全 文 ：综述与专论
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010年第 2期
M icroRNA与细胞信号转导通路研究进展
魏运荣 1 卢清显 1 卢清君2
( 1首都医科大学基础医学院,北京 100069; 2首都医科大学眼科学院 北京市眼科学与视觉科学实验室重点实验室,北京 100730 )
摘 要: 成熟的 m icroRNA( m iRNA)是一种长约 22 nt的非编码 RNA,通过与靶基因的 3 非翻译区 ( 3 UTR)结合来调控
靶基因的表达。直至目前, 在不同物种中发现的 m iRNA达 6 397个。m iRNA的发现为基因表达调控研究打开了新的窗口。
目前研究者不仅证实 m iRNA在生物体生长、发育和疾病发生等过程中发挥着重要的作用, 而且开始进一步探寻其发挥作用的
分子机理。综述了 m iRNA与细胞信号转导途径之间的关系,从而有助于从基因水平上理解疾病的发生机制, 为疾病的诊断、
治疗提供依据。
关键词: M icroRNA 基因表达 基因调控 细胞信号转导 转导通路
Research Advances ofM icroRNAs in Signaling Pathway
W e iYunrong
1
Lu Q ingx ian
1
Lu Q ing jun
2
(
1
Institu te of Exp erim entalM edicine, BasicM edical Sciences, Cap italM edical University, Beijing 100069;
2
School of Ophthalmo logy, Vision Science Laboratory, Cap italM edical University, Beijing 100730)
Abstrac:t M ature m iRNA s is a sort of non cod ing RNA about 19- 25 nt in length, wh ich can comp lem ent to the targe tmRNA by
b ind ing to the reg ion of 3 UTR and then regulate the ir expression. To date, about 6 397 m iRNA s have been fund am ong d ifferent spe
cies, the d iscove ry o fw hich opens a new w indow fo r the research of gene expression. A t present, the resea rche rs not only confirm ed that
m iRNAs play an im po rtant ro le in grow th, developm ent, and occurrence of d iseases, and a lso began to explor ing the mo lecu larm echa
n ism o fm iRNAs. This paper summ arized re lationship be tw een m iRNAs and the signa ling pa thway, thus, prov ide the bas is for d isease d i
agno sis and the rapy.
Key words: M icroRNA Gene expression Gene regu la tion Ce llu lar signal transduction Pathw ay
收稿日期: 20091202
基金项目:国家自然科学基金 ( 30670643, 30870788 ),北京市自然科学基金 ( 7052016, 7093116)
作者简介:魏运荣,女,硕士,研究方向: M icroRNA与细胞信号转导; Em a i:l w eiyun rong@ yah oo. cn
通讯作者:卢清君, Em ai:l soovs@l 163. com
基因转录表达调控机制是系列复杂的过程,传
统的中心法则已经不足以完全解释生命调控中的很
多现象。近年来, 越来越多的研究发现有一种小
RNA也能参与基因转录调控, 随着研究的深入, 人
们对其功能的了解也越来越清楚。成熟的 m icroR
NA (m iRNA )是一种长 19- 25 nt的非编码 RNA,通
过与靶基因的 3 非翻译区 ( 3 UTR)结合来调控靶基
因的表达。直至目前,在不同物种中发现的 m iRNA
达 6 397个,其中在人类中发现并已经得到试验证
实的有 847个, 小鼠中有 609个, 大鼠中有 351个
( http: / /m icrorna. sanger. ac. uk / )。m iRNA的发现
为基因表达调控研究打开了新的窗口。目前, 研究
者不仅证实 m iRNA在生物体生长、发育和疾病发生
等过程中发挥着重要的作用, 而且开始进一步探寻
其发挥作用的分子机理。综述了 m iRNA与细胞信
号转导途径之间的关系, 从而有助于从基因水平上
理解疾病的发生机制, 为疾病的诊断、治疗提供
依据。
1 m iRNA的发现与命名
早在 1993年 Lee等 [ 1 ]利用遗传分析方法已经
在线虫中发现一个 22 nt的小分子非编码 RNA: lin
4。该基因具有以下特点: 长度较小, 不编码任何蛋
白质,转录成具有发夹结构的前体 RNA, 前体 RNA
在剪切酶的作用下被加工成长度约 20个核苷酸的
2010年第 2期 魏运荣等: M icroRNA与细胞信号转导通路研究进展
RNA。这种转录产物在幼虫的 L1后期表达, 与 lIN
14 mRNA的 3 端非翻译区 (UTR )序列互补,当 lin4
与 lIN 14 mRNA 3 UTR互补结合时, 可短暂下调
lIN 14编码的蛋白, 使线虫由 L1期向 L2期转化。
基因 lin4被发现后, 并未引起研究者太多的注
意,因为尚未在其它生物中找到类似的 RNA。直至
Reinhart等 [ 2]发现了另一个类似的具有转录后调节
功能的小分子 RNA: let7。由于两者卓越的时序调
节功能,被命名为小时序 RNA ( sma ll tempora lRNA,
stRNA)。随后的几年时间里,许多研究人员相继发
现了这类 RNA,并将这些具有时空表达特异性的非
编码小分子 RNA命名为 m icroRNA ( m iRNA ) [ 3 ] ,随
着对这些 m iRNA功能的逐步了解,对 m iRNA的研
究也成为新的热点。
2 m iRNA的合成与作用机制
M icroRNA (m iRNA )是一种长约 22 nt的非编码
RNA, m iRNA的生物合成需要复杂的蛋白系统,包括
A rgonaute家族成员, Po ll!以及 RNA酶∀Drosha和
D icer。m iRNA基因在核内由 RNA聚合酶 ! ( Po ll
! )转录,最初产物是具有帽状结构和多聚腺苷尾
巴的初级 m iRNA ( Prim iRNA )。 Prim iRNA在核酸
酶 Drosha和其辅因子 Pasha的作用下被处理成 70
nt的含茎环结构的前体 m iRNA ( Prem iRNA )。Pre
m iRNA被 RANGTP和 exportin 5复合物输送到细
胞质后, 由核酸酶 D icer将其剪切为 22 nt的双链
m iRNA。过去认为由核酸酶 D icer生成的双链 m iR
NA 被很快引导进入 RNA 诱导的沉默复合体
( R ISC )中,其中成熟的 m iRNA被保留,通过与其靶
mRNA结合, 调控靶基因表达的翻译过程 [ 4, 5 ]。但
最近有研究发现,双链 m iRNA也常常以适当的生理
水平存在,并同样可与 R ISC中的 A rgonaute蛋白结
合 [ 6]。m iRNA对靶 mRNA的调控作用已被证实与
生物体的生长、发育和疾病发生等过程有重要关系。
m iRNA与靶 mRNA的作用方式有两种: 当两者完全
互补时, m iRNA可导致靶 mRNA降解, 结合部位通
常在 mRNA 的编码区; 而当两者不完全互补时,
m iRNA则通过与靶 mRNA 3 端非翻译区结合, 阻遏
基因转录后的翻译过程。研究发现, 每个 m iRNA可
以有多个靶基因,而几个 m iRNA也可以共同调节同
一靶基因,由此形成复杂的调控网络,精细调控基因
的表达 [ 7]。
3 m iRNA与信号网络
m iRNA因其靶基因种类繁多且数目巨大,广泛
地参与到许多细胞信号转导系统中, 并与之共同构
成复杂的调控网络,从而发挥多种生物学作用。
Yoo等 [ 8]的研究第一次提及 m iRNA参与到信
号通路中并能影响细胞的分化转归。他们阐述了
m iR61与 LIN12 /Notch及 VAV1之间的相互联
系。L IN12 /N otch是细胞表面的一种受体,它调控
着体内与细胞的发育分化有关的信号通路。对于
C. elegans幼虫的外阴前体细胞 P5. p和 P7. p细胞,
L IN12 /Notch受体被激活后受体的胞内区被水解
转位至核, 在核内 LIN12与 DNA结合蛋白 LAG1
形成复合物,该复合物与 m iR61的启动子结合激活
其转录,说明信号通路能激活 m iRNA的表达。m iR
61与基因 VAV1的 mRNA 3 UTR互补,抑制 VAV
1蛋白的表达,受 VAV1抑制的 LIN 12活性反而增
高。这样 L IN12, m iR61及 VAV1形成了一个反馈
环使得 LIN12的活性最大化。
Cu i等 [ 9]发现, 近 30%的信号网络蛋白 (总共
159个 )为 m iRNA的靶。而在人类基因组中, m iR
NA的靶基因仅占总基因数的 17%左右, 这似乎提
示与其它蛋白相比, m iRNA更倾向于选择信号转导
通路上的蛋白为靶,因而在信号调控方面扮演更为
重要的角色。此外,同配体、细胞表面受体之类的上
游信号因子相比, m iRNA似乎更多地以下游信号转
导元件如转录因子,尤其是那些能招募更多下游元
件的多连接效应器 ( h ighlink adapto r)为靶。与此同
时, m iRNA似乎避免去干扰基本的细胞程序, 几乎
从来不以细胞信号网络中的普通基本元件为靶, 因
为后者被多种细胞程序所高度共享, 在各种条件下
被频繁利用。此外, m iRNA还高度靶向那些具有正
反馈连接的网络基序 (最基本的网络元件 ) ,这些正
反馈通路往往与超敏反应、生物稳定性以及转换行
为等突发的网络特征有关 [ 10, 11]。由此可见, m iRNA
的作用是多种多样的,它既可以通过关闭一些关键
基因来改变细胞的分化转归, 也可能与其靶基因产
物相互作用形成调节环并与其他调节通路交织作用
形成网络调控机制。
29
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 2期
3. 1 m iRNA与肿瘤相关的信号转导通路
信号转导通路如 Wnt、N otch、H edgehog、PI3K /
AKT、RAS等在细胞活动中扮演着关键的角色。在
肿瘤的发生及发展中, 这些正常情况下调控细胞生
长、分化的信号通路往往会发生紊乱和异常。许多
证据提示, m iRNA与肿瘤相关的信号转导通路具有
密切的联系 [ 12 ]。研究显示,一些肿瘤相关的信号转
导通路直接调节某些特别的 m iRNA的表达。如前
所述, Y oo等 [ 8]发现, L IN 12 /Notch信号通路直接涉
及一个 m iRNA基因 m iR61, 在线虫的发育中可促
进 m iR61在外阴前体细胞 ( vu lva l precursor cells,
VPC s)中的表达,进而抑制 vav癌基因同源物 V av1
的翻译, 而 V av1又能负调节 lin12基因的活性。
这个环形的调控机制构成了一个正反馈环, 有助于
使 lin12的活性最大化并持续激活 Notch信号通
路。另外, Johnson等 [ 13]采用高通量 m iRNA芯片检
测和实时定量 PCR的方法检测了感染 EB病毒三期
的淋巴细胞系 m iRNA的表达,结果与对照组相比,
发现 8个 m iRNA ( m iR21, m iR23a, m iR24, m iR
27a, m iR34a, m iR146a and b, and m iR155)表达上
调, 1个 m iRNA ( m iR28)表达下调, 推测可能是由
于病毒病毒感染引起某些信号通路激活, 从而引起
m iRNA表达发生变化。
m iRNA也可通过抑制某些信号蛋白的分泌影
响信号通路。RAS家族属于小 G蛋白介导的胞内
信号转导途径之一, 激活后可介导促进细胞增殖分
化的信号转导,在多种信号通路中扮演重要角色,过
度表达通常导致细胞向恶性转化。 Cameron等 [ 14]
发现, RAS基因的 3 UTRs包含多个 let7的互补结
合位点, 提示 let7可调控 RAS基因的表达。在人
类癌细胞系中, let7的过度表达可导致 RAS基因表
达的下降。另一方面,敲除高表达 let7的癌细胞系
中的 let7则造成 RAS基因表达的显著增加, 提示
let7以某种机制负调节 RAS。与体外试验结果一
致的是,在肺部肿瘤组织中, let7的表达较正常偏
低,而 RAS蛋白水平则明显偏高 [ 15]。将 let7亚型
( let7a和 let7 f)注射进肺癌细胞系 A549可导致集
落数目减少 78. 6% , 证实 let7可负调节 RAS信号
转导通路而抑制生长 [ 16]。人肿瘤生长因子受体
(HER )表达变化可引起肿瘤发生, HER2过表达是
乳腺癌浸润的重要标志 [ 17]。HER2可通过细胞增
殖有关的信号通路 ( P I3K /AKT )引起重要的通路调
节蛋白 HER3的磷酸化, 并引起 AKT磷酸化, 进而
引起多种与肿瘤发生有关的信号激活。M arilena
等 [ 18]发现, 乳腺癌中 m iR205表达降低,将 m iR205
的表达载体转染乳腺癌细胞 ( HEK293)后发现
HER3受体表达降低, 证实 m iR205可抑制 HER3
受体的表达, 推测 m iR205可通过抑制 HER3受体
的表达参与信号通路 PI3K /AKT的调节, 进而影响
肿瘤发生。据报道, m iR143和 m iR145在结直肠
癌中的表达降低,进一步研究表明, m iR143和 m iR
145通过靶 mRNAs影响与信号转导途径有关的蛋
白 ( Ra,f Rho, GTP酶激活蛋白, G蛋白 , NFB和
HGK)表达 [ 19]。综上所述, m iRNA 可以通过与信号
蛋白直接或间接作用而参与到肿瘤发生相关的信号
转导过程中,从而影响肿瘤发生。
3. 2 m iRNA与免疫相关的信号转导通路
目前研究发现, m iRNA在对免疫细胞信号转导
的调节中发挥着巨大的作用。Taganov等 [ 20]用脂多
糖 ( LPS)刺激人单核细胞系 THP1后, 用芯片技术
检测了 200个成熟 m iRNA的表达,发现 3个 m iRNA
( m iR132, m iR146, m iR155)表达水平升高 。进一
步研究 m iR146对其他 TLR配体和一些细胞因子
刺激的反应情况,结果显示 TLR2、TLR4和 TLR5的配
体可以明显刺激 m iR146表达上调。Taganov等 [ 20]
将 m iR146a / b的表达载体与接入了 IRAK1或者
TRAF6 3 UTR的报告系统载体共转染 293T细胞
后,均可看到荧光素酶的相对水平明显降低。提示
m iR146a / b作为一个负调控分子,主要依靠互补结
合于 IRAK1或 TRAF6的 3 UTR区域在转录后水平
抑制 TRAF6和 IRAK1的水平, 从而对免疫信号转
导起到反馈调节作用。O # Connell等 [ 21]通过检测
m iRNA对病毒感染相关刺激的反应发现 TLR3配体
通过 MyD88 / TR IF信号通路促进 m iR155表达上
调, 同时 IFNs上调 m iR155表达水平主要是通过
TNF 的自分泌信号途径实现的, 揭示 MAPK信号
通路在调节 m iR155表达水平中发挥重要作用。
3. 3 m iRNA与其他相关的信号转导通路
Chu lan等 [ 22]在研究 m iRNA对果蝇的心脏发育
调节中发现, 将 m iR1的表达抑制可引起前体细胞
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2010年第 2期 魏运荣等: M icroRNA与细胞信号转导通路研究进展
向心肌细胞的分化减少,前体细胞数量增多, Notch
配体 De lta蛋白表达降低。而使 m iRNA的表达上调
则会引起前体细胞过早分化为心肌细胞, De lta蛋白
表达水平升高。证实 Notch信号通路蛋白 Delta的
编码基因是 m iRNA的靶基因, m iRNA可直接调节
N otch配体 Delta蛋白的表达来调节 No tch信号,进
而促进前体细胞向心肌细胞的分化。胰岛素样生长
因子 ( IGF1)可通过线粒体和细胞色素 C途径对由
高葡萄糖引起的心肌细胞的凋亡 [ 23] , Yu等 [ 24]将心
肌细胞系 H9C2于 25 nM高糖中培养 96 h发现细胞
发生凋亡, m iR1表达水平升高, 并通过软件预测发
现 IGF1编码基因 3 UTR与 m iR1互补, 进一步将
m iR1表达载体转染 H9C2细胞发现 IGF1抗凋亡
作用降低,从而证明 m iR1参与调节 IGF1对抗高
糖引起的细胞凋亡信号通路。另外, 在研究 m iRNA
与胚胎干细胞的关系中发现,小鼠胚胎干细胞中的
m iRNA有不少与小鼠的神经发育有关, 其中 m iR
124a和 m iR9特异性地调控神经干细胞的发育形
成,并且初步推测可能是通过作用于 STAT信号转
导通路发挥作用 [ 25] ,但具体机制还不清楚。
4 展望
随着对 m iRNA研究的不断深入,人们对其功能
和作用机制的了解也越来越明确。但是, 目前的研
究仅限于 m iRNA在正常或疾病状态下的表达谱变
化研究, m iRNA在正常组织发育和疾病发生中所发
挥的具体作用机制还未见有报道。对于 m iRNA的
研究大多还处于理论水平上,对 m iRNA的实际应用
也并未开展。在今后的研究工作中,可以结合 m iR
NA的表达谱变化, 通过生物信息学方法查找疾病
或发育过程中表达变化明显的 m iRNA的靶基因,并
通过过量表达和沉默技术研究特殊 m iRNA的功能,
开展研究以拮抗 m iRNA为主的化学合成药物, 这对
以 m iRNA为基础的疾病诊断和治疗策略具有重要
意义。
值得注意的是,虽然以 m iRNA的调节作用为基
础而设计的药物作为疾病的靶向治疗可能性极大,
但是若要实现, 还存在不容忽视的障碍。单纯模拟
某些特定 m iRNA仍然存在一定弊端,因为每个内源
性 m iRNA可调控上千个靶点,这样势必会引起某些
副作用。单纯对内源性 m iRNA进行基因打靶或拮
抗其效果也不理想,因为敲除某个 m iRNA会影响被
该 m iRNA调节的多基因的表达, 以 m iRNA为主的
疾病治疗从实验室到临床应用还有待进一步研究。
参 考 文 献
[ 1] LeeRC, Feinbaum RL, Am b rosV. TheC. elegans heteroch ron ic gene
l in4 en codes sm allRNA sw ith ant isense com p lem en tarity to l in14
RNA. Cel,l 1993, 75( 5 ) : 843854.
[ 2] R einhart BJ, S lack FJ, Basson M, et a.l The nu cleot ide let7 RNA
regu lates evelopm en tal tim ing in Caenorha bd it is elegan s. Natu re,
2000, 403( 6772) : 901906.
[ 3] Zhou DG, Luo YP, L i SG. The structure, b iogenesis and fun ct ion of
m icroRNA. B iotechnology Bu lletin, 2005, 5: 2026.
[ 4] LeeY, Ahn C, H an J, et a.l The nuclearRNaseIIID rosha in it iatem i
croRNA processing. Nature, 2003, 425( 6956) : 4159.
[ 5 ] Moore M S. Ran and nu clear transport. J B iol C hem, 1998, 273
( 36) : 2285760.
[ 6] Okamu ra K, Ph illip sMD, Tyler DM, et a.l The regu latory act ivity of
m icroRNA* species h as sub stant ial inf luence on m icroRNA and 3
UTR evolu tion. Nat S tructM ol B io,l 2008, 15 ( 4) : 354363.
[ 7] David PB. M icroRNAs: Genom ics, b iogenesis, m echan ism, and func
t ion. Cel,l 2004, 116: 281297.
[ 8] Yoo AS, Greenw ald I. LIN12 /Notch activation leads to m icroRNA
m ediated dow nregu lat ion of Vav in C. e legans. S cien ce, 2005, 310
( 5752) : 13301333.
[ 9] Cu iQ, Yu Z, Puris ima EO, et a.l Princip les ofm icroRNA regu lation
of a hum an cellu lar signaling n etw ork. M ol Syst B io,l 2006, 2: 46.
[ 10] Dek el E, M angan S, A lon U. Env ironm en tal select ion of the feed
forw ard loop circu it in generegu lat ion netw orks. Phys B io,l 2005, 2
( 2 ) : 8188.
[ 11] Luscom be NM, BabuMM, Yu H, et a.l Genom ic analys is of regula
tory n etw ork dynam ics reveals large topolog ica l changes. Natu re,
2004, 431( 7006 ): 308312.
[ 12] WuW, SunM, Zou GM, et a.lM icroRNA and cancer: current status
and prospective. In t J C ancer, 2007, 120( 5) : 953960.
[ 13] Johnson SM, G rosshan sH, Sh ingara J, et a.l RAS is regu lated by the
let7 m icroRNA fam ily. C el,l 2005, 120( 5 ): 635647.
[ 14] Cam eron JE, Few ellC, et a.l T IF; % 95% 94 teinB arr virus grow th /
latency III program alters cellu lar m icroRNA expression. V irology,
2008, 382: 257266.
[ 15 ] E der M, S cherr M. M icroRNA and lung can cer. N Eng l J M ed,
2005, 352( 23 ) : 24462448.
[ 16] Takam izaw a J, K on ish iH, Y anag isaw a K, et a.l Reduced expression
of the let7m icroRNAs in hum an lung cancers in association w ith
shortened postoperative su rviva.l C ancer Res, 2004, 64 ( 11 ):
37533756.
[ 17] Casalin i P, IorioMV, G almozz iE, et a.l Role ofHER receptors fam
31
生物技术通报 B iotechnology Bulletin 2010年第 2期
ily in d evelopm ent and d ifferent iat ion. J C ell Physio l 2004, 200:
34350.
[ 18 ] IorioMV, Casalin i P, et a.l M icroRNA205 regu lates HER3 in hu
m an breast cancer. Can cer Res, 2009, 69( 6) : 2195200.
[ 19] M ichaelM Z, O Conn or SM, vanH o lst Pellek aanNG, et a.l Reduced
accum u lat ion of specif ic m icroRNAs in colorectal neop las ia. M ol
Can cer Res, 2003, 1: 882891.
[ 20 ] Taganov KD, BoldinMP, Ch ang KJ, et a.l NFBdepend ent indu c
tion ofm icroRNA m iR146, an inh ib itor targeted to sign aling pro
teins of innate imm une responses. Proc Nat lA cad SciUSA, 2006,
103( 33 ) : 1248112486.
[ 21 ] O # Connell RM, Taganov KD, Bold in MP, et a.l M icroRNA155 is
indu ced during the m acrophage in flamm atory response. Proc Natl
A cad SciUSA, 2007, 104( 5 ): 16041609.
[ 22] Chu lan K, Zhe H, Er ic N, et a.l M icroRNA1 inf lunces card iac d if
feren tiat ion in d rosoph ila and regu lates Notch signaling. Pro Nat l
Acad S ciUSA, 2005, 102: 1898618991.
[ 23] L iY, H igash iY, Itabe H, et a.l Insu linl ike grow th factor1 receptor
act ivat ion inh ib its ox id ized LDLinduced cytoch rom ec release and
apoptos is via the phosphatidyl inos ito l3 k inase/Ak t signaling path
w ay. B io,l 2003, 23: 21782184.
[ 24] Yu XY, Song YH, Geng YJ, et a.l G lu cose induces apoptos is of car
d iom yocytes via m icroRNA1 and IGF1. B io Che, 2008, 376:
548552.
[ 25] K richevsky AM, Sonn tag KC, Isacson O, et a.l Specific m icroRNAs
m odu late emb ryon ic stem celld erived n eurogen es is. S tem C ells,
2006, 24( 4) : 857864.
(上接第 27页 )
[ 22 ] Y in AH, M iragl ia S, Zan jan i ED, et a.l AC133, a novel m ark er for
human hem atopoiet ic s tem and p rogen itor cells. B lood, 1997, 90
( 12 ): 50025012.
[ 23 ] L ink H, A rsen iev L, Bah re O, et a.l Transplantat ion of a llogeneic
CD34+ b lood cells. B lood, 1996, 87( 11) : 49034909.
[ 24 ] N iedaM, N icolA, D enn inK endall P, et a.l Endoth elial cell precur
sors are nom ral com pon ents of hum an um b ilical cord b lood. B r J
H aem ato,l 1997: 98( 3) : 775777.
[ 25 ] H arrazM, J iao C, H an lonHD, et a.l CD34bloodderived hum an en
dothel ial cell progenitors. Stem cel ls, 2001, 19( 4) : 304312.
[ 26] H irashim aM, K ataokaH, N ish ikawa S, et a.l M atu ration of em bryon
ic stem cells in to endothelial cells in an in v itrom odel of vascu logen
esis. B lood, 1999, 93 ( 4) : 12531263.
[ 27 ] Sh ibuya M, Ito N, C laessonWelsh L. S trueture and function of
VEGF receptorl and2. C urr Topics M ierob iol Immuno,l 1999, 237
( 1 ) : 5983.
[ 28 ] Sh ibuya M. Vascu lar endoth elial grow th faetor recep tor2: Itsun ique
s igna ling and speeif ic ligand, VEGFE. Can cer Sc,i 2003, 94 ( 9 ):
751756.
[ 29 ] Qu iriciN, So ligo D, C anera L, et a.l D ifferent iat ion and expan sion of
endothelial cells from hum an bon e m arrow CD133+ cel ls. B r J
H aem ato,l 2001, 115( 1) : 186194.
[ 30 ] Kalla C, M asudaH, Tak ahash iT, et a.l T ran sp lantation of ex vivo
expanded endoth elial p rogen itor cells for therap ent ic neovasculariza
t ion. Proc NatlA cad SciUSA, 2000, 97( 7) : 34223427.
[ 31 ] VasaM, F ich tlscherer S, A icher A, et a.l Num ber and m igratory ac
t ivity of circulating endoth el ial p rogen itor cells inversely correlate
w ith risk factors for coronary artery disease. C ir Res, 2001, 89 ( 1 ):
17.
32