全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
文章编号：1004-0374(2013)02-0176-08
甲状腺激素与代谢调控
张　颖，姚　旋，宋宜云，应　浩*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，营养与代谢重点实验室，上海 200031)
摘　要：甲状腺激素对生长、分化、发育和保持代谢平衡有着深远的影响。这种影响主要是通过结合甲状
腺激素受体 (thyroid hormone receptor, TR)并调控 TR的靶基因的转录而实现的。机体还可以通过多种方式
对 TR的转录活性进行调控，如不同的 TR异构体、各种甲状腺激素反应元件、不同的异二聚体、辅助调控
因子以及 TR的细胞定位等。甲状腺激素可以影响多种关键糖脂代谢通路早已被人们所了解。由于甲状腺
激素可以降低胆固醇，改善血脂和减肥，人们研发了许多甲状腺激素模拟物。其中一些甲状腺激素模拟物
已被用于临床试验，但是由于甲状腺激素复杂的生理效应，这些模拟物的分子作用机制并不完全清楚。本
文将根据最近的一些人群研究、甲状腺激素模拟物的临床研究和 TR动物模型研究的进展，对甲状腺激素
调控代谢的作用及其分子机制进行小结。
关键词：甲状腺激素；甲状腺激素受体；代谢调控
中图分类号：Q493; Q572; R581 文献标志码：A
Thyroid hormone and metabolic regulation
ZHANG Ying, YAO Xuan, SONG Yi-Yun, YING Hao*
(Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Thyroid hormone plays critical roles in growth, differentiation, development and maintenance of
metabolic homeostasis via thyroid hormone receptors (TRs) by controlling the expression of TR target genes. The
transcriptional activity of TRs is modulated by multiple factors including the diversity of TR isoforms and thyroid
hormone response elements, different heterodimeric partners, a host of coregulators, and the cellular location of
TRs. The concept that thyroid hormone influences diverse metabolic pathways, which are important for lipid and
glucose metabolism, has been recognized for decades. Thyroid hormone mimetics have been developed since
thyroid hormone can lower cholesterol, improve serum lipid profiles and treat obesity. Although some thyroid
hormone mimetics have already been used in human trials, we still do not understand the exact molecular
mechanism due to the complex physiological effects of thyroid hormone. In the present review, we summarize the
recent advance in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action in metabolic regulations obtained
from human subject research, thyroid hormone mimetics and their application, and TR mouse models study.
Key words: thyroid hormone; thyroid hormone receptor; metabolic regulation
收稿日期：2011-12-31
基金项目：中科院百人计划；国家自然科学基金项目
(30970587, 31070679)；上海市自然科学基金项目
(10ZR1435000)
*通信作者：E-mail: yinghao@sibs.ac.cn
甲状腺激素 (thyroid hormone, TH)对生长、分
化、发育和保持代谢平衡具有极其重要的作用。TH
有 T3和 T4两种主要形式，其中 T3的生物活性最
强，而血液中 TH主要以 T4形式存在，它是由甲
状腺合成并分泌到血液中。在外周组织中 T4被 I
型脱碘酶或 II型脱碘酶去掉一个碘原子，成为 T3，
从而调控 T3在细胞中的水平。
TH的生理作用主要是通过甲状腺激素受体
(thyroid hormone receptor, TR)进行的。TR属于核受
张　颖，等：甲状腺激素与代谢调控第2期 177
体超家族中的一员，是配体 (T3)诱导的转录因子，
在介导 T3的作用过程中处于核心地位。TR主要位
于细胞核中，与维甲酸 X受体 (retinoid X receptor,
RXR)及其他核受体形成异二聚体结合到靶基因启
动子区域的甲状腺激素反应元件 (thyroid hormone
response element, TRE)上，从而调节基因转录 [1]。
TR介导的转录过程涉及招募众多转录辅助因子，
而这个招募过程也是一个动态过程 [2-3]。
1　甲状腺激素受体转录调控机制
TR转录活性的调控是一种多层次、多途径的
调控。本文将对相关的复杂调控机制，如结构多样
的 TR异构体、形式互异的 TREs、搭档不同的异二
聚体、功能各异的辅助调控因子以及 TR的细胞定
位等进行小结。
1.1　甲状腺激素受体异构体
人的 TRs由两个基因编码——THRA和 THRB，
分别定位于人的 17号和 3号染色体上，通过选择
性剪切以及起始翻译位点的选择可产生多种 TR异
构体。TRs由多个结构域组成：A/B结构域、C结
构域 (又称为DNA结合结构域，DBD)、D结构域 (铰
链区 ) 和 E 结构域 ( 又称为配体结合结构域，
LBD)。DBD和 LBD结构域在 TRs的多种异构体
中都高度保守，但 TRα和 TRβ的 A/B结构域没有
相似性 [1]。
目前已发现的 TR异构体有很多，包括由
THRA编码产生的 TRα1、TRα2、TRα3等；THRB
编码产生的 TRβ1、TRβ2、TRβ3 等。其中只有
TRα1、TRβ1、TRβ2和 TRβ3能够结合配体 T3。虽
然 TRα2和 TRα3不具备结合 T3的能力，但有拮抗
作用 [4-6]。另外，TRs不同异构体的分布有组织特
异性。TRαl和 TRβ1几乎在所有组织中都表达，其
中 TRαl在骨骼肌、心脏及褐色脂肪组织中表达较
高，而 TRβ1在肝脏和肾脏中表达较多。TRβ2的
表达很特异，主要表达在垂体前叶和下丘脑，同时
在脑和内耳发育过程中也有表达。TRβ3则主要表
达于肾脏、肝脏和肺脏。不同的 TR异构体在组织
中的特异性分布有助于 TR在各种组织中执行不同
的功能。
1.2　甲状腺激素反应元件
对 T3靶基因启动子区域的 TREs分析发现了
一个核心保守序列 ((A/G)GTT(C/A/G)A)，称为 TR
的半位点。半位点可以以多种方式排列，包括外翻
重复 (如鸡的溶菌酶基因 )、直接重复 (如苹果酸酶
基因 )或反向重复 (回文，如生长激素基因 )，两个
半位点之间间隔 4个碱基 (DR4)。必须指出，直接
重复是 TRE半位点最主要的排列方式。识别半位
点核心序列不同排列方式的能力为 TR区分不同的
T3靶基因提供了多样性和选择性。体外研究还表明，
TR与 TREs的结合具有 TR异构体、TRE和 T3的
依赖性 [7-8]。然而，除上述核心序列外，一些其他
的 TRE保守序列也已确定。此外，一些研究表明
存在负性 TRE(negative TRE, nTRE)，TR可以通过
nTRE抑制基因的转录，但关于是否存在保守序列
还未有定论。
1.3　异二聚体
不同于其他一些核受体，TR既可以通过形成
同二聚体，也可以通过形成异二聚体来调控转录。
既然存在异二聚体调控方式，可以推断 TR的转录
活性也可以受到与其共同形成异二聚体的搭档的调
节。体外实验表明，RXR与 TR的异二聚体显著地
增加 TR结合 TREs的能力，并可以促进转录 [9]。
除了 RXR，其他核受体，如过氧化物酶体增殖物
激活受体 (peroxisome proliferator-activated receptors,
PPARs)和维生素 D受体 (vitamin D receptor, VDR)，
也被证明可作为 TR的搭档形成异二聚体 [10-11]。已
证明位于 TR的 DBD的三个氨基酸形成的 D-box
是形成异二聚体必不可少的元件，它负责异构体依
赖的蛋白相互作用以及 DNA结合序列的特异性。
因此，异二聚体的形成不仅为 TR的调节提供了另
一种方式，而且还提供了 TR与其他核受体相互作
用的方式。TR异二聚体的极性是由序列、间隔和
半位点的方向来决定的。值得注意的是，异二聚体
的极性会影响配体的应答，从而调节配体依赖的转
录 [9]。因此，TR转录活性的调节可以通过极性依
赖的配体应答来实现。
1.4　辅助调控因子
越来越多的证据表明，一系列的辅助调控因子
参与了 TR转录活性的调控，从而进一步影响了 TR
的生物学功能 [2]。同 TR相似，这些辅助调控因子
的表达也具有时空性。一些辅助调控因子具有组蛋
白乙酰转移酶 (histone acetyltransferases, HATs)或组
蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs)的活
性，它们能够通过对组蛋白特定氨基酸进行乙酰化
或去乙酰化来重塑染色质结构。比如说，如果组蛋
白尾部的赖氨酸残基被 HAT乙酰化，染色质结构
就会变得松散，使聚合酶 II更加容易进入，从而启
动转录。相反，如果 HDAC去除组蛋白尾部赖氨
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酸残基的乙酰化，染色质将变得紧凑，聚合酶 II难
以进入，这将导致转录抑制。
迄今为止发现了两种类型的辅助调控因
子——辅助抑制因子和辅助激活因子。与其他类
固醇激素受体不同，TR被认为始终结合在 TRE位
点上，在缺乏配体的情况下抑制转录，这被称为基
础抑制。核受体辅助抑制因子 (NCoR和 SMRT)仅
在 T3缺乏的情况下才结合到 TR上，随后招募
mSin3和 HDAC1等其他一些因子形成复合物并抑
制转录。在基础抑制中，染色质组蛋白的去乙酰化
是非常关键的一步。相反，辅助激活因子则能提高
TR配体依赖的转录活性。与 T3结合后，TR产生
构象变化 [12]，而构象变化会导致 TR辅助抑制子复
合物的解离。体外和体内的证据表明，TR结合 T3
后具有招募辅助激活因子的能力，包括类固醇受体
辅助激活因子 (SRCS)、Trip-1、CBP/p300和 TRAP
复合物。这些辅助激活因子很多具有 HAT活性或
能招募 HAT。辅助激活因子或者辅助激活因子复合
物的招募导致染色质的重塑和转录的激活 [1,3]。各
种各样的辅助激活因子复合物的发现在另一层面上
增加了 TR转录调控的复杂性。
1.5　甲状腺激素受体在细胞中的定位
由于绝大多数永生化细胞株失去了内源性 TR
的表达，而过表达外源 TR则有可能会泄漏到细胞
质中，因此，与其他类固醇激素受体不同，关于
TR从细胞质转位到细胞核的研究很少。但近年来
有研究表明，T3能诱导 TRβ1转运到细胞核；而
TRβ1的磷酸化主要是由 T3诱导的 [13-14]。TRβ1的
磷酸化和转位能增强其结合 TRE的能力，从而增
加其转录活性。
最近的研究证明，TR还存在于线粒体基质中，
说明 TR可转位到线粒体中，这对于 TH作用于线
粒体基因组是非常重要的。N-末端截短形式的
TRα1和 TRβ1能进入到线粒体并诱导线粒体基因
组的转录 [15-17]。这种能调节线粒体基因组的 TRE
被称为 D-loop。通用线粒体转录因子 A启动子就包
含 D-loop区，而编码线粒体 12S和 16S rRNA的基
因的启动子区域中也发现 TREs。N-末端截短的
TRα1还能够调节整体的线粒体转录和复制，但目
前 TRs如何转位进入线粒体的分子机制尚不清楚。
2　甲状腺功能紊乱和糖尿病
甲状腺分泌 TH水平不足或过多，都会对机体
的代谢平衡产生影响。任何导致 TH缺陷的因素都
会造成甲状腺功能减退，而甲状腺功能亢进是指甲
状腺过多地分泌 TH。甲状腺激素抵抗综合征
(resistance to thyroid hormone, RTH)是另一种甲状腺
疾病，该病患者对 TH敏感性减弱，血清中的 T3
和 T4增加，促甲状腺激素水平升高或无法被抑制。
RTH患者的临床表现非常复杂，临床上可以有甲状
腺功能减退和甲状腺功能亢进两种症状，而且研究
表明，抵抗可发生在不同的组织。糖尿病是胰岛素
分泌绝对或相对不足所致的机体代谢紊乱综合征。
随着对糖尿病认识和研究的深入，发现糖尿病还存
在除胰岛素以外的多种激素分泌的异常，这些激素
的异常可能作为病因参与糖尿病的发病过程，其中
TH的异常也引起较多关注。
2.1　甲状腺功能亢进症
在甲状腺功能亢进的研究中，空腹高胰岛素血
症是非常常见的。动物研究表明，甲状腺功能亢进
动物的血浆血糖和胰岛素水平都升高，这一方面是
由于肝脏葡萄糖的增加，包括糖异生增加，糖原分
解加快 [18]，另一方面是由于血糖的清除和处理能力
降低。在甲状腺功能亢进的 Grave’s患者中，葡萄
糖的耐受能力受损 [19]。甲状腺功能亢进症患者伴有
胰高血糖素升高，生长激素分泌增加等表型，这也
会增加血糖水平，降低葡萄糖耐受量。进一步全面
的代谢评估表明，甲状腺功能亢进症的特点是：口
服葡萄糖后出现高胰岛素血症；基础肝葡萄糖产生
提高；胰岛素抑制肝葡萄糖产生的能力受损；胰岛
素刺激周边葡萄糖利用率降低 [20]。
2.2　甲状腺功能减退症
与甲状腺功能亢进相比，甲状腺功能减退的动
物肝葡萄糖产生减少 [21]。然而，啮齿类动物的甲状
腺功能减退伴随有胰岛素抵抗现象，这可能是由于
骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖的利用率和周转率降低
引起的 [22]。然而，有关甲状腺功能减退患者的胰岛
素敏感性研究结果存在争议 [23-24]，因此，甲状腺功
能减退患者的葡萄糖代谢是否受损，目前还不清楚。
2.3　甲状腺激素抵抗
甲状腺激素抵抗综合征 (RTH)患者血中的游离
脂肪酸水平增加，肌肉中的甘油三酯 (triglyceride,
TG)和甘油二酯 (diacylglycerol, DAG)的积累增多。
最近的研究显示，RTH患者的 HOMA胰岛素抵抗
指数 (homeostatic model assessment of insulin resistance,
HOMA-IR)比对照组显著升高，全身胰岛素敏感性
降低。在肌细胞内脂质 (intramyocellular lipid, IMCL)
较高的 RTH患者中，胰岛素的敏感指数也往往比
张　颖，等：甲状腺激素与代谢调控第2期 179
正常水平低。上升的 IMCL水平可能是导致这些
RTH患者胰岛素抵抗的原因 [25-27]。RTH患者肌肉
中线粒体解偶联增加，脂肪酸的氧化能力提高，这
可能会改善胰岛素的敏感性 [28-30]。分析认为造成患
者胰岛素抵抗的原因有可能是脂质合成增加或者是
大量转运到骨骼肌的游离脂肪酸超过其氧化能力，
导致 IMCL和DAG的净积累 [28-30]。另一种可能性是，
RTH作用可能会影响肝胰岛素的敏感性。最近的报
道支持了这一假说，该研究显示 T3应答基因占了肥
胖和胰岛素抵抗患者肝脏转录失调基因的多数 [31]。
总之，这些研究结果表明，血液循环系统中 TH水
平的病理变化在多个组织中有复杂的影响 (图 1)。
图1　甲状腺疾病、代谢性功能障碍和胰岛素抵抗的关系
2.4　糖尿病
甲状腺功能和代谢异常，如血脂异常与胰岛素
抵抗存在相关性，而 2型糖尿病患者也存在 TH异
常，主要表现为 T3的降低。糖尿病患者由于胰岛
素绝对或相对不足导致高血糖等代谢紊乱影响甲状
腺激素的代谢，以及酸碱平衡失调、感染、组织缺
氧等，直接或间接影响到丘脑 -垂体 -甲状腺轴系
统功能，并使外周组织的 5′脱碘酶的活性受到抑制，
进而减少 T4经脱碘酶作用产生 T3。临床上，正常
人发生糖调节异常，最终发展为糖尿病，TH水平
逐渐下降，这与整个病情发展呈负相关 [32]，并且当
糖尿病进展至糖尿病肾病阶段时，T3和 T4进一步
降低，T3尤为敏感。因此，血液 TH水平，尤其是
游离 T3和总 T3水平，能够作为判断糖尿病进程和
病情的一个很好的指标。糖尿病患者 TH水平的变
化对糖尿病病情评估和控制具有一定的临床意义。
3　甲状腺激素及其模拟物的应用
甲状腺激素 (TH)有降低胆固醇，改善血脂和
治疗肥胖的作用。在几十年前，人们知道使用 TH
可以影响全身的许多生理指标。最近一项基于甲状
腺功能正常的人群研究表明，游离 T4水平与血中
甘油三酯和胆固醇的含量、血压、腹部肥胖及胰岛
素抵抗呈显著负相关 [33]，这说明至少在甲状腺功能
正常范围内，较高的 TH水平可以减少代谢综合征
风险。然而，TH水平过高会对心脏、肌肉和骨骼
产生不利的副作用，这限制了它在临床上的应用。
随后的研究发现，TRα1参与调节心脏功能，而
TRβ1在肝脏中起作用，调节血清胆固醇水平，并
在调控下丘脑 -垂体 -甲状腺轴中起主要作用。为
了避免 TH对心脏和下丘脑 -垂体 -甲状腺轴产生
不利影响，在过去的十多年中，筛选 TRβ1异构体
特异的、靶向肝脏的 TH模拟物是一个公认的策略。
这些 TH模拟物在研究过程中的使用也有助于我们
进一步了解 TR的作用机制 (图 2)。
TH模拟物能改善血脂，它们可以降低低密度
脂蛋白胆固醇的水平，增加高密度脂蛋白胆固醇的
再摄取，促进胆固醇的逆向转运，并降低血浆中甘
油三酯的水平。TH模拟物产生有益作用的机制：(1)
通过诱导肝脏中低密度脂蛋白受体表达来提高低密
度脂蛋白在血清中的摄取；(2)抑制胆固醇调节元
件结合蛋白 1(sterol response element binding protein,
SREBP1)的表达，SREBP1是调控脂肪酸合成以及
极低密度脂蛋白向低密度脂蛋白转换的关键转录因
子；(3)通过增加高密度脂蛋白受体的表达，增加
高密度脂蛋白胆固醇的再摄取；(4)通过增加载脂
蛋白 A1(APOA1)合成，增加新生的高密度脂蛋白
微粒的合成；(5)通过诱导细胞色素 P4507A(CYP7A)
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的表达促进胆固醇到胆汁酸的转变及胆汁酸的外
排。
4　动物模型研究
由于 TRα和 TRβ基因敲除小鼠的表型没有预
期的明显，于是利用敲入 (knock-in)的方法构建功
能缺失的 TR异构体特异的小鼠模型成为研究 TR
异构体功能的另一种选择。近年来，利用这些
knock-in TR突变小鼠对 TR的功能进行研究，取得
了很大进展。
4.1　TR调控白色脂肪组织脂质代谢
对于 TRα1调控脂质代谢的认识目前主要来自
三个研究小组对三种 TRα1 knock-in小鼠的研究。首
先介绍一下 TRα1 PV小鼠，这种突变的结果是导致
TRα1完全丧失 T3结合能力和转录活性。纯合子
TRα1PV/PV小鼠出生后即死亡，而杂合子 TRα1PV/N小
鼠个体矮小 [34]。TRα1PV/N小鼠与野生型小鼠相比，
腹股沟脂肪、附睾脂肪和肾周脂肪显著减少。此外，
TRα1PV/N小鼠血清中的游离脂肪酸、总甘油三酯和
瘦素水平降低。研究还发现，TRα1PV/N小鼠白色脂
肪组织 (white adipose tissue, WAT)的脂肪生成能力
受损 [35]。进一步研究其机制表明， WAT中的 TRα1
可以结合过氧化物酶体增殖反应元件 (peroxisome
proliferator response element, PPRE)，正向调控 PPARγ
的转录活性，还可以直接调控 PPARγ本身的表达。
TRα1 PV减少 PPARγ的表达并抑制其转录活性，
最终导致 TRα1PV/N小鼠 WAT的脂肪生成能力受
损。与 TRα1PV/N小鼠相似，TRα1R384C knock-in小
鼠体型瘦小，白色脂肪量减少，瘦素水平降低 [36]。
TRα1R384C小鼠代谢旺盛，能够抵抗饮食诱导的
肥胖。与 TRα1PV/N小鼠中所获得的研究结果不同的
是，PPARγ的表达水平不变，而乙酰辅酶 A羧化
酶 (acetyl-CoA carboxylase, ACC)和 PPARα的表达
水平都升高，表明WAT中脂肪动员和 β氧化增加。
与 TRα1PV/N和 TRα1R384C小鼠相比，TRα1P398H
小鼠体内脂肪积累增加，血清瘦素水平升高 [37]。造
成表型不同的原因可能是因为这些 TRα1突变体与
T3结合的能力有差异，从而对下游靶基因影响的
程度不同；有可能是因为它们和核受体辅助因子作
用模式互不相同；也有可能是血清 TH水平有略微
不同，导致小鼠表型呈现为 TH水平改变和受体突
变共同作用的复杂结果 [34, 37-38]。TRβPV小鼠是针对
TRβ基因的 knock-in小鼠，与 TRα1PV knock-in小
鼠不同，TRβPV小鼠WAT的重量和形态没有明显
的变化，这进一步表明，TRα1对于WAT的脂质代
谢起关键作用。
4.2　TR调节肝脏的脂质代谢
TRβPV/PV小鼠与野生型小鼠相比，表现出肝脏
重量显著增加。研究发现在 TRβPV/PV小鼠肝脏中出
现异常的脂质积累和脂肪变性。进一步的分析发现，
在 TRβPV/PV小鼠的脂肪肝中生脂酶和 PPARγ以及
PPARγ下游的脂特异性靶基因的表达都升高。另外，
在 TRβPV/PV小鼠的脂肪肝中肉碱棕榈 1A的表达以
及 β氧化活性都下降。脂肪生成、脂肪分化增加和
β氧化降低都会导致 TRβPV/PV小鼠形成脂肪肝 [39]。
对甲状腺功能低下的小鼠进行 TH处理时，发现
图2　甲状腺激素模拟物的作用机制
张　颖，等：甲状腺激素与代谢调控第2期 181
TH在肝脏中可以负调控 PPARγ的表达。尽管
TRβPV/PV小鼠血液中的 TH水平较高，但由于 TRβ1
是 TR在肝脏中的主要异构体，当 TRβPV在肝脏
中不能抑制 PPARγ的表达时，上调的 PPARγ信号
通路会导致肝脏的脂肪生成和脂肪变性。相反，
TRα1PV/N小鼠肝脏的表型有很大的不同。与野生型
小鼠相比，TRα1PV/N小鼠肝脏重量和肝脏脂质含量
显著减少。研究表明，在 TRα1PV/N小鼠肝脏中生脂
酶和 PPARγ的表达都降低。然而，TRα1P398H突
变小鼠肝脏却有不同的表型 [37]。尽管这些结果表明
在肝脏中脂质代谢的调节有 TR异构体依赖性，但
机制尚不完全清楚。
4.3　TR在褐色脂肪组织中调节适应性产热
TH与肾上腺素信号通路一起调节褐色脂肪组
织 (brown adipose tissue, BAT)的适应性产热 [40]。
有报道表明 UCP1基因的启动子上有 TRE，并指出
TH对 UCP1基因的转录具有重要作用。TRα1敲除
小鼠体温下降，说明 TRα1具有保持体温动态平衡
的功能 [41-42]。当使用 TRβ1特异的配体 GC-1进行
研究时，结果发现不同的 TR异构体有不同的作用。
TRβ1调控 UCP1的转录，而 TRα1则对肾上腺素信
号通路至关重要 [43]。与这一结论相一致的是，在寒
冷的环境中，TRα1P398H小鼠的适应性产热存在
缺陷 [37]。TRα1P398H小鼠和野生型小鼠之间的
UCP1表达水平没有差异，也就是说 TRβ1调控
UCP1转录的功能并没有受损。最近对血清 TH较
高的 TRβPV小鼠进行的研究，再一次证实了 TRβ1
通过调控 UCP1表达，参与适应性产热这一结论 [44]。
因此，目前认为 TR对 BAT适应性产热的调控是由
TR两个异构体通过不同的调节机制来实现。
4.4　TR对中枢神经系统的影响
TH对神经系统的发育很重要，并影响学习能
力、焦虑行为和感觉功能。比如，已证明 TH能调
节轴突生长，影响海马突触活动和颜色视觉 [45]。
TRβ基因在感觉系统中发挥着非常重要的作用。
TRβ突变小鼠会出现耳聋，这与 TRβ突变导致人
听力丧失的结论相一致 [46-48]。TRα knock-in小鼠表
现为有焦虑症，学习能力缺陷，且在开放的环境中
和恐惧测试实验中表现为行为异常 [49-51]。大脑产生
突触活动需要消耗葡萄糖，而局部的糖代谢已被证
明是与局部的神经活动密切相关。利用 TR异构体
knock-in小鼠模型研究发现，TRα1PV可以抑制大
脑葡萄糖的利用率，但 TRβPV不行，这说明大脑
对葡萄糖利用的调控主要取决于 TRα1而非 TRβ[52]。
另外，TH还可以通过影响中枢神经系统 (central
nervous system, CNS)对机体整体的能量平衡进行调
控。动物研究表明，甲状腺功能亢进或在中枢注射
T3，能够降低下丘脑腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-
activated protein kinase, AMPK)的活性，增加交感
神经系统 (sympathetic nervous system, SNS)活性，
从而激活褐色脂肪组织的产热作用，最终导致体重
下降 [53]。抑制中枢 TR的作用则可以抑制 CNS介
导的褐色脂肪组织激活，并逆转甲状腺功能亢进导
致的体重减轻。这些结果表明，通过调节下丘脑
AMPK信号，TH能够调节全身的能量平衡。另外，
TH还可以通过对下丘脑促甲状腺激素释放激素神
经元中的MC4R基因进行反馈抑制，从而调控食物
的摄入和能量消耗。这些研究表明，TH可以通过
影响下丘脑调控机体整体的能量平衡。
5　展望
迄今为止，尽管许多基因被证实是受 TH调控
的，但是仅有不到 30个基因的启动子含有 TRE。
随着深度测序在 chip-on-chip分析中的应用，我们
相信 TR在整个基因组中的直接靶基因将水落石出，
这将为进一步分析 TH对代谢的调控作用提供信息。
对于为什么受 TH调控的基因很多，但公认的含有
TRE的 TR靶基因没有预想的那么多，还有一种解
释是 TH可以通过非基因组效应对许多基因进行调
控 [54-56]。最近的一项研究表明，中枢神经系统中
AMPK活性受 TH调控 [53]，但是作者并没有指出该
调控是否属于 TH的非基因组作用。除了 AMPK的
信号通路之外，MAPK、PI3K和 AKT信号通路已
被证明是受 TH调节的。我们认为，研究 TH如何
调控这些信号通路进行影响糖脂代谢和能量代谢是
未来这个领域的一个研究方向。另外，TR作为一
种转录因子势必会调控非编码 RNA，而对这些具
有调控功能的非编码 RNA进行研究也将为揭示甲
状腺疾病患者的代谢紊乱问题找到理论根据。
利用小鼠模型对生理病理过程进行研究，对基
因进行生物学功能分析可以为我们提供体内的实验
证据。但由于下丘脑 -垂体 -甲状腺轴的改变，所
有的 TR转基因小鼠都会出现 TH代谢或多或少的
受损。即使轻微的 TH水平改变可能对整体的新陈
代谢有很大的影响，并导致推断出错误的结论。解
决该问题的一个策略是用甲巯咪唑 (methimazole)
或丙基硫氧嘧啶 (propylthiouracil)处理小鼠，使小
鼠处于甲状腺功能减退状态，然后给予一定量的
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T4或 T3，使野生型小鼠和 TR突变小鼠具有相同
的激素水平。但是这种处理方法并不是很容易控制，
因为野生型小鼠和突变小鼠对 TH可能有不同的周
转率和代谢率 [44]。因此，唯一能排除血液循环系统
中激素作用的方法是使用条件性基因敲除小鼠或条
件性诱导转基因小鼠。预计在不久的将来，利用这
类小鼠进行研究的工作会公诸于世，这将为进一步
揭示 TH调控代谢的功能，阐明相关的分子机制提
供有力证据。
[参　考　文　献]
[1] Cheng SY. Multiple mechanisms for regulation of the
transcriptional activity of thyroid hormone receptors. Rev
Endocr Metab Disord, 2000, 1(1-2): 9-18
[2] McKenna NJ, Lanz RB, OMalley BW. Nuclear receptor
coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev,
1999, 20(3): 321-44
[3] Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid
hormone action. Physiol Rev, 2001, 81(3): 1097-142
[4] Izumo SMahdavi V. Thyroid hormone receptor α isoforms
generated by alternative splicing differentially activate
myosin HC gene transcription. Nature, 1988, 334(6182):
539-42
[5] Mitsuhashi T, Tennyson GE, Nikodem VM. Alternative
splicing generates messages encoding rat c-erbA proteins
that do not bind thyroid hormone. Proc Natl Acad Sci
USA, 1988, 85(16): 5804-8
[6] Macchia PE, Takeuchi Y, Kawai T, et al. Increased sensiti-
vity to thyroid hormone in mice with complete deficiency
of thyroid hormone receptor α. Proc Natl Acad Sci USA,
2001, 98(1): 349-54
[7] Meier-Heusler SC, Zhu X, Juge-Aubry C, et al. Modulati-
on of thyroid hormone action by mutant thyroid hormone
receptors, c-erbA α 2 and peroxisome proliferator-activa-
ted receptor: evidence for different mechanisms of inhibi-
tion. Mol Cell Endocrinol, 1995, 107(1): 55-66
[8] Zhu XG, McPhie P, Cheng SY. Differential sensitivity of
thyroid hormone receptor isoform homodimers and mutant
heterodimers to hormone-induced dissociation from
deoxyribonucleic acid: its role in dominant negative ac-
tion. Endocrinology, 1997, 138(4): 1456-63
[9] Zhang XK, Pfahl M. Hetero- and homo-dimeric receptors
in thyroid hormone and vitamin A action. Receptor, 1993,
3(3): 183-91
[10] Bogazzi F, Hudson LD, Nikodem VM. A novel heterodi-
merization partner for thyroid hormone receptor. Perox-
isome proliferator-activated receptor. J Biol Chem, 1994,
269(16): 11683-6
[11] Schrader M, Muller KM, Nayeri S, et al. Vitamin D3-thy-
roid hormone receptor heterodimer polarity directs ligand
sensitivity of transactivation. Nature, 1994, 370(6488):
382-6
[12] Wagner RL, Apriletti JW, McGrath ME, et al. A structural
role for hormone in the thyroid hormone receptor. Nature,
1995, 378(6558): 690-7
[13] Ting YT, Bhat MK, Wong R, et al. Tissue-specific stabili-
zation of the thyroid hormone β1 nuclear receptor by
phosphorylation. J Biol Chem, 1997, 272(7): 4129-34
[14] Ting YT, Cheng SY. Hormone-activated phosphorylation
of human β1 thyroid hormone nuclear receptor. Thyroid,
1997, 7(3): 463-9
[15] Wrutniak C, Cassar-Malek I, Marchal S, et al. A 43-kDa
protein related to c-Erb A α 1 is located in the mi-
tochondrial matrix of rat liver. J Biol Chem, 1995,
270(27): 16347-54
[16] Andersson ML, Vennstrom B. Chicken thyroid hormone
receptor α requires the N-terminal amino acids for exclu-
sive nuclear localization. FEBS Lett, 1997, 416(3): 291-6
[17] Casas F, Rochard P, Rodier A, et al. A variant form of the
nuclear triiodothyronine receptor c-ErbAα1 plays a direct
role in regulation of mitochondrial RNA synthesis. Mol
Cell Biol, 1999, 19(12): 7913-24
[18] Raboudi N, Arem R, Jones RH, et al. Fasting and postabs-
orptive hepatic glucose and insulin metabolism in hy-
perthyroidism. Am J Physiol, 1989, 256(1 Pt 1): E159-66
[19] Randin JP, Scazziga B, Jequier E, et al. Study of glucose
and lipid metabolism by continuous indirect calorimetry
in Graves’ disease: effect of an oral glucose load. J Clin
Endocrinol Metab, 1985, 61(6): 1165-71
[20] Shen DC, Davidson MB, Kuo SW, et al. Peripheral and
hepatic insulin antagonism in hyperthyroidism. J Clin En-
docrinol Metab, 1988, 66(3): 565-9
[21] Okajima F, Ui M. Metabolism of glucose in hyper- and
hypo-thyroid rats in vivo. Glucose-turnover values and fu-
tile-cycle activities obtained with 14C- and 3H-labelled
glucose. Biochem J, 1979, 182(2): 565-75
[22] Cettour-Rose P, Theander-Carrillo C, Asensio C, et al. Hy-
pothyroidism in rats decreases peripheral glucose utilisa-
tion, a defect partially corrected by central leptin infusion.
Diabetologia, 2005, 48(4): 624-33
[23] Jackson IM, Prentice CR, McKiddie MT. The effect of hy-
pothyroidism on glucose tolerance and insulin metabo-
lism. J Endocrinol, 1970, 47(2): 257-8
[24] Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, et al. Insulin ac-
tion in adipose tissue and muscle in hypothyroidism. J
Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(12): 4930-7
[25] Krssak M, Falk Petersen K, Dresner A, et al. Intramyocel-
lular lipid concentrations are correlated with insulin sensi-
tivity in humans: a 1H NMR spectroscopy study. Diabeto-
logia, 1999, 42(1): 113-6
[26] Hwang JH, Pan JW, Heydari S, et al. Regional differences
in intramyocellular lipids in humans observed by in vivo
1H-MR spectroscopic imaging. J Appl Physiol, 2001,
90(4): 1267-74
[27] Sinha R, Dufour S, Petersen KF, et al. Assessment of ske-
letal muscle triglyceride content by (1)H nuclear magnetic
resonance spectroscopy in lean and obese adolescents: re-
lationships to insulin sensitivity, total body fat, and central
adiposity. Diabetes, 2002, 51(4): 1022-7
[28] Oppenheimer JH, Schwartz HL, Lane JT, et al. Functional
relationship of thyroid hormone-induced lipogenesis, lipo-
张　颖，等：甲状腺激素与代谢调控第2期 183
lysis, and thermogenesis in the rat. J Clin Invest, 1991,
87(1): 125-32
[29] Petersen KF, Cline GW, Blair JB, et al. Substrate cycling
between pyruvate and oxaloacetate in awake normal and
3,3’-5-triiodo-L-thyronine-treated rats. Am J Physiol,
1994, 267(2 Pt 1): E273-7
[30] Petersen KF, Blair JB, Shulman GI. Triiodothyronine tre-
atment increases substrate cycling between pyruvate car-
boxylase and malic enzyme in perfused rat liver. Metabo-
lism, 1995, 44(11): 1380-3
[31] Pihlajamaki J, Boes T, Kim EY, et al. Thyroid hormone-
related regulation of gene expression in human fatty liver.
J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(9): 3521-9
[32] Nascimento-Saba CC, Breitenbach MM, Rosenthal D.
Pituitary-thyroid axis in short- and long-term experimental
diabetes mellitus. Braz J Med Biol Res, 1997, 30(2): 269-
74
[33] Roos A, Bakker SJ, Links TP, et al. Thyroid function is
associated with components of the metabolic syndrome in
euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(2):
491-6
[34] Kaneshige M, Suzuki H, Kaneshige K, et al. A targeted
dominant negative mutation of the thyroid hormone α 1
receptor causes increased mortality, infertility, and
dwarfism in mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(26):
15095-100
[35] Ying H, Araki O, Furuya F, et al. Impaired adipogenesis
caused by a mutated thyroid hormone α1 receptor. Mol
Cell Biol, 2007, 27(6): 2359-71
[36] Sjogren M, Alkemade A, Mittag J, et al. Hypermetabolism
in mice caused by the central action of an unliganded
thyroid hormone receptor α1. EMBO J, 2007, 26(21):
4535-45
[37] Liu YY, Schultz JJ, Brent GA. A thyroid hormone receptor
α gene mutation (P398H) is associated with visceral
adiposity and impaired catecholamine-stimulated lipolysis
in mice. J Biol Chem, 2003, 278(40): 38913-20
[38] Tinnikov A, Nordstrom K, Thoren P, et al. Retardation of
post-natal development caused by a negatively acting
thyroid hormone receptor α1. EMBO J, 2002, 21(19):
5079-87
[39] Araki O, Ying H, Zhu XG, et al. Distinct dysregulation of
lipid metabolism by unliganded thyroid hormone receptor
isoforms. Mol Endocrinol, 2009, 23(3): 308-15
[40] Rubio A, Raasmaja A, Maia AL, et al. Effects of thyroid
hormone on norepinephrine signaling in brown adipose
tissue. I. β 1- and β 2-adrenergic receptors and cyclic
adenosine 3’,5’-monophosphate generation. Endo cri-
nology, 1995, 136(8): 3267-76
[41] Flamant F, Samarut J. Thyroid hormone receptors: lessons
from knockout and knock-in mutant mice. Trends
Endocrinol Metab, 2003, 14(2): 85-90
[42] Marrif H, Schifman A, Stepanyan Z, et al. Temperature
homeostasis in transgenic mice lacking thyroid hormone
receptor-α gene products. Endocrinology, 2005, 146(7):
2872-84
[43] Ribeiro MO, Carvalho SD, Schultz JJ, et al. Thyroid
hormone--sympathet ic interact ion and adaptive
thermogenesis are thyroid hormone receptor isoform-
specific. J Clin Invest, 2001, 108(1): 97-105
[44] Ribeiro MO, Bianco SD, Kaneshige M, et al. Expression
of uncoupling protein 1 in mouse brown adipose tissue is
thyroid hormone receptor-β isoform specific and required
for adaptive thermogenesis. Endocrinology, 2010, 151(1):
432-40
[45] Nunez J, Celi FS, Ng L, et al. Multigenic control of
thyroid hormone functions in the nervous system. Mol
Cell Endocrinol, 2008, 287(1-2): 1-12
[46] Brucker-Davis F, Skarulis MC, Pikus A, et al. Prevalence
and mechanisms of hearing loss in patients with resistance
to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(8):
2768-72
[47] Forrest D, Erway LC, Ng L, et al. Thyroid hormone
receptor β is essential for development of auditory
function. Nat Genet, 1996, 13(3): 354-7
[48] Shibusawa N, Hashimoto K, Nikrodhanond AA, et al.
Thyroid hormone action in the absence of thyroid
hormone receptor DNA-binding in vivo. J Clin Invest,
2003, 112(4): 588-97
[49] Guadano-Ferraz A, Benavides-Piccione R, Venero C, et al.
Lack of thyroid hormone receptor α1 is associated with
selective alterations in behavior and hippocampal circuits.
Mol Psychiatry, 2003, 8(1): 30-8
[50] Venero C, Guadano-Ferraz A, Herrero AI, et al. Anxiety,
memory impairment, and locomotor dysfunction caused
by a mutant thyroid hormone receptor α1 can be
ameliorated by T3 treatment. Genes Dev, 2005, 19(18):
2152-63
[51] Wilcoxon JS, Nadolski GJ, Samarut J, et al. Behavioral
inhibition and impaired spatial learning and memory in
hypothyroid mice lacking thyroid hormone receptor α.
Behav Brain Res, 2007, 177(1): 109-16
[52] Itoh Y, Esaki T, Kaneshige M, et al. Brain glucose
utilization in mice with a targeted mutation in the thyroid
hormone α or β receptor gene. Proc Natl Acad Sci USA,
2001, 98(17): 9913-8
[53] Lopez M, Varela L, Vazquez MJ, et al. Hypothalamic
AMPK and fatty acid metabolism mediate thyroid
regulation of energy balance. Nat Med, 2010, 16(9):
1001-8
[54] Moeller LC, Dumitrescu AM, Refetoff S. Cytosolic action
of thyroid hormone leads to induction of hypoxia-
inducible factor-1α and glycolytic genes. Mol Endocrinol,
2005, 19(12): 2955-63
[55] Hiroi Y, Kim HH, Ying H, et al. Rapid nongenomic
actions of thyroid hormone. Proc Natl Acad Sci USA,
2006, 103(38): 14104-9
[56] Furuya F, Ying H, Zhao L, et al. Novel functions of
thyroid hormone receptor mutants: beyond nucleus-
initiated transcription. Steroids, 2007, 72(2): 171-9