，
是 RNA 聚合酶Ⅱ转录的副产物，不具有生物学功能。
但近年来的研究表明，lncRNA 参与了表观遗传调控、
转录调控以及转录后调控等多种重要的调控过程，
与干细胞维持和分化、胚胎发育、细胞增殖与凋亡、
细胞代谢、免疫调节等几乎所有的生理或病理过程
的调控密切相关，因此 lncRNA 的功能及其调控机
制的阐明对现代生命科学具有重大的意义［2］。
肺 癌 转 移 相 关 转 录 本 1（Metastasis-associated
收稿日期 ：2015-04-30
基金项目 ：国家自然科学基金项目（31470816，31401170，31171297，31270837，31171303）
作者简介 ：宋铁峰，女，硕士，研究方向 ：长链非编码 RNA 在平滑肌中作用的初步探究 ；E-mail ：songtiefeng1025@126.com
通讯作者 ：王楠，女，教授，研究方向 ：转录因子和表观遗传修饰在干细胞分化中的调控作用 ；E-mail ：wn929@tust.edu.cn
张同存，男，教授，研究方向 ：心血管疾病和肿瘤等重大疾病的转录调控机制 ；E-mail ：tony@tust.edu.cn
长链非编码 RNA MALAT1 的研究进展
宋铁峰  袁颖  王会琴  庄春雨  王楠  张同存
（天津科技大学生物工程学院 分子药理学和分子生物学研究室，天津 300457）
摘 要 ： 长链非编码 RNA（Long noncoding RNAs，lncRNAs）是一类转录本长度超过 200 nt 的 RNA 分子，它们并不编码
蛋白质，而是以 RNA 的形式在转录水平、转录后水平、表观遗传学修饰等多种层面上调控基因的表达。肺癌转移相关转录本 1
（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）首先在非小细胞肺癌被发现，并引起学者关注。MALAT1 定位于
染色体 11q13.1，具有高度保守性。近年来，研究发现，MALAT1 能特异性招募 SR 蛋白家族成员，并参与表观遗传调控以及细胞
周期调控等 ；MALAT1 高表达于多种肿瘤中，促进肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。此外，最近发现 MALAT1 在血管生成过程中发
挥重要作用。主要对 MALAT1 的特性、作用机制，以及在肿瘤和血管系统的作用作一系统综述。
关键词 ： 长链非编码 RNA ；MALAT1 ；作用机制 ；肿瘤 ；血管生成
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.01.005
Research Progress on a Long Non-coding RNA MALAT1
SONG Tie-feng YUAN Ying WANG Hui-qin ZHUANG Chun-yu WANG Nan ZHANG Tong-cun
（Laboratory of Molecular Biology and Molecular Pharmacology，Tianjin University of Science and Technology，Tianjin 300457）
Abstract: Long non-coding RNAs（lncRNAs）are the ones with transcripts that are longer than 200 nt. They do not encode proteins,
but regulate the expression levels of the gene as a RNA molecular at transcriptional, post-transcriptional and epigenetic modification. Metastasis-
associated lung adenocarcinoma transcript 1（MALAT1）was firstly discovered in non-small cell lung cancer, and has caused the concerns from
scholars. MALAT1 located on chromosome 11q13.1 and was highly conserved. In recent years, studies have shown that MALAT1 specifically
recruited SR protein family members, was involved in epigenetic regulation and cell cycle regulation. MALAT1, which is highly expressed in
many human tumors, promotes tumor proliferation, invasion and metastasis. In addition, recently it is found that MALAT1 plays an important role
in angiogenesis. This article systematically reviewed the characteristics and mechanism of MALAT1, as well as its biological function in tumor
and vascular systems.
Key words: lncRNA ；MALAT1 ；mechanism ；tumor ；angiogenesis
2016,32(1) 21宋铁峰等 ：长链非编码 RNA MALAT1 的研究进展
lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1），又名核
富集常染色体转录产物 2（Nuclera-enriched autosomal
transcript2，NEAT2）属 lncRNA 家族重要成员，2003
年在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSC-
LC）研究中被发现，近年来已逐步引起学者关注。
MALAT1 在多种肿瘤、组织中表达，已有研究表明，
MALAT1 能特异性招募 SR 蛋白家族成员、并参与表
观遗传调控以及细胞周期调控等 ；MALAT1 高表达
于多种肿瘤中，能促进肿瘤细胞的增殖、转移和侵
袭等 ；MALAT1 在血管生成过程中也发挥重要作用。
本研究主要介绍 MALAT1 的发现、特性、并描述其
已知的功能、作用机制和相互作用的分子，以及对
近年来的研究作一系统综述。
1 MALAT1 的发现
2003 年，Ji 等［3］从初期非小细胞肺癌患者的
肿瘤细胞中筛选出数个差异表达基因，其中包括含
一个与肺癌转移和预后相关的未知转录物，采用
RACE 法扩增到一个长约 940 nt 的片段，经检索比
对，该片段定位于人染色体 11q13，属于长约 8.7
kb 的 a 基因。Ji 等［3］根据其与 NSCLC 发生发展的
关系，将 a 基因转录物重命名为肺癌转移相关转录
本 1（MALAT1），后来也被称作 NEAT2。MALAT1
缺乏有意义的开放性编码框，在体外无法翻译蛋白
质，属长链非编码 RNA。MALAT1 是第一个与肺癌
疾病相关联的长链非编码 RNA。10 多年前发现关于
MALAT1 的大量数据积累，包括 MALAT1 与其他癌
症细胞或疾病的关联、对其生物合成的见解、与其
他细胞的相互作用及分子机制等。
2 MALAT1 的特性
2.1 MALAT1的结构特点
MALAT1 编码基因定位于染色体 11q13.1，转
录本序列长约 8 kb，属于基因间转录本。在转录后
水平，两个内源 RNA 酶 -RNase P 和 RNase Z 可以
修饰 MALAT1［4］。初生的转录产物 MALAT1 在其多
聚腺苷酸位点上游几百碱基处可形成 tRNA 样三叶
草二级结构，此结构能被 RNase P 特异识别，RNase
P 结合三叶草结构后迅速在其最近上游端进行剪切，
形成大小为 7 072 nt 的 MALAT1 成熟转录本和近 3
端小转录本两个片段。小转录本被转运至胞浆，经
RNase Z 剪切加工，并在 CCA 添加酶的作用下，其
3 端加上 CCA 臂后形成大小约为 61 nt 的胞浆成熟
tRNA 样 转 录 本［4］， 称 为 MALAT1-associated small
cytoplasmic RNA（mascRNA），随后被运送到细胞质
（图 1）［5，6］。研究发现，RNA 转录后的修饰，如
剪切、加帽等可大大增加 RNA 功能的多样性，但
mascRNA 的功能迄今未知［5］。因此，目前在功能上
无法将 mascRNA 与 MALAT1 联系起来。
MALAT1 的 5 端没有帽子结构，不参与蛋白
质 的 翻 译，3 端 没 有 ploy（A） 尾， 但 其 是 一 个
非常稳定的 lncRNA，最新研究发现，可能是由于
在 3 末端形成了三螺旋结构［8，9］。Wilusz 等［8］研
究发现 MALAT1 3 末端形成的三螺旋结构可保护
MALAT1 3 端免受 3-5 核酸外切酶的剪切，从而维
持 MALAT1 的完整性。
2.2 MALAT1的核定位
LncRNA 的功能在很大程度上决定于亚细胞结
构定位的特性。与 MALAT1 同一家族的成员，核
富集常染色体转录物 1（Nuclera-enriched autosomal
transcript，NEAT1）参与核内的超核小斑结构的组
装和结构维持［10］。与 NEAT1 相似，MALAT1 基因
特异性定位于细胞核核小体核斑（Nuclearspeckles）
区，在该区进行转录，但其在该核斑区富集是以
RNA 聚合酶Ⅱ依赖的转录被激活为前提［11］。进一
步研究发现，干扰 MALAT1 不影响某些核斑的表达、
定位，因此 MALAT1 可能不是组成核斑的结构成
分［12］。同时，MALAT1 序列本身还存在两个必需的
独立结构域指导其定位于核斑，分别位于 MALAT1
序列的 1 961-3 040 nt 和 6 387-7 011 nt，这两个区
域中的任何一个基因突变都导致 MALAT1 定位失常，
游离到细胞质中，失去功能［13］。例如，用 siRNA 干
扰 MALAT1 后，MALAT1 分散到核质中，失去调节
基因表达的功能。
2.3 MALAT1的高度保守性
MALAT1 在哺乳动物进化中高度保守，核苷
酸序列 3 末端 5 kb 左右人鼠同源性高达 90%，这
都提示其在进化过程中 MALAT1 扮演了重要角色。
MALAT1 的全序列存在 4 个人鼠高度同源区域，提
示这些区域极可能为 MALAT1 的功能性区域。杨敏
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慧等［14］将人鼠同源序列集中区域（3 207-8 441 bp，
覆盖 4 个人鼠高同源区），即 MALAT1 的功能性区
域作为研究对象，构建真核重组表达载体，并转染
人大肠癌细胞株 SW620，为进一步研究 MALAT1 的
结构、功能及其与人大肠癌的关联奠定基础。
3 MALAT1 相关作用机制
3.1 MALAT1调节剪接
已知 mRNA 前体加工过程中，核内核小斑的丝
氨酸 / 精氨酸富集蛋白（Serine/arginie riched protein，
SR protein）家族成员具有重要作用。SR 蛋白的分
子结构包含 N 末端的 RNA 结构域和 C 末端 RS 结构
域，N 末端的 RNA 结构域可以与 mRNA 前体相互
作用。SR 蛋白从核小斑转移到转录活化部位，结合
mRNA 前体，并招募多种剪接因子，介导 mRNA 前
体加工［15，16］。Tripathi 等［17］通过 RNA-FISH 实验，
使用 MALAT1 和 U2-snRNA 特异性探针和 SR 剪接
因子抗体，证实核富集的 MALAT1 与丝氨酸精氨酸
SR 蛋白相互作用，影响剪接因子的配送等。沉默
MALAT1 或过表达 SR 蛋白可以不同程度的改变内
源性前 mRNA 的选择性剪接。磷酸化是决定 SR 蛋
白功能活化的重要步骤，研究还发现，MALAT1 在
细胞水平调节 SR 蛋白质的磷酸化和去磷酸化水平，
从而控制其活性。Wang 等［18］发现，在 GC 细胞系，
过表达 SF2/ASF 的核仁中，MALAT1 异常高表达，
当下调 MALAT1 表达时，SF2/ASF 的核分布和表达
显著受损，MALAT1 可调控 SF2/ASF 的核内定位。
3.2 MALAT1与表观遗传
多梳蛋白 2（Polycomb 2，PC2）是 PcG 蛋白家
族的一员，是一种重要的基因转录抑制因子。Pc2
蛋白甲基化后聚集在转录因子 E2F1 的靶基因启动
子区，与转录本 TUG1 结合定位于亚核结构多梳体
（Polycomb body，PcG body），此结构含有多种转录
抑制因子，抑制 E2F1 靶基因的转录［19］。丝裂因子
刺激后，甲基化的 Pc2 去甲基，转而与 MALAT-1 结
合，共同作为一种分子支架，特异性定位于亚核结
构染色质间颗粒（Interchromatin granule，ICG）中［20］。
MALAT-1 作为停泊位点与去甲基的 Pc2 结合后，不
仅促进生长基因从 PcG 重新定位到 ICG，而且还通
过组装多种共调节复合体，与多种基因激活相关蛋
白相互作用，促进基因表达。与此同时，Pc2 作为
MALAT1
-CCA
3 -˃OH5 -˃P
5 -˃P
5 -˃P
ӗ⭏Ⲵᡀ⟏ⲴMALAT1䖜ᖅᵜ䮯ᓖ7072nt˗儈㺘䗮˗ᇊսҾ㓶㜎Ṩ˗⭡Ҿ3˃ᵛ ㄟⲴй㷪᯻㔃ᶴ㘼っᇊᆈ൘
mascRNA䮯ᓖ61nt˗ᇊսҾ㓶㜎䍘
I. RNase P䘋㹼࢚࠷
II. RNase Z䘋㹼࢚࠷
III. ൘3 -˃OHㄟ࣐кCCA㟲RNaseP
RNase
Z
RNase
Z
图 1 MALAT1 的结构剪切［7］
2016,32(1) 23宋铁峰等 ：长链非编码 RNA MALAT1 的研究进展
组蛋白的阅读器［21］，MALAT-1 与之结合后可改变
Pc2 对组蛋白的识别能力，从识别组蛋白 H3K9me3
转换为阅读组蛋白 H2AK5ac 和组蛋白 H2AK13ac，
而这两种蛋白是基因激活的标志物。
3.3 MALAT1与细胞周期
最 近 的 研 究 表 明 在 哺 乳 动 物 细 胞 中 几 个
lncRNAs 可以调节细胞周期的进程。研究表明，在
正常细胞周期进程中，MALAT1 参与调节。Tripathi
等［22］对人二倍体成纤维细胞进行了全基因组和转
录组学分析，证实 MALAT1 调控细胞周期相关基
因的表达，并且它是有丝分裂进程所必须的基因。
MALAT1 的沉默导致 p53 及其靶基因的活化，同时
细胞周期进程取决于 p53 的表达变化，这暗示着 p53
是 MALAT1 的主要下游介质。此外，在 MALAT1 沉
默的细胞中，B-MYB（MybrelatedproteinB）表达降
低，B-MYB 是一个参与 G2/M 期的进程的致癌转录
因子，MALAT1 改变了 B-MYB 前体 mRNA 上的剪
接结合因子结合位点和它的异常剪接。在人类成纤
维细胞中，MALAT1 通过调节细胞周期相关转录因
子的表达促进细胞增殖。Yang 等［23］发现，在 G2 /
M 期，MALAT1 的转录物由细胞核移位进入细胞质。
调查还发现，在此过程中，MALAT1 与核糖核蛋白
C（Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C，hnRNP
C）相互作用。利用功能缺失实验，MALAT1 的表达
下调抑制了 hnRNP C 在 G2/M 期的转录，并导致 G2/
M 期阻滞。这些发现提供了有关 MALAT1 在调节细
胞增殖作用机理的见解。
4 MALAT1 与肿瘤
MALAT1 广泛表达于哺乳动物正常组织，并
在诸多人类恶性肿瘤中异常表达，其异常表达改变
了肿瘤细胞的生物学表型。虽然 MALAT1 不直接
编码蛋白，但其对肿瘤的增殖、凋亡、侵袭转移、
耐药都有不同程度的影响，发挥重要作用。有关
MALAT1 在多种肿瘤中的调节和功能汇总于表 1。
4.1 MALAT1与肺癌
Tano 等［24］为了研究 MALAT1 是否与肺癌的转
移有关，用 siRNA 干扰了 MALAT1 的表达发现，细
胞的运动性受损，同时也影响众多基因的表达，其
中包括 CTHRC1、CCT4、HMMR 或 ROD1 基因，降
低受 MALAT1 调控的这些基因的表达都明显抑制细
胞迁移。因此，MALAT1 是一种通过从转录和转录
后水平调控运动相关基因表达促进细胞运动的非编
码 RNA。Schmidt 等［25］研究发现，MALAT1 在人类
的非小细胞肺癌细胞系中表达明显高于癌旁正常组
织。并在非小细胞肺癌 A549 中，用 siRNA 介导的
方法干扰 MALAT1，抑制了细胞的迁移以及裸鼠中
肿瘤的形成，而在 NIH 3T3 细胞中过表达 MALAT1，
显著增加细胞迁移，说明 MALAT1 具有促进肺癌形
成的能力。Schmidt 等［25］还对非小细胞肺癌组织进
行原位杂交检测，揭露鳞状细胞肺癌中，MALAT1
的高表达与预后不良有关。这表明 MALAT1 有望成
为肺癌预后的新指标。Gutschner 等［26］发现，在肺
癌细胞中，MALAT1 不会改变剪接，而是积极调节
基因表达，包括一组转移相关基因。Weber 等［27］研
究证明，可以根据人外周血细胞中 MALAT1 表达的
差异区分癌症患者和正常志愿者。因此，MALAT1
可作为诊断非小细胞肺癌的血液生物标志物的候选
者。Shen 等［28］还研究了在 78 例非小细胞肺癌中，
与非脑转移组织相比，肺癌脑转移组织 MALAT1 的
水平显著升高。由此可见，MALAT1 的表达水平与
患者生存相关联。同时，沉默 MALAT1 抑制脑转移
肺癌细胞侵袭和转移。因此 MALAT1 非常有希望成
为治疗肺癌的脑转移的靶标。
4.2 MALAT1与宫颈癌
Guo 等［29］发现在人属宫颈癌细胞系 CaSki 中沉
默 MALAT1 的表达，可以抑制细胞的增殖和迁移。
对细胞周期分析发现，干扰 MALAT1 后，G1 期细
胞明显增多，S 期细胞减少，说明 MALAT1 可以促
进细胞从 G1 期到 S 期的转换，从而加速细胞增殖。
进一步研究发现，在干扰 MALAT1 时，诱导了凋亡
基因 caspase-3、caspase-8 和 Bax 的表达，而降低了
Bcl-2 和 Bcl-xL 的表达。说明 MALAT1 参与调控宫
颈癌细胞生长、增殖和凋亡。Jiang 等［30］研究证明，
宫颈癌细胞系与正常宫颈鳞状细胞样品进行比较，
MALAT1 表达上调。亦证明 MALAT1 能够促进细胞
的迁移和增殖，值得注意的是，MALAT1 的表达下
降与 HPV16 E6/ E7 的敲低有关，这表明，HPV 是导
致 MALAT1 在宫颈癌鳞状细胞癌中活化的重要因素
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.124
之一。
4.3 MALAT1与肝癌
Luo 等［31］ 根 据 转 录 分 析， 发 现 MALAT1 过
度 表 达 在 肝 母 细 胞 瘤 HPBL， 肝 细 胞 癌 HCC， 以
及 相 邻 的 肝 硬 化 组 织。Lin 等［32］ 发 现 在 肝 癌 组
织中，MALAT1 的表达较癌旁组织高出 6 倍，并
且 MALAT1 可 能 成 为 肝 癌 诊 断 的 潜 在 分 子 标 志。
Lai 等［33］ 收 集 包 括 9 种 不 同 细 胞 系， 其 中 1 种
正 常 的 肝 细 胞 系 L02 和 8 种 不 同 的 肝 癌 细 胞 系
（HepG2、Hep3B、SMMC7721、HUH7、MHCC97L、
MHCC97H、HCCLM3 和 SKhep1），同时收集了 112
例 HCC 病例样品（其中有 60 例接受了肝移植的病
人），并用 qPCR 检测了 MALAT1 的表达量发现，高
表达 MALAT1 显著增加了肝移植病人肝癌复发的
风险。多因素分析，MALAT1 是预测肝癌复发的独
立预后因素，可作为一种新的标志物用于预测肝
移植后肝癌的复发。此外，在 HepG2 细胞中抑制
MALAT1 的表达，能有效降低细胞活力、运动、侵袭，
并增加细胞凋亡的敏感性。Wang 等［34］发现癌蛋白
相关蛋白（YAP）可以通过对丝氨酸 / 富含精氨酸的
剪接因子 1（Recombinant serine/arginine-rich splicing
factor 1，SRSF1）发挥抑制作用，进而从转录和转录
后水平上调 MALAT1 的表达。过表达的 YAP 通过与
血管动蛋白（Human angiomotin，AMOT）的相互作用，
使核内的 SRSF1 受损。而 SRSF1 本身对 MALAT1 有
拮抗作用，通过 YAP 对 SRSF1 的抑制，使这种拮抗
作用解除，从而上调 MALAT1 的表达。Wang 等还
发现，过表达 YAP 与同时降低 SRSF1 的表达将导
致细胞移动性显著增强，肿瘤快速增殖。总之，在
SRSF1、YAP 和 MALAT1 之间，这些数据提供了一
个新颖的平衡机制，但关于 YAP 调节长链非编码
RNA 的具体机制尚不清楚。
4.4 MALAT1与膀胱癌
Ying 等［35］通过 qPCR 检测了膀胱癌中 MALAT1
的含量，证实了 MALAT1 在膀胱癌组织的表达高于
癌旁组织。用 siRNA 干扰 MALAT1，膀胱癌细胞的
迁移能力下降。MALAT1 表达下调后，与 EMT 相
关的锌指 E 盒结合同源盒蛋白 1（Zinc-finger E-box
表 1 MALAT1 在多种肿瘤中的作用
肿瘤 MALAT1 的作用 参考文献
肺癌 与细胞运动型有关，显著影响众多基因的表达与细胞迁移相关可作为诊断癌症的标志物
有望成为肺癌预后的指标
［24-28］
宫颈癌 对 CaSki，可促进细胞增殖、迁移，促进细胞从 G1 期到 S 期的转换，调节与凋亡相关基因的表达 ［29，30］
肝癌 在癌组织中，MALAT1 的表达比癌旁组织高是预测肝癌术后复发的指标
在 HepG2 细胞中，可提高细胞活力、运动性、侵袭能力，减少细胞敏感性
［31-34］
膀胱癌 在癌组织中，MALAT1 的表达比癌旁组织高
调节 EMT 相关基因
高表达的 MALAT1 可通过激活 Wnt 信号通路促进癌细胞的 EMT 而促进细胞的转移
在膀胱尿路上皮癌中，MALAT1 促进增殖，抑制凋亡，增强细胞运动性
可与 microRNA 相互作用而调控膀胱癌的发展
［35-38］
食管鳞状细胞癌 在癌组织中，MALAT1 的表达比癌旁组织高
MALAT1 可以促进细胞增殖，细胞侵袭和迁移能力
沉默 MALAT1 可使细胞周期阻滞在 G2/M 期，诱导细胞凋亡
MALAT1 可上调 p21 和 p27 的表达和下调 B-MYB 的表达
［39，40］
乳腺癌 MCF-7 细胞中，MALAT1 可以促进细胞迁移 ［41］
胃癌 SGC-7901 细胞中，MALAT1 可促进细胞增殖 ［42］
结肠直肠癌 MALAT1 可调节靶蛋白 AKAP-9 促进结直肠癌增殖、迁移和侵袭 ［43］
骨肉瘤 可作为预后因素 ［44］
胆囊癌 通过激活 EPK/MAPK 通路促进细胞增殖和迁移 ［49］
神经胶质瘤 MALAT1 与神经胶质瘤的预后不良有关 ［50］
胰腺癌 MALAT1 的过表达可作为胰腺癌患者预后不良的的标志 ［51］
2016,32(1) 25宋铁峰等 ：长链非编码 RNA MALAT1 的研究进展
binding homeobox 1，ZEB1）、ZEB2 和锌指转录因子
Slug 等蛋白表达降低，与细胞黏附相关的钙黏连蛋
白 E-cadherin 表达增加，同时 Wnt 信号通路中的关
键分子 β-连环蛋白也减少。Ying 等推测，膀胱癌中
高表达的 MALAT1 可能通过激活 Wnt 信号通路促进
癌细胞的上皮 - 间质转化（Epithelial-to-mesenchymal
transition，EMT）来促进癌细胞转移。2014 年，Fan
等［36］又发现 MALAT1 可与抑制剂 zeste 12 结合，而
这种结合会导致 E-cadherin 和 N-caherind 表达增加。
Han 等［37］检测了 36 例膀胱尿路上皮癌组织，证实
膀胱尿路上皮癌与正常上皮相比较，MALAT1 的表
达上调。同时在膀胱尿路上皮癌 T24 和 5637 细胞中，
干扰 MALAT1 的表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，
降低细胞运动性。到目前为止，尽管人们对 lncRNA
的 认 识 还 不 够 全 面， 但 是 人 们 发 现 lncRNA 可 与
microRNA 相互调控，从而对肿瘤发挥作用。Han 等［38］
发现 hsa-miR-125b 可以通过下调 MALAT1 的表达而
抑制膀胱癌的发展。
4.5 MALAT1与食管鳞状细胞癌
MALAT1 已被证明是各种人类恶性肿瘤的重要
参与者，但其在食管鳞状细胞癌的作用仍知之甚少。
Hu 等［39］ 通 过 qPCR 分 析 了 临 床 组 织 中 MALAT1
的含量发现，MALAT1 过度表达于食管鳞状细胞
癌。在体内和体外，沉默 MALAT1 抑制了肿瘤的增
殖，以及细胞侵袭和迁移能力。MALAT1 的沉默也
使细胞周期阻滞在 G2/M 期，诱导细胞凋亡。同时，
Western Blot 结果显示，MALAT1 的沉默使与阻滞 G2 /
M 期相关联的 ATM-CHK2 通路磷酸化。数据表明，
MALAT1 作为食管癌的癌基因，它通过作用于 ATM-
CHK2 通路调节食管癌的增长，具体调节机制尚不
清楚。Wang 等［40］发现在食管癌细胞中，miR-101
和 miR-217 转录后调控 MALAT1 沉默，MALAT1 这
种转录后沉默可显著抑制食管癌细胞的增殖，通过
阻滞阻滞 G2 / M 期，这可能是由于 MALAT1 介导的
上调 p21 和 p27 表达和下调 B-MYB 表达的作用。
4.6 MALAT1与其他肿瘤
在其他肿瘤中，如乳腺癌中，用 siRNA 干扰
MALAT1 后，可以观察到细胞迁移受到抑制，这说
明 MALAT1 在乳腺癌中起到促进迁移的作用［41］。
在 胃 癌 SGC-7901 细 胞 中， 干 扰 MALAT1， 可 以
观察到细胞阻滞在 G0/G1 期，同时也伴随着细胞
增殖的显著抑制［42］。在结肠直肠癌细胞中，干扰
MALAT1，可促进肿瘤的生长和转移，此外 PRKA
激 酶 锚 蛋 白 9（A kinase anchor protein 9，AKAP-9）
在 mRNA 和蛋白质水平显著上调，而 AKAP-9 的敲
除阻断 MALAT1 介导的癌细胞的增殖、迁移和侵袭，
证明 MALAT1 可调节靶蛋白 AKAP-9 促进结直肠癌
增殖、迁移和侵袭［43］。在人骨肉瘤细胞中，Dong
等［44］发现在体内和体外，MALAT1 的沉默显著抑
制细胞的增殖和侵袭和转移，推测 MALAT1 可能通
过抑制 PI3K / AKT 信号通路而促进肿瘤的生长和转
移，总之，MALAT1 可以视为人骨肉瘤的治疗靶点。
MALAT1 在许多肿瘤中都高表达，其功能失调普遍
存在于人类多种恶性肿瘤中，说明了 MALAT1 与肿
瘤具有重要关系。
5 MALAT1 对血管内皮细胞的作用
最近研究发现 MALAT1 也参与调控内皮细胞的
血管生成。已有关于 microRNA 调控血管内皮细胞
功能、血管生长和重塑的报道，但人们对 lncRNAs
在内皮细胞中的功能知之甚少［45］。
Michalik 等［46］发现了长链非编码 RNA 在人脐
静脉内皮细胞 HUVEC 中的高表达特征，界定了在
体内和体外，MALAT1 对内皮细胞和血管生成的功
能性作用。在体外，通过 siRNA 干扰 MALAT1 的表
达，可增加内皮细胞基础出芽和促进细胞迁移，反
之内皮细胞的出芽也会受到抑制。在 siRNA 干扰
MALAT1 表达的基础上，进一步用 VEGF 刺激血管
内皮细胞，可诱导内皮细胞不连续的出芽生长，并
影响细胞周期进程，使细胞分裂期 S 期减少。同
时，利用广泛性抑制长链非编码 RNA 的抑制剂——
GapmeR 抑制 MALAT1 的表达，也出现了促进内皮
细胞出芽和迁移的现象，加入 VEGF 后，也诱导内
皮细胞的不连续出芽、影响细胞周期进程。由此
证实了在体外，MALAT1 对内皮细胞出芽、迁移和
增殖都有作用。在体内，Michalik 等利用植物凝集
素 -B4 对出生 5 d 小鼠的视网膜进行染色，可以使
视网膜可视化。在敲除 MALAT1 的小鼠的视网膜切
片中可观察到视网膜的血管丛密度降低，并观察到
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2016,Vol.32,No.126
视网膜血管内皮细胞的增殖受到抑制。在小鼠的单
侧下肢缺血模型中，利用 GapmeRs 抑制 MALAT1 可
减少血流的恢复和后肢局部缺血后毛细血管的密度。
由此证实了，在体内，沉默 MALAT1 可减少血管内
皮细胞增殖、抑制新生血管化、减少后肢局部缺血
后的血流恢复和毛细血管密度。为了研究 MALAT1
对内皮细胞增殖的作用，利用 qRT-PCR 检测干扰
MALAT1 表达后的细胞周期相关基因表达，结果
显示 MALAT1 的沉默调控各种细胞周期调控因子
的表达，分裂期 S 期的调控蛋白 CCNA2、CCNB1、
CCNB2 等 表 达 下 调， 细 胞 周 期 抑 制 剂 因 子 p21、
p27Kip1 等表达上调，进一步证实 MALAT1 促进内
皮细胞增殖。
治疗性血管新生（Therapeutic angiogenesis）是
一种有应用前景的治疗策略，以促进缺血组织的再
生［46］。lncRNAs 已经描述了在内皮细胞出芽过程中
起关键作用，但对于在血管生成 lncRNAs 的作用还
没有被研究［45］。lncRNA MALAT1 高度表达于内皮
细胞，它是由缺氧诱导，并是内皮细胞增殖的需要。
GapmeRs 的沉默或 MALAT1 基因缺失减少小鼠中新
生血管形成。因此，增强 MALAT1 是可以促进血管
新生治疗一个潜在的战略。
Puthanveetil 等［47］用含有不同葡萄糖水平的培
养基培养人的脐静脉内皮细胞，12 h 后发现高葡萄
糖水平会引起 MALAT1 的表达增加。随后又证明
MALAT1 的增加与血清中淀粉样蛋白抗原 3（SAA3）
的增加相关，而 SAA3 的增加进一步伴随着肿瘤坏
死 因 子 α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和 白 细
胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）的 mRNA 和蛋白水
平增加。这项研究的结果表明，MALAT1 通过活化
淀粉样蛋白抗原 3（Serum amyloid A3，SAA3）而上
调葡萄糖诱导的炎性介质 TNF-α 和 IL-6。这些关于
MALAT1 的新的调节机制的发现对于糖尿病微观和
宏观血管并发症的研究具有重要意义。
Liu 等［48］发现沉默 MALAT1 能明显改善糖尿病
患者的视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR），如
周细胞损失、毛细管变性、微血管渗漏和视网膜炎症。
此外，沉默 MALAT1 可以调节视网膜血管内皮细胞
增殖、迁移和体外血管的生成。研究表示 MALAT1
的低表达可作为糖尿病相关的微血管并发症的标志。
6 展望
近 年 来， 随 着 研 究 的 深 入， 更 多 的 lncRNA
被发现，更多的疾病与 lncRNA 的异常表达有关。
MALAT1 作为其中的一员，具有高度保守性，定位
于细胞核，参与基因的剪接，并且通过表观遗传控
制基因的表达。MALAT1 高度表达在肿瘤细胞中，
其功能失调普遍存在于多种恶性肿瘤中，对肿瘤的
增殖、凋亡、侵袭转移都有不同程度的影响，发
挥重要作用，但是其在肿瘤中的生物特性、作用
途径、作用靶点、调节机制仍未完全研究清楚，还
需进行深入研究和探讨。例如，目前普遍采用干扰
MALAT1 的 方 式， 也 可 过 表 达 MALAT1，MALAT1
功能的过表达研究可以有助于确定相关的潜在分子
机制。除了肿瘤细胞，还可探索 MALAT1 在其他细
胞中的作用，如心肌细胞、平滑肌细胞、炎症细胞
或心脏成纤维细胞等。相信通过体内外的深入研究
将会在更广的层面上揭示 MALAT1 的功能及调控机
制，为人类创造更多新的突破口。
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（责任编辑 狄艳红）