全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)02-0169-07
瘦素信号转导通路在能量代谢平衡中的作用机制
于　月1，尤　佳2，杨　柳1，刘　勇1*
(1 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，中国科学院营养与代谢重
点实验室，上海 200031；2 乔瑟琳糖尿病中心，波士顿，美国)
摘　要：瘦素 (leptin)是脂肪细胞分泌的细胞因子，通过结合其位于中枢神经系统，特别是下丘脑内特定神
经元上的瘦素受体，激活 JAK2-STAT3、PI3K和 ERK等信号转导通路，发挥抑制食欲、促进能量消耗，从
而减少脂肪含量的功能，在体重的生理学调节方面具有举足轻重的作用。血液中瘦素的水平与机体的脂肪
含量成正比，因而瘦素作为一种“信使”，可以向中枢神经系统反映整个机体能量储存的情况。而在绝大多
数肥胖患者的血液中，瘦素的水平虽然很高，但却无法起到抑制食欲和调节能量代谢平衡的作用，呈现出“瘦
素抵抗”的病理学状况。由于中枢神经系统是瘦素最主要的直接靶器官，将主要围绕中枢瘦素受体信号转
导通路的分子特征和调控功能，简述近年来在机体水平上瘦素与能量平衡研究的最新进展，以期加深对瘦
素信号转导机制及其生理学功能的认知，拓展对能量平衡复杂的调控系统的进一步了解，为解析肥胖与代
谢疾病发生发展的分子基础提供新的思路。
关键词：瘦素；瘦素受体；瘦素抵抗；能量平衡；肥胖
中图分类号：Q493.8; Q257; R589.2 文献标志码：A
Leptin receptor signaling in energy homeostasis
YU Yue 1, YOU Jia 2, YANG Liu 1, LIU Yong 1*
(1Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences; Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China;
2 Joslin Diabetes Center, Boston, USA)
Abstract: Leptin, an adipocyte-secreted cytokine, can cross the blood–brain barrier to act through its receptor on
many hypothalamic neurons within the central nervous system (CNS), triggering the activation of the JAK/STAT,
PI3 kinase, and ERK signaling cascades. Thus, leptin serves to report the body’s nutritional and energy storage
states to the brain, and leptin signaling pathways exert critical regulatory effects upon energy balance and body
weight control. In most human patients with obesity, circulating leptin levels are chronically elevated. This
condition of persistent hyperleptinemia indicates a state of “leptin resistance” that can fuel further body weight gain.
Impairment in leptin responsiveness arises from signaling defects through the leptin receptor. Herein, we intend to
summarize the recent progresses in the studies for elucidating the signaling mechanisms by which leptin regulates
energy homeostasis. A better understanding of the molecular basis of leptin’s physiological actions will provide new
insights into the pathogenesis of obesity, and ultimately help to guide our future strategies for the prevention and
treatment of chronic metabolic diseases.
Key words: leptin; leptin receptor; leptin resistance; energy balance; obesity
收稿日期：2012-09-04
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB524900)
*通信作者：E-mail: liuy@sibs.ac.cn; Tel: 021-54920244
1　瘦素的发现
目前，全球正在遭受一场处于流行态势、影响
到数亿人的肥胖危机。由于肥胖所带来的健康和社
会问题日趋严重，所以，如何维持健康稳定的体重
生命科学 第25卷170
是值得我们密切关注的重要问题。体重的调节主要
取决于能量摄入与能量消耗的动态平衡：当能量的
摄入与能量的消耗相当时，体重维持相对稳定；而
当能量摄入多于能量消耗时，平衡则被打破，剩余
的能量就以脂肪的形式积存于体内。能量摄入与消
耗的失衡长此以往，日积月累则逐渐导致肥胖与代
谢疾病的发生。
早在 20世纪 50年代，已有学者关注能量平衡
与体重的调节，并提出了“血液循环中可能存在某
种化学信号，通过作用于大脑的饱食中枢来缓和饥
饿感觉”的假说。然而，当时并没有学者鉴定到这
种化学信号或其在脑神经中的作用靶标。直到 1950
年和 1966年，美国 Jackson实验室先后偶然发现两
株突变品系的小鼠：第一种突变小鼠异常肥胖，故
被命名为 ob小鼠，即 obesity(肥胖 )小鼠 [1]；第二
种突变小鼠不仅肥胖而且伴有严重的糖尿病，故被
命名为 db小鼠，即 diabetes(糖尿病 )小鼠 [2]。Jack-
son实验室的 Coleman进一步通过联体共生实验，
即将野生型小鼠或 ob小鼠与 db小鼠的循环系统结
合在一起后，发现 db小鼠无明显表型改变，但野
生型小鼠或 ob小鼠均呈现体重下降、低血糖及饥
饿至死的表型；而将野生型小鼠和 ob小鼠的循环
系统结合在一起后，ob突变小鼠体重明显下降 [3-4]。
由此推测出，ob可能编码的就是一种在血液中循环
的抑制食欲的因子；而 db突变小鼠则缺乏相应因
子的信号受体。
1994年，Jeffrey M. Friedman实验室利用定位
克隆技术成功克隆了肥胖基因 ,从而验证了 Coleman
的假设。该基因高度保守，在人类与小鼠中具有
84%的同源性 [5]；而在 ob肥胖鼠中注射此基因编
码的蛋白即可以改善其肥胖表型 [6]。随后，该肥胖
基因的表达产物被命名为瘦素 (Leptin——来自希腊
文的 Leptos , 寓意为瘦小 )，是由白色脂肪细胞分泌
的相对分子质量为 16×103的蛋白类激素。自此，
瘦素的发现改变了人们对于白色脂肪组织的传统观
念——即体内的脂肪不再仅仅被视为能量储存的器
官或皮下的绝缘体 , 而且也是体内一个非常重要的
内分泌器官 [7-8]。血液中瘦素的浓度和脂肪含量成
正比，所以瘦素可以作为一种 “信使 ”，向中枢神
经系统传输能量储存的情况。伴随脂肪积累的上升，
瘦素分泌量增加，其透过血脑屏障结合特定中枢神
经细胞上的瘦素受体，激活包括 JAK2-STAT3、
STAT5、PI3K和 ERK等信号通路 [9-10]。瘦素通过
作用于控制食欲、能量消耗、体温和进食行为等多
种神经元，发挥抑制食欲，促进能量消耗及分解代
谢的作用，从而减少脂肪含量并减轻体重。
2010年，Abert Lasker基础医学研究奖被授予
给 Douglas L. Coleman 和 Jeffrey M. Friedman 两位
科学家，以表彰他们“对于瘦素这种调节食欲和体
重的激素的发现。瘦素的发现使得肥胖病研究进入
了分子生物学时代”。显然，瘦素的发现源于科学
家们至少 60多年孜孜不倦的研究探索。虽然在发
现瘦素的初期，人们一度以为找到了解决肥胖问题
的灵丹妙药；但后来大量研究表明，肥胖患者血液
中的瘦素含量其实非常高，提示患者机体内出现了
一种“瘦素抵抗”的现象 [11-13]。因此，对于瘦素作
用机制的深入研究有助于我们更好地了解肥胖发生
的机理，最终获取治疗肥胖的有效手段和策略。
2　瘦素的功能
瘦素主要由脂肪组织中的脂肪细胞产生并分泌
进入血液，通过循环系统作用于其他靶器官来行使
关键的生理学调节功能，在能量平衡、体重维持、
生殖发育、免疫反应、糖脂代谢和胰岛素敏感性等
方面均扮演重要的角色。在免疫、呼吸、生殖等系
统发挥着重要的作用：在免疫系统中，瘦素及其受
体可以调节 T细胞的活性，从而参与调节动脉硬化
过程中产生的免疫反应 [14]；在呼吸系统中，瘦素在
肺泡间隙成纤维细胞诱导产生并作用于上皮细胞中
的瘦素受体，进而诱导二型肺泡细胞中表面活性剂
的表达，使二型肺泡的功能得以充分发挥 [15]；在生
殖系统中，瘦素对于女性性周期的维持和生育能力
都非常重要 [16]；同时，瘦素还可以调节骨质组成、
促进骨密度含量并降低骨松质量 [17]。由此可见，瘦
素的功能覆盖了人体的众多器官及组织，但最重要
的还是最初所发现的在能量代谢中的调控功能。瘦
素对能量平衡的调节作用主要是通过中枢神经系统
中瘦素受体介导的信号转导过程进行 [18-19]。血液循
环中的瘦素可以透过血脑屏障作用于主要位于下丘
脑神经元细胞上的受体抑制食欲。大量细致的研究
显示，瘦素激活的信号通路既对具有促进食欲功能
的神经肽 NPY和大麻素等多肽基因的表达及其生
理活性产生抑制作用，又促进具有抑制食欲功能的
α-MSH的生物合成 [20]。
3　瘦素受体信号转导通路的分子特征
瘦素受体 (OB-R)如同 IL-6、IL-11和 CNTF等
细胞因子的受体，是 I型细胞因子受体家族的成员
于　月，等：瘦素信号转导通路在能量代谢平衡中的作用机制第2期 171
之一 [21]。瘦素受体通过选择性剪切可以产生 5种亚
型 [22]，分别为 OB-Ra、OB-Rb、OB-Rc、OB-Rd和
OB-Re。其中，OB-Re作为分泌形式的细胞受体蛋
白，可能通过结合瘦素影响瘦素与其他受体亚型的
结合。与 OB-Rb相比，OB-Ra与其他几种亚型都仅
有很短的胞内段，可能不具备激活胞内信号转导的
能力，但也许会参与调节瘦素通过血脑屏障的过程；
而 OB-Rb却含有基因编码的完整胞内段，能够介导
有效的瘦素信号传递。OB-Rb主要在中枢神经系统
的某些核团内表达，在其他外周组织，如血细胞、
胰岛 β细胞、肝脏、脂肪和肌肉等组织细胞中也有
一定水平的表达。在神经系统中特异敲除瘦素受体
的小鼠呈现出和 db/db小鼠类似的肥胖表型，而通过
转基因技术在神经元中特异表达瘦素受体则能够逆
转 db/db小鼠的肥胖、不孕和高血糖等表型 [18-19]。
此外，在外周主要组织中敲除瘦素受体的小鼠基本
表现出正常的能量代谢状况 [23]。因此，中枢神经系
统是瘦素发挥能量代谢调节作用的主要靶器官。
与胰岛素受体不同，瘦素受体 (OB-Rb)本身没
有蛋白激酶活性，它与瘦素结合后通过招募 JAK2
激酶 [24-28]使瘦素受体上的三个关键酪氨酸 (Tyr，Y)
位点 Tyr985、Tyr1077和 Tyr1138发生磷酸化，进而招募
含有 SH2功能域的蛋白分子进行信号传递，其中包
括 STAT3、SHP2和 SH2B等信号转导分子 (图 1)。
迄今，针对瘦素信号通路的分子特征研究显示，磷
酸化的 Tyr1138位点能够招募 STAT3并使之磷酸化
激活 [26-28]，继而发生二聚化入核发挥其转录因子的
活性功能，启动包括 SOCS3和 NPY在内的靶基因
表达；而另一方面，SOCS3蛋白又能抑制激活的
JAK2-STAT3通路 [29-30]，从而构成一个反馈负调节
的环路。磷酸化的 Tyr1077位点则可以招募并通过磷
酸化激活 STAT5，但目前这一通路下游的具体功能
作用尚不明了。不过，中枢神经中 STAT5的缺失会
导致小鼠肥胖，提示瘦素介导激活的 STAT5通路可
能同样具有重要的代谢调控功能 [31]。Tyr985位点的
磷酸化能够招募含有 SH2结构域的酪氨酸磷酸酶
SHP2，进而激活下游的 ERK激酶 [32]；而体外细胞
实验显示，Tyr985位点也是 SOCS3的结合位点，因
此可能在介导 SOCS3对 JAK-STAT通路的负反馈
调节中发挥作用 [33]。
4　瘦素信号转导机制与功能的体内研究
以往在过表达瘦素受体的细胞中开展的大量体
外研究，使我们得以从分子水平上深入了解瘦素受
图1　瘦素受体介导的信号转导通路
生命科学 第25卷172
体介导的信号转导机制。然而，瘦素受体各磷酸化
位点及其下游介导的特定信号通路在体内所发挥的
代谢调控功能，依然有待于在机体功能水平上的详
尽阐释。随着小鼠基因操作技术的成熟发展和应用，
笔者实验室与国外科学家们一道，通过基因敲入
(Knock-in)突变的策略制作出在瘦素受体胞内段发
生磷酸化的三个酪氨酸位点上引入突变的转基因小
鼠，为深入探索瘦素受体介导的不同信号通路在体
内环境下的生理学功能提供了重要的手段。2003年，
密歇根大学Martin G. Myers, Jr.实验室首先报道了
将瘦素受体 Tyr1138位点定点突变为丝氨酸 (Ser, S)
的基因敲入小鼠 (s/s小鼠 )[34]。结果显示，突变的
s/s小鼠进食量增加、体重增加、基础代谢水平降低，
这些代谢指标与瘦素受体完全缺失的 db/db小鼠非
常接近，提示瘦素受体 1138位点的酪氨酸所介导
的信号通路对于瘦素调节体重、食欲及能量平衡等
方面的功能至关重要 [34]。而进一步的研究又显示，
虽然 s/s小鼠在胰岛素敏感性和糖耐受能力方面比
野生型小鼠显著不足，但与 db/db小鼠相比却有所
改善 [34-35]；通过饮食限制的方式比较 s/s小鼠与 db/
db小鼠之间在糖代谢方面的差异，发现 s/s小鼠的
进食量降低后，其血糖能够恢复到正常水平，而
db/db小鼠则始终呈现出高血糖。由此作者推断其
他酪氨酸位点的信号通路必定参与了瘦素在血糖调
控上的作用，对于介导瘦素发挥的生理学功能也同
样具有不可代替的贡献。但是由于这一工作是将瘦
素受体上的酪氨酸替换为丝氨酸，可能会影响受体
本身的构象结构而导致其代谢调节效应的变化，因
此，尽管这些结果提示酪氨酸 1138位点在介导瘦
素对体重、食欲和能量平衡方面的关键调控作用，
但酪氨酸 1077和 985这两个位点是否同样参与能
量代谢平衡的调节，除了这三个酪氨酸位点以外是
否还存在其他下游信号通路介导瘦素的生理功能，
都依然是悬而未决的重要问题。
针对这些问题，我们实验室与美国西南医学中
心李才实验室合作，通过基因敲入方法制作了瘦素
受体的三个酪氨酸位点同时突变和酪氨酸 1138位
点单独突变的小鼠 [36]。与Martin G. Myers, Jr.实验
室报道的 s/s小鼠不同，我们将酪氨酸突变为苯丙
氨酸 (Phe, F)而非丝氨酸。由于苯丙氨酸在结构上
与酪氨酸非常接近，所以，位点突变引起瘦素受体
构象发生改变而影响其信号通路及功能的可能性很
小。我们以野生型小鼠作为正常对照组，以 db/db
小鼠作为肥胖与糖尿病的疾病对照组，对三个酪氨
酸位点同时突变的 Y123F小鼠和 1138位点 (Y3)单
独突变的 Y3F小鼠进行了系统的代谢表型分析 [36]。
实验检测发现，Y123F和 Y3F突变小鼠都呈现出肥
胖表型，进食量显著增加，运动量与耗氧量降低，
但它们的肥胖程度却都不及 db/db小鼠严重；而糖
耐受和胰岛素耐受实验则显示，db/db小鼠、Y123F
小鼠、Y3F小鼠和野生型小鼠的清糖能力即胰岛素
敏感性表现出依次改善的表型。这些研究结果表明，
酪氨酸 1138位点介导的信号通路对于瘦素调节能
量代谢平衡的功能的确十分关键；但在代谢调节方
面，三个酪氨酸位点所介导的信号通路及其行使的
调控功能还是各有差异。例如：酪氨酸 1138位点
对于食欲和体重的控制可能会单独发挥效应，而三
个位点在糖耐受能力和胰岛素敏感性方面的调控上
可能是共同发挥作用。此外，除了三个酪氨酸位点
以外，必定还存在其他尚待明确的信号转导机制介
导瘦素的调节功能。值得一提的是，酪氨酸 1138
位点突变的 Y3F小鼠似乎与 s/s小鼠在表型上存在
比较显著的差异，与敲入和酪氨酸结构相近的苯丙
氨酸的 Y3F小鼠不同，报道的 s/s小鼠其肥胖程度
接近于 db/db小鼠，而这一点是否可以部分归因于
敲入的丝氨酸突变则不得而知。由于丝氨酸是常见
的磷酸化位点，s/s小鼠中瘦素受体上 1138位点敲
入的丝氨酸是否会通过磷酸化或通过改变受体构象
而影响下游的信号转导特性，目前依然没有定论。
所以，我们的小鼠模型研究表明 (图 2)，酪氨酸
1138位点介导的信号通路固然重要，而另外的两个
酪氨酸位点以及其他不依赖酪氨酸位点的未知信号
转导机制也在介导瘦素的代谢调控功能方面扮演不
容忽视的角色 [36]。
而对于瘦素受体酪氨酸 985位点所介导的信号
功能研究，以往基本上都是在体外培养的细胞中进
行，因而该位点激活的下游信号通路具体发挥怎样
的生理调节作用依然是个悬而未决的问题。同时体
外细胞研究显示，酪氨酸 985位点也可以结合
SOCS3蛋白 [33]，所以，被认为是瘦素信号通路潜
在的负向调节位点。那么在机体水平上，酪氨酸
985位点究竟介导怎样的调控功能呢？ 2007年，
Martin G. Myers, Jr.实验室报道了在酪氨酸 985位
点敲入突变的小鼠表型 [37]，发现在正常食物喂养的
条件下，将瘦素受体 Y985位点突变为亮氨酸 (Leu,
L)的纯和型 l/l小鼠与野生型小鼠相比，在基础代
谢方面没有明显差异，而以高脂饲料喂养的雌性 l/l
小鼠对高脂诱导的肥胖发生抵抗现象，表现为体重
于　月，等：瘦素信号转导通路在能量代谢平衡中的作用机制第2期 173
和体脂含量都比对照组野生型小鼠显著降低，但雄
性 l/l小鼠的体重和体脂含量却没有非常明显的降
低。同时，雄雌 l/l小鼠血清中的瘦素和胰岛素含
量都降低，而且高脂喂养后瘦素激发的下游 STAT3
磷酸化水平在 l/l小鼠的下丘脑中也明显增强，皮
下注射瘦素则使 l/l小鼠的体重与进食量下降更快，
说明 l/l小鼠在一定程度上呈现出瘦素敏感性改善
的表型，暗示酪氨酸 985位点对瘦素信号通路具有
负向调节的作用。然而，引入亮氨酸突变同样具有
改变瘦素受体构象的风险。的确，笔者实验室与李
才实验室合作，通过将瘦素受体上酪氨酸 985位点
(Y985)突变为与酪氨酸构象相近的苯丙氨酸 (F)，
以此制作的 Y985F小鼠在能量代谢表型方面与报道
的 l/l小鼠存在相当程度的不同 [38]。笔者发现，在
普通饲料喂养下，Y985F小鼠在年轻阶段 (15周龄
前 )的体重和体脂含量都比对照组野生型小鼠低，
但在高脂喂养情况下，Y985F小鼠的体重及体脂含
量增加速度却都显著超过对照组小鼠，即对高脂诱
导的肥胖具有更高的敏感性 [38]。与此相一致的是，
在正常饮食喂养下与对照组小鼠相比，15周龄前的
Y985F小鼠进食量低而运动活力及耗氧量高，但在
高脂喂养情况下则表现出完全相反的表型，即进食
量增加、运动量减少，从而促成了饮食诱导的肥胖
表型。更为有趣的是，Y985F小鼠转变为肥胖的表
型不仅仅被高脂膳食诱导，而且会伴随年龄的增长
而出现。从 30周龄左右开始，Y985F小鼠的体重
及体脂含量开始显著高于同龄的对照组野生型小
鼠，而杂合子小鼠也表现出基因剂量效应，肥胖程
度处于野生型和纯和型 Y985F小鼠之间。进一步的
瘦素敏感性检测实验显示，老年的 Y985F纯和子小
鼠呈现出明显减弱的瘦素敏感性；而对下丘脑的免
疫印迹和脑片免疫组化实验分析则显示，老年肥胖
的 Y985F小鼠中瘦素激活的下游信号分子 STAT3
在基础磷酸化水平上已然显著升高，故而对外源注
射的瘦素响应能力明显减弱。这些体内研究结果表
明，瘦素受体酪氨酸 985位点敲入突变的小鼠在年
轻时更苗条、对瘦素的敏感性更强，但在成年后或
在营养过剩的条件下却更易发胖、出现瘦素抵抗性。
总之， Y985F小鼠年轻时与 l/l小鼠的表型都说明该
位点参与了瘦素信号通路的负调节机制，但 Y985F
小鼠依赖于年龄和营养状况的肥胖则说明，酪氨酸
985位点在特定条件下行使着非常关键的正向调节
瘦素功能的作用。此外，Y985F小鼠的代谢表型不
像 l/l小鼠那样具有性别上的依赖性，而这些是否
源于敲入的不同氨基酸突变还是另有其他原由，目
前尚无定论。尽管如此，我们的研究工作首次揭示
图2　瘦素受体信号通路在调节机体代谢平衡中的作用机制
生命科学 第25卷174
了瘦素受体酪氨酸 985位点所拥有的双重性调控功
能：一方面该位点介导了瘦素通路的内在负调机制；
另一方面在年龄增长或营养过剩的条件下对于瘦素
发挥的能量代谢平衡调控作用又必不可少，提示外
界环境因素能够通过瘦素信号转导机制影响机体能
量代谢的平衡 (图 2)。Y985F小鼠所表现出的环境
敏感型肥胖正是人们研究肥胖发生机制、探索内在
(基因背景 )与外在 (环境 )因素相互作用影响能量
平衡的良好模型。因此，Science Signaling杂志在“编
辑精选”中就我们的研究结果这样评论道 [39]：瘦素
受体 985酪氨酸位点所介导的信号通路，对于理解
和治疗人类年龄相关及饮食结构导致的肥胖具有重
要的意义。
5　瘦素信号转导与肥胖的分子病理基础
我们与其他实验室围绕瘦素受体所介导的信号
通路及其生理功能的研究，加深了我们在机体水平
上对瘦素作用机制的理解，为进一步揭示瘦素抵抗
与肥胖发生的分子基础提供了新的线索。然而，我
们迄今所了解的还仅仅只是瘦素在维持能量平衡功
能方面的冰山一角，众多的问题依然有待于我们开
展更加细致的探索研究。瘦素主要通过作用于下丘
脑不同区域核团内的神经元发挥其中枢调节作用，
而激发的不同信号反应在下丘脑各个区域的核团内
可能不尽相同。所以，在特定核团内，瘦素受体各
个酪氨酸位点传导的信号通路如何介导核团与核团
间的信息交流并相互影响，从而发挥生理调节功
能？除了这三个酪氨酸位点以外，究竟还有其他哪
些位点也参与了瘦素信号的传导功能？此外，下丘
脑以外的其他中枢区域也存在多种表达瘦素受体的
神经元细胞 [40]，那么在这些特定神经元中，瘦素受
体胞内段的各个酪氨酸位点是否介导具有细胞特异
性的信号通路，而此类信号在能量摄取与消耗平衡
中又具体发挥怎样的作用？不同神经元中的瘦素信
号转导机制对外界环境因素的影响又有怎样的敏感
性。由于机体调控系统的复杂性，瘦素受体各个酪
氨酸位点介导的信号通路必定不是相互独立的，所
以，不同通路之间如何相互作用、相互影响，而且
是否在某些生理调节功能上具有协同性，而在其他
调控作用方面是否又相互制约？最后，在体内复杂
的生物调控网络中，瘦素如何与众多其他激素分子
通过协调互作，共同维持机体的代谢稳态平衡？针
对这些重要问题的不倦探索，将促进人们对能量代
谢平衡的复杂调控系统有进一步的认知，有助于阐
明肥胖发生的分子病理机制，为代谢疾病的防治和
国民生活质量的提高奠定坚实的科学基础。
[参 考 文 献]
[1] Ingalls AM, Dickie MM, Snell GD. Obese, a new mutation
in the house mouse. J Hered, 1950, 41(12): 317-8
[2] Coleman DL, Hummel KP. Studies with the mutation,
diabetes, in the mouse. Diabetologia, 1967, 3(2): 238-48
[3] Coleman DL, Hummel KP. Effects of parabiosis of normal
with genetically diabetic mice. Am J Physiol, 1969,
217(5): 1298-304
[4] Coleman DL. Effects of parabiosis of obese with diabetes
and normal mice. Diabetologia, 1973, 9(4): 294-8
[5] Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of
the mouse obese gene and its human homologue. Nature,
1994, 372(6505): 425-32
[6] Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, et al. Weight-reducing
effects of the plasma protein encoded by the obese gene.
Science, 1995, 269(5223): 543-6
[7] Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, et al . Obesity,
adiponectin and vascular inflammatory disease. Curr Opin
Lipidol, 2003, 14(6): 561-6
[8] Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and
cardiovascular disease. Circ Res, 2005, 96(9): 939-49
[9] Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance.
Ann N Y Acad Sci, 2002, 967: 379-88
[10] Wauman J, Tavernier J. Leptin receptor signaling: pathways
to leptin resistance. Front Biosci, 2011, 16: 2771-93
[11] Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al. Serum
immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight
and obese humans. N Engl J Med, 1996, 334(5): 292-5
[12] Maffei M, Halaas J, Ravussin E, et al. Leptin levels in
human and rodent: measurement of plasma leptin and ob
RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat Med,
1995, 1(11): 1155-61
[13] Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, et al.
Recombinant leptin for weight loss in obese and lean
adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial.
JAMA, 1999, 282(16): 1568-75
[14] La Cava A, Matarese G. The weight of leptin in immunity.
Nat Rev Immunol, 2004, 4(5): 371-9
[15] Malli F, Papaioannou AI, Gourgoulianis KI, et al. The role
of leptin in the respiratory system: an overview. Respir
Res, 2010, 11: 152
[16] Donato J Jr, Cravo RM, Frazao R, et al. Hypothalamic
sites of leptin action linking metabolism and reproduction.
Neuroendocrinology, 2011, 93(1): 9-18
[17] Lee NJ, Wong IP, Baldock PA, et al. Leptin as an
endocrine signal in bone. Curr Osteoporos Rep, 2008,
6(2): 62-6
[18] Cohen P, Zhao C, Cai X, et al. Selective deletion of leptin
receptor in neurons leads to obesity. J Clin Invest, 2001,
108(8): 1113-21
[19] de Luca C, Kowalski TJ, Zhang Y, et al. Complete rescue
of obesity, diabetes, and infertility in db/db mice by
neuron-specific LEPR-B transgenes. J Clin Invest, 2005,
于　月，等：瘦素信号转导通路在能量代谢平衡中的作用机制第2期 175
115(12): 3484-93
[20] Luo N, Marcelin G, Liu SM, et al. Neuropeptide Y and
agouti-related peptide mediate complementary functions
of hyperphagia and reduced energy expenditure in leptin
receptor deficiency. Endocrinology, 2011, 152(3): 883-9
[21] Gorska E, Popko K, Stelmaszczyk-Emmel A, et al. Leptin
receptors. Eur J Med Res, 2010, 15 Suppl 2: 50-4
[22] Lee GH, Proenca R, Montez JM, et al. Abnormal splicing
of the leptin receptor in diabetic mice. Nature, 1996,
379(6566): 632-5
[23] Guo K, McMinn JE, Ludwig T, et al. Disruption of
peripheral leptin signaling in mice results in hyper lep-
tinemia without associated metabolic abnor malities.
Endocrinology, 2007, 148(8): 3987-97
[24] Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, et al. Identification
and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell,
1995, 83(7): 1263-71
[25] Myers MG Jr. Leptin receptor signaling and the regulation
of mammalian physiology. Recent Prog Horm Res, 2004,
59: 287-304
[26] Baumann H, Morella KK, White DW, et al. The full-
length leptin receptor has signaling capabilities of inter-
leukin 6-type cytokine receptors. Proc Natl Acad Sci USA,
1996, 93(16): 8374-8
[27] Banks AS, Davis SM, Bates SH, et al. Activation of down-
stream signals by the long form of the leptin receptor. J
Biol Chem, 2000, 275(19): 14563-72
[28] White DW, Kuropatwinski KK, Devos R, et al. Leptin
receptor (OB-R) signaling. Cytoplasmic domain
mutational analysis and evidence for receptor homo-
oligomerization. J Biol Chem, 1997, 272(7): 4065-71
[29] Dunn SL, Bjornholm M, Bates SH, et al. Feedback
inhibition of leptin receptor/Jak2 signaling via Tyr1138 of
the leptin receptor and suppressor of cytokine signaling 3.
Mol Endocrinol, 2005, 19(4): 925-38
[30] Sasaki A, Yasukawa H, Shouda T, et al. CIS3/SOCS-3
suppresses erythropoietin (EPO) signaling by binding the
EPO receptor and JAK2. J Biol Chem, 2000, 275(38):
29338-47
[31] Hekerman P, Zeidler J, Bamberg-Lemper S, et al.
Pleiotropy of leptin receptor signalling is defined by
distinct roles of the intracellular tyrosines. FEBS J, 2005,
272(1): 109-19
[32] Bjorbaek C, Buchholz RM, Davis SM, et al. Divergent
roles of SHP-2 in ERK activation by leptin receptors. J
Biol Chem, 2001, 276(7): 4747-55
[33] Bjorbak C, Lavery HJ, Bates SH, et al. SOCS3 mediates
feedback inhibition of the leptin receptor via Tyr985. J
Biol Chem, 2000, 275(51): 40649-57
[34] Bates SH, Stearns WH, Dundon TA, et al. STAT3
signalling is required for leptin regulation of energy
balance but not reproduction. Nature, 2003, 421(6925):
856-9
[35] Bates SH, Kulkarni RN, Seifert M, et al. Roles for leptin
receptor/STAT3-dependent and -independent signals in the
regulation of glucose homeostasis. Cell Metab, 2005, 1(3):
169-78
[36] Jiang L, You J, Yu X, et al. Tyrosine-dependent and-
independent actions of leptin receptor in control of energy
balance and glucose homeostasis. Proc Natl Acad Sci
USA, 2008, 105(47): 18619-24
[37] Bjornholm M, Munzberg H, Leshan RL, et al. Mice
lacking inhibitory leptin receptor signals are lean with
normal endocrine function. J Clin Invest, 2007, 117(5):
1354-60
[38] You J, Yu Y, Jiang L, et al. Signaling through Tyr985 of
leptin receptor as an age/diet-dependent switch in the
regulation of energy balance. Mol Cell Biol, 2010, 30(7):
1650-9
[39] Ray LB. Fickle phenylalanine mutation. Sci Signal, 2010,
3(115): ec95
[40] Myers MG Jr, Münzberg H, Leinninger GM, et al. The
geometry of leptin action in the brain: More complicated
than a simple ARC. Cell Metab, 2009, 9(2): 117-23
• 简讯 •
沃特世推出全新肽分离色谱柱
2013年 1月 28日沃特世 (NYSE：WAT)推出了一系列创新超高效液相色谱 (UPLC®)及高效液相色谱
(HPLC)色谱柱，可应用于肽图、蛋白组学以及合成肽的分析和实验室纯化。Waters® ACQUITY UPLC®
CSH130 C18及 XSelect ™ HPLC CSH130 C18色谱柱为肽分析纯化、UPLC/LC/LC-MS实验数据质量等建立
了全新标准。沃特世在于 1月 28~30日召开的WCBP大会上向大家介绍了这一系列新色谱柱产品，包括多
种粒径及柱尺寸。
沃特世采用独家合成方法制造 CSH130色谱柱表面带电杂化颗粒，使颗粒表面均匀带有弱正电荷。该
表面带电杂化 (CSH ™ )颗粒技术使得色谱柱在使用弱酸调节剂 (如甲酸 )条件时，能够展现出更好的分离
度与灵敏度——尤其是与使用MS信号抑制作用离子对添加剂 (如三氟乙酸 TFA)的标准 LC-MS方法做对
比时。事实上，所有的测试实验中，全部温度、流速条件下，CSH130 C18使用甲酸时柱效都有显著提升。
欲了解更多沃特世 CSH130 C18色谱柱的信息，请访问：www.waters.com/csh130