全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
文章编号：1004-0374(2015)11-1418-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015196
收稿日期：2014-11-17； 修回日期：2015-02-27
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
( 2 0 1 2 C B 9 4 7 6 0 1 )；国家自然科学基金面上项目
(31422028，31171137，31271261)；中组部青年拔
尖人才计划项目；江苏省杰出青年科学基金项目
(BK20140041)；江苏省优势学科建设项目(PAPD)
*通信作者：E-mail: 08256@njnu.edu.cn；Tel: 025-
85891870
生物时钟与脂肪组织代谢整合机制研究进展
唐春奇，刘　畅*
(南京师范大学生命科学学院，江苏省分子医学生物技术重点实验室，南京 210023)
摘　要：生物时钟广泛存在于各种生物体中，并调控机体的生理稳态。近年来的研究已部分阐明，中枢和
外周时钟内在的反馈机制在能量代谢稳态中起重要作用。随着一天中能量需求的波动，哺乳动物脂肪组织
的生理机能也表现出相应的昼夜变化。现对与脂肪组织生物时钟偶联的重要元件及其关联调控机制，尤其
是基于小鼠模型得到的启发性研究成果进行综述。这些研究成果不仅阐明了生物时钟和脂肪组织能量代谢
之间的内在联系，也从时间生物学的视角为治疗肥胖等代谢性疾病提供了潜在的药物靶点。
关键词：脂肪组织；生物时钟；能量代谢
中图分类号：Q41；Q493.5 文献标志码：A
Advances on the relationship between the circadian clock
and metabolism in adipose tissue
TANG Chun-Qi, LIU Chang*
(Jiangsu Key Laboratory for Molecular and Medical Biotechnology,
College of Life Sciences, Nanjing Normal University, Nanjing 210023, China)
Abstract: The circadian clock exists broadly in the organisms, and regulates the body’s physiological steady state.
Recent studies have partially elucidated the intrinsic feedback mechanisms through which central and peripheral
clocks regulate metabolic homeostasis. Adipose physiology shows prominent variation during a day, responding to
the changes of energy demands. This review will summarize the important components and mechanisms of adipose
clock entrainment, particularly highlighting instructive studies carried out in mice. These studies not only illustrate
intricate connections between the clock and metabolism in adipose tissue, but also provide potential drug targets to
treat metabolic diseases including obesity from the view of chronobiology.
Key words: adipose tissue; circadian clock; energy metabolism
人类日常的生理活动受到内在的生物节律控
制，这似乎是为了与地球自转导致的 24 h明暗周期
循环相适应。这种昼夜节律对于机体调节细胞代谢
途径和组织器官的功能至关重要 [1-2]。目前大量研究
证实，生物时钟系统包括生物时钟基因和时钟相关
基因，它们维系着机体正常的生物节律，使机体各
器官组织发挥正常作用。临床证据表明，包括心肌
梗塞、心脏性猝死、肺栓塞、肢体缺血、主动脉瘤
破裂等很多心血管疾病的发生都有明显的昼夜节律
性，并且在清晨达到高峰 [3]。在 45~55岁倒班工作
的人群中，男女患心血管疾病的概率分别增加了 1.6
倍和 3.0倍 [4]。又如，长期每日睡眠少于 5 h的人
患急性心脏病的概率将增加 45% [5]。除外界因素 (如
倒班、睡眠剥夺 )之外，一些生物时钟基因，如
唐春奇，等：生物时钟与脂肪组织代谢整合机制研究进展第11期 1419
Clock、Bmal1等的变化也同样影响人体各组织器官
的代谢功能。尤其在一些代谢活跃的器官 (如肝脏、
脂肪 )中，时钟紊乱对机体的健康影响更大。因此，
生物时钟的运作与人体健康息息相关，生物时钟紊
乱会导致肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、炎症，甚
至癌症等一系列疾病。
在整个基因组中，大约有 43%的基因呈现出
昼夜节律性表达，其中很多基因编码着代谢过程中
起关键作用的酶 [6]。更重要的是，啮齿类动物和人
类的许多代谢活动具有节律性，如肝糖异生、糖脂
代谢以及肝脏的解毒过程等。另外，生物时钟系统
中的一些核心调控因子本身也具有重要的代谢调控
功能。这些事实说明，生物体内的生物时钟和能量
代谢过程是紧密整合的，它们只有协同运作才能保
证机体的健康。
生物机体的活动需要能量支撑，而脂肪作为主
要的能量储存器官，在机体的正常代谢中扮演了重
要的角色。相反，过多的脂肪储存将导致肥胖和 2
型糖尿病。Zvonic等 [7]用微阵列分析表明，20%
以上的小鼠脂肪转录组表达受昼夜节律调控。脂肪
能量代谢包括合成代谢和分解代谢，需要很多酶分
子的参与，如参与脂肪合成的关键酶乙酰辅酶 A、
脂肪合成酶和脂肪分解的关键酶肉碱脂酰转移酶 I
等。有趣的是，这些酶的编码基因很多是受生物时
钟直接调控的，如 2012年，Paschos等 [8]利用基因
芯片分析，发现在脂肪 Bmal1特异性敲除小鼠中，
Elovl6和 Scd1基因的表达量明显下调，而这两个基
因的表达产物参与多不饱和脂肪酸的合成。除此之
外，Froy[9]报道在内分泌调节中，生物时钟参与控
制某些活性代谢酶的表达和运输系统。因此，生物
时钟能够调节机体的新陈代谢稳态，维持外周组织
器官的能量环境稳定。另外，脂肪作为一个分泌器
官，分泌许多代谢相关的细胞因子 (瘦素、脂联素
和抵抗素等 )，参与代谢调节。Ando等 [10]的研究
表明，生物时钟节律与糖脂代谢密切相关，许多参
与代谢的激素如胰岛素、脂肪细胞因子如脂联蛋
白和瘦素等，其血清水平都呈现出昼夜节律性波动。
除此之外，在脂肪组织中，许多参与脂肪代谢的核
受体，如过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome
proliferator-activated receptors, PPARs)等已经被发
现，并且其表达具有昼夜节律性。本文将从以下几
个方面阐述生物时钟整合调控脂肪能量代谢的分子
机制：(1)脂质代谢关键酶分子；(2)脂肪细胞因子；
(3) PPARs核受体。
1　生物时钟运作的分子机制
哺乳动物的生物时钟振荡由自身转录和翻译的
调控反馈环路组成，并接受外界环境因素的影响，
通过下丘脑视交叉上核 (supra chiasmatic nucleus,
SCN)中枢振荡器的同步整合而产生作用。光照是
对SCN最有效的同步转换器，光信号由视网膜感知，
然后通过视网膜下丘脑束发送到 SCN [11]。类似的
时钟振荡器也存在于外周组织，如肝脏、脂肪组织、
肠、心脏和视网膜中，称之为外周生物时钟。生物
时钟基因 Clock和 Bmal1都含有 bHLH结构域，能
够结合到 E-box (5-CACGTG-3)基序上。3个 Periods
蛋白 (PER1~3)和 2个Cryptochromes蛋白 (CRY1~2)
则充当负反馈调节通路。CLOCK和 BMAL1的异
源二聚体结合到 E-box基序上，进而调节 Pers和
Crys等基因的转录。核内转录的 mRNA流入细胞
质翻译表达大量的 PER和 CRY蛋白。当 PER和
CRY蛋白积聚到一定程度，酪氨酸激酶 (casein
kinase 1ε, CK1ε)被激活，激活后的 CK1ε对这些蛋
白质进行磷酸化，磷酸化后的这些生物时钟蛋白将
形成二聚体并返回核内，对 CLOCK/BMAL1形成
负反馈抑制。随着进入核内的 PER和 CRY蛋白逐
渐增多，负反馈抑制逐渐增强，导致转录的生物时
钟蛋白逐渐变少，最终解除转录抑制，然后进入下
一个周期。由此，通过转录翻译调控形成了一个有
节律的生物周期振荡，这样的一个周期大约为 24 h。
另外，其他转录因子也参与对 Bmal1表达的调
控，如转录因子 REV-ERBα能招募组蛋白去乙酰化
酶 (histone deacetylase, HDAC)，负向调节 Bmal1的
转录；而 RORα和 RORγ则能通过结合 RORE正向
调节 Bmal1的表达 [12-13]。Rev-erbs基因的启动子上
游含有 E-box基序，能与 CLOCK/BMAL1二聚体
结合，并被转录激活，表达产生 REV-ERBs蛋白。
当其浓度增高时能与 RORα/γ竞争性结合 Bmal1基
因启动子区的 ROREs，从而抑制 Bmal1基因的表达，
进一步使得 Pers和 Crys等生物时钟基因的转录作
用减弱。
2　中枢生物时钟与外周生物时钟的反馈
2.1　外界信号牵引机制
外周生物时钟常常受控于各种刺激，诸如光照、
食物、代谢产物等。将食物供应限制在光照时期将
改变小鼠肝脏和脂肪组织时钟基因的表达 [7]，其峰
活动水平被转移到光照时期。食物消耗可能通过腺
生命科学：生物钟专刊 第27卷1420
苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase,
AMPK)改变时钟基因表达，AMPK作为细胞能量
感受器，当 ATP含量低时，能够激活糖和脂肪酸代
谢。AMPK节律性振荡发生于细胞核和细胞质间隔
内，而且与 Cry1的时相相反。AMPK能使 Cry1磷
酸化变得不稳定，从而形成一个营养信号与时钟功
能相整合的机制信息。事实上，缺失 AMPK将导
致肝脏中 Cry1的稳定性和时钟节律性消失 [14]。
2.2　肥胖引起的基因表达变化
Kohsaka等 [15]研究发现，给予小鼠高脂饮食
能够延长其自由活动周期以及改变饮食节律，且这
两者都发生在体重增加之前。尽管总卡路里吸收量
保持不变，但小鼠的活跃度在光照时期异常地增加
了。高脂饮食并不影响下丘脑时钟基因的表达，但
造成时钟基因循环周期的振幅在肝脏中轻微受损，
在白色脂肪中严重损伤。除此之外，高脂饮食促使
瘦素和葡萄糖缓慢地增加，而在黑暗时期，胰岛素
和游离脂肪酸则特异性地增加。在白色脂肪组织中，
一些核受体 (包括 RORα、RXRα和 PPARγ)的表达
量减少，并且昼夜节律性振荡变弱，但这些基因在
肝脏中的表达却异常地增加了。因此，高脂饮食在
肝脏和白色脂肪中对特定基因所起的作用相反，这
可能是导致代谢异常的基础 [15]。同时，中枢时钟的
打乱固然能导致代谢紊乱，这些研究证明高脂饮食
引起的代谢紊乱也能反馈性地改变中枢时钟的调节
行为。
基因型肥胖的 ob/ob小鼠功能性缺失瘦素，它
们的 SCN具有正常的生理节律，但是肝脏和白色
脂肪中的时钟振荡减弱了 [16]。这些小鼠在 3周龄时，
即在肥胖表型出现之前，Per1、Per2和 Cry1在白
色脂肪组织中的表达已经减少。连续注射瘦素 7 d，
可以改善这些小鼠的代谢参数、体重以及修复一些
时钟基因在肝脏中的表达周期。因此，在 ob/ob小
鼠中，时钟异常先于代谢紊乱，而瘦素缺失的修正
能够恢复时钟功能和改善代谢指标 [16]。
2.3　限制性进食
进食时间可能比食物中脂肪或卡路里的含量更
重要。与食物供给被限制在黑暗时期相比，食物供
给限制在光照时期将导致小鼠能量支出、时钟基因
表达及代谢基因表达时相发生剧烈转换 [17]。这些对
于时钟和代谢基因的影响，一般只是相对特异性地
作用于肝脏和白色脂肪中，而对心脏、肌肉等组织
影响甚微。光照时期进食能吸收更多的卡路里，但
是能量消耗低、呼吸交换率高，因此，在小鼠不活
跃的光照时期给予它们食物将导致生物时钟的不同
步以及有害的代谢影响 [17]。
相对于自由高脂饮食，仅在黑暗时期给予小鼠
等卡路里的高脂饮食，能在很大程度上减少代谢和
基因表达异常 [18]。而且，尽管卡路里摄取量相同，
此种限制性进食明显缓解了体重过度增长、脂肪细
胞过度肥大和白色脂肪中的炎症。
3　脂肪组织的功能
脂肪组织是一个由脂肪细胞组成的连接性组
织，分为两种：白色脂肪和褐色脂肪。当营养物质
过剩的时候，白色脂肪细胞以脂肪滴的形式储存剩
余的营养；当机体饥饿时，脂肪动员可以氧化供能，
维持机体正常的生理活动。褐色脂肪组织内含有大
量的脂肪滴和线粒体，在寒冷情况下，可以动员脂
质氧化产热，利于体温调节 [19]。本文重点介绍生物
时钟与白色脂肪组织能量代谢的关系。脂肪组织不
仅是储能器官，还是一个分泌器官，可以通过内分
泌和旁分泌的形式分泌一些细胞因子，如脂联素、
瘦素等，与其他组织器官交流。瘦素、脂联素等因
子都是脂肪组织特异性的，所以，它们的释放和对
下游的影响都是脂肪功能的输出指示器。除此之外，
脂肪组织可以根据能量需求状况改变自身的大小。
在病理状态如肥胖条件下，脂肪组织会分泌大量的
促炎因子，如 TNF-α和 IL-6等，导致大量的巨噬
细胞被招募到脂肪组织，从而影响胰岛素信号通路
和促进胰岛素抵抗。因此，脂肪可以通过控制脂分
解和脂合成等过程来调节能量储存，还可以通过分
泌细胞因子调控食欲、能量代谢和炎症过程等。脂
肪中核心生物时钟蛋白不仅直接与脂肪代谢相关基
因结合，而且能够间接调控时钟和脂肪能量代谢相
关的转录因子、核受体等。生物时钟在脂肪组织中
调节脂肪相关的多条代谢通路，如脂肪的合成 /分
解、脂肪细胞因子的分泌等。因此，脂肪若缺失时
钟功能将导致脂肪堆积和脂转运异常，甚至导致肥
胖、糖尿病等一系列代谢性疾病。
4　生物时钟元件对脂肪能量代谢的影响
2005年，Turek等 [20]研究发现时钟基因 ClockΔ19
突变小鼠表现出肥胖和严重的代谢综合征。ClockΔ19
突变小鼠的体重增加主要归因于脂肪的沉积和脂肪
细胞肥大。另外，在 ClockΔ19突变小鼠脂肪细胞中，
脂肪分解酶 PNPLA和 LIPE的表达水平都很低，并
且脂肪动员也出现障碍。同样，脂肪组织特异性敲
唐春奇，等：生物时钟与脂肪组织代谢整合机制研究进展第11期 1421
除生物时钟核心元件 Bmal1会导致肥胖和饮食异
常，循环的多不饱和脂肪酸减少。因此，研究者得
出结论：脂肪细胞可通过控制不饱和脂肪酸的产生，
将信号传递到下丘脑从而调节饮食的行为 [8]。在进
一步的研究中，Kennaway等 [21]研究发现，在 Bmal1
全身性敲除小鼠中，瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪
细胞因子的分泌和其基因的表达均发生改变。
除 ClockΔ19突变小鼠和 Bmal1敲除小鼠之外，
其他时钟基因 (Pers和 Crys)的敲除模型进一步证
明了脂肪组织能量代谢稳态与生物时钟偶联的紧密
联系。正常饮食条件下，Per2−/−敲除小鼠与对照相
比，体重逐渐减轻，身体脂肪含量减少 [22]。相反，
在高脂饮食条件下，Per2−/−小鼠则更倾向于体重增
加和脂肪含量增多，而这种情况可以被饮食节律改
变而缓解 [23]。一项脂类组学的液相色谱研究发现，
在 Per2缺失小鼠中，白色脂肪组织中甘油三脂的
含量急剧下降，而饱和脂肪酸 (saturated fatty acids,
SFAs)和单不饱和超长链脂肪酸 (monounsaturated
very-long-chain fatty acids, MUFA VLCFAs)含量上升，
这是因为在 Per2敲除小鼠中，脂肪酸延长基因
Elovl3含量上升，而 Elovl3是 PPARγ的靶基因，参
与 SFA和 MUFA VLCFAs的合成。因此，生物时
钟在脂肪组织中通过 Per2来节律性调节 SFAs和
MUFA VLCFAs的合成 [22]。类似地，在正常饮食条
件下，Cry1−/−/Cry2−/−双敲除小鼠与对照小鼠相比，
能量消耗和产热较高，相应体重减轻、脂肪减少。
相反，在高脂饲料喂养条件下，Cry1−/−/Cry2−/−双敲
除小鼠进食量不变，但是体重和脂肪含量都急剧增
加，还表现出高血糖和高胰岛素血症，这些症状进
一步促进白色脂肪组织中脂肪合成和脂肪积累 [24]。
缺乏 Rev-erbα的小鼠在正常和高脂饲料喂养条件下
都变得高度肥胖，可能是由于增加了脂肪中脂蛋白
脂肪酶 (lipoprotein lipase, LPL)介导的脂吸收 [25]。
在 Rev-erbα−/−敲除小鼠和 Rev-erbα−/−/Rev-erbβ−/−双
敲除小鼠中，机体所有的代谢都向更多的氧化状态
转变，并且优先利用游离脂肪酸作为能量底物 [25-26]。
相反，Rorαsg/sg小鼠 (Rorα基因损伤的纯合子小鼠 )
能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖，这种表型是由于肝
脏中 Srebp-1c表达的减少而导致脂生成缺陷，同时
肝脏和脂肪中的氧化代谢显著增加 [27]。
5　生物时钟调控脂质合成与分解
脂类分为甘油三酯、磷脂、鞘脂、脂蛋白、胆
固醇类。脂肪一般是指甘油三酯 (triglyceride, TG)。
当体内能量过剩时，脂肪组织以 TG的形式储存能
量；而在过度饥饿的情况下，TG就会分解为游离
脂肪酸 (free fatty acids, FFAs)和甘油。这两个过程
分别被称为脂质合成和脂质分解。在人类和小鼠中，
血浆中的 FFAs、TGs和甘油水平都表现出明显的
时钟振荡性 [28-29]，提示脂肪的能量代谢受生物时钟
调控。
5.1　脂质合成代谢
肝脏、脂肪组织、小肠是合成甘油三酯的重要
场所，以肝脏的合成能力最强。肝细胞能合成脂肪，
但不能储存脂肪。脂肪合成后要与载脂蛋白、胆固
醇等结合成极低密度脂蛋白，入血运到肝外组织储
存或加以利用，脂肪细胞则是机体合成及储存脂肪
的仓库。合成甘油三酯所需的甘油及脂肪酸主要由
葡萄糖代谢提供，其中甘油由糖酵解生成的磷酸二
羟丙酮转化而成，脂肪酸由糖氧化分解生成的乙酰
CoA合成。2014年，Sahar等 [30]发现生物时钟能
够通过调节乙酰辅酶 A合成酶 (acetyl-coA synthetase
1, AceCS1)来调控细胞内乙酰辅酶 A的水平，从而
控制脂肪酸的合成。除此之外，乙酰 CoA也是合
成胆固醇的原料。3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A还
原酶 (3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase,
HMG-CoA reductase)是合成胆固醇的限速酶，多种
因素对胆固醇的调节主要是通过对此酶活性的影响
来实现。该酶的表达变化呈现一定的节律性，并在
夜间达到峰值 [31-32]。另外，Guo等 [33]的研究发现，
Bmal1可以在白色脂肪中调节 Wnt途径 (Wnt10α、
β-catenin、Dvl2)，而这条途径可以抑制脂肪合成。
2012年，Solt等 [34]的实验发现，人工合成的生物
时钟蛋白 REV-ERBα/β的激动剂可以有效地调节不
同组织中的转录组，当该药物注射入体内时，可以
在不影响进食的条件下促进能量支出；同时，甘油
三酯合成相关基因 (Dgat1、Dgat2、Mgat1)的表达
量都明显下降，从而减少脂肪组织中的脂肪含量。
5.2　脂质分解代谢
脂肪的分解代谢也称为脂肪动员，指的是脂肪
分解为脂肪酸及甘油，并释放入血供其他组织氧化。
甘油转变为磷酸二羟丙酮，然后进入糖酵解或氧化
供能；而脂肪酸的分解代谢是通过 β-氧化途径，
在氧供充足条件下，脂肪酸可分解为乙酰 CoA，彻
底氧化成 CO2和 H2O并释放出大量能量。其中，
激素敏感性酶 (hormone-sensitive lipase, HSL)和脂
肪组织甘油三酯脂肪酶 (adipose triglyceride lipase,
ATGL)作为脂分解起搏酶 ，使脂质分解速率呈现
生命科学：生物钟专刊 第27卷1422
昼夜变化，并且游离脂肪酸和甘油进入血液的状
态也表现出节律性。如饥饿时，糖供不足，这两
个酶活性增强，脂肪酸氧化增强，机体靠脂肪酸来
供能。2013年，Shostak等 [28]的研究表明，生物时
钟能够调节白色脂肪组织中的脂肪动员，即
BMAL1/CLOCK复合体能够通过 E-box基序直接结
合到 Hsl和 Atgl的启动子上，从而调节脂分解。
综上所述，生物时钟可以通过调控脂肪合成与
分解过程中的关键酶分子，进而维持脂肪中的能量
稳态。
6　生物时钟与脂肪细胞因子
6.1　瘦素(Leptin)
瘦素又称肥胖蛋白，是由肥胖基因 (obese
gene)编码，白色脂肪组织分泌的一种多肽激素，
含有 167个氨基酸，相对分子质量为 1.6 × 104，它
被认为对调节体重有重要作用。在人类中，瘦素的
表达表现出明显的昼夜节律性，在晚上达到最高
点 [35]。另外，在啮齿动物中，敲除 SCN会破坏瘦
素表达的节律性 [36]。这些研究说明，瘦素的表达受
到时钟的调控。反之，瘦素虽然对自发活动性没有
直接的影响，但是可以在雌性小鼠 SCN中诱发 Per
基因的表达，并且增强光照对动物相位转移的影
响 [37]。体外移植实验表明，瘦素能够重新设定
SCN时钟的相位 [38]。除此之外，瘦素作用于中枢
神经系统，尤其是下丘脑，通过抑制进食和刺激
能量消耗来降低体重 [39]。大量研究表明，瘦素能够
通过自分泌和旁分泌的方式调节脂质的合成和降
解 [40]。瘦素的分泌水平和血浆中的浓度都与脂肪的
总量密切相关，如瘦素能够通过调节脂肪酸代谢相
关酶的 mRNA表达和浓度来调节脂肪稳态。乙酰
辅酶 A羧化酶 (acetyl CoA carboxylase, ACC)是长
链脂肪酸合成的限速酶，瘦素能够抑制它的表达来
抑制脂肪酸的合成 [41]。另一方面，瘦素能够通过控
制 HSL来调节脂分解，还能像儿茶酚类和胰高血
糖素等激素一样通过增加环腺苷酸 (cyclic adenosine
monophosphate, cAMP)的浓度来促进脂分解 [42]。
Wallace [43]的研究表明，瘦素能够引起脂肪细胞凋
亡从而减少脂肪含量，还能够上调 PPARα/γ的表达。
综上所述，瘦素能直接或通过中枢神经系统 (central
nervous system, CNS)间接调控外周组织的能量稳
态，这两种途径都能减少甘油三酯的合成，加快脂
肪分解与脂肪酸氧化的速率。
瘦素在正常饮食条件下表现出时钟振荡性，摄
食后增加，饥饿时减少。缺乏瘦素的小鼠将变得肥
胖、贪食，以及发生高血糖和高胰岛素血症。实验
证明，持续性应用内源性瘦素对体重没有影响，但
是光照下的时控脉冲施加瘦素却导致体重增加 [44]。
因此，瘦素水平的振荡对于其自身功能和代谢调节
都具有重要意义。反之，在肝脏和脂肪组织中功能
性缺失瘦素的小鼠 (ob/ob mice)，其正常活动和时
钟基因表达节律减弱 [16]。而瘦素受体缺失小鼠 (db/
db mice)与 ob/ob mice具有相似的代谢表型，在脂
肪组织中表现出时钟基因功能损伤 [45]。因此，瘦素
基因的表达受到时钟调控，同时又反馈影响生物时
钟的功能。
6.2　脂联素(Adiponectin)
脂联素是脂肪细胞表达的一种特异性内源性
生物活性多肽或蛋白质，人类脂联素由 244个氨
基酸组成，相对分子质量为 3 × 104。脂联素的单
体和三聚体是其生物活性形式。脂联蛋白包含 1个
胶原样结构域的 N端和 1个球状结构域的 C末端，
它的结构和补体因子 C1q的序列十分相似 [46]。目
前发现的脂联素受体有 3种，分别为 AdipoR1、
AdipoR2和 T-钙黏素 (T-cadherin)。其中，AdipoR1
和 AdipoR2在结构上包含 7个跨膜区域，C端在细
胞外，可与脂联素结合；N端在细胞内，可与信号
接头蛋白结合，进而激活下游的多条信号通路 [47]。
脂联素表现出亚昼夜或全昼夜节律，正常成年人一
般在清晨前几个小时表达最低；在啮齿类动物中，
光照时期 (不活跃时期 )达到表达最高点 [48-49]。
2014年，Barnea等 [50]研究发现，在白色脂肪组织中，
生物钟能够通过 Pparγ和其共激活因子 Pgc-1α的节
律性表达来调控脂联素的表达。为了研究脂联素对
时钟的影响，Hashinaga团队利用罹患低脂联素血
症的 KK-Ta鼠 (一种具有代谢综合征的多基因模型
鼠 )，发现肝脏和肌肉等组织的时钟基因的相位是
提前的 [51]，提示脂联素不仅受时钟调控，同时也会
反向影响生物时钟。
脂联素能调节糖脂代谢，增强胰岛素敏感性，
并具有抗炎和抗动脉粥样硬化等多种作用。脂联素
发挥作用首先是通过与 AdipoR膜外的 C端结合，
再通过 AdipoR膜内的 N端与信号接头蛋白结合，
进而激活下游的多条信号通路。其中 AMPK是脂
联素信号通路中的关键分子，活化的 AMPK可以
使其下游的乙酰辅酶 A羧化酶、p38丝裂原活化蛋
白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK)、磷
脂酰肌醇 3激酶 (phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,
唐春奇，等：生物时钟与脂肪组织代谢整合机制研究进展第11期 1423
PI3K)等多种胞质信号分子磷酸化，介导细胞能量
代谢。脂联素功能主要分为三部分：(1)脂联素能
够降低组织中甘油三酯的含量和正向调节胰岛素信
号通路。在肌肉细胞中，脂联素能够增强一些代谢
基因的表达，如脂肪酸转运相关因子 36 (cluster of
differentiation 36, CD36)、脂肪酸氧化相关的脂肪
酸氧化酶 (fatty acid oxidase, FAO)和能量消耗相关
的解偶联蛋白 2 (uncoupling protein 2, UCP-2)，从而
减少肌细胞中甘油三酯的含量。(2)脂联素能够激
活过氧化物酶体增殖物激活受体 α (peroxisome
proliferator-activated receptor α, PPARα)。Kaser等 [52]
研究表明，脂联素通过激活 PPARα来刺激脂肪酸
氧化和减少肌细胞中甘油三酯的含量。(3)脂联素
能够激活 AMPK途径。AMPK被激活后可增强生
成 ATP的分解代谢通路 (如葡萄糖转运、糖酵解及
脂肪酸氧化 )，并抑制消耗 ATP的合成代谢通路 (如
蛋白质、脂肪及糖原的合成 )，从而调节细胞代谢
状态。在肝脏中，活化的 AMPK能够降低磷酸烯
醇式丙酮酸羧化酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase,
PEPCK)和葡萄糖 6磷酸酶 (glucose-6-phosphatase,
G-6-pase)的活性，从而降低肝糖异生作用。另一方
面，它亦能促进脂肪酸氧化作用 [53]。
可见，脂联素在脂肪能量代谢中扮演了十分重
要的角色。生物时钟精确调控着脂联素，使其在恰
当的时候表达，从而使机体更好地利用能量资源。
6.3　抵抗素(Resistin)
人类抵抗素是一个由二硫键连接而成的同型二
聚体，相对分子质量为 1.25 × 104，含有 108个氨
基酸，它的疏水信号肽在分泌之前解离 [54]。2013年，
Ando等 [10]发现抵抗素表现出 24 h的节律性表达，
其振荡模式与脂联素类似。
顾名思义，在啮齿动物中，抵抗素能够引起组
织的胰岛素抵抗。在小鼠实验中，抵抗素增加葡萄
糖含量和胰岛素浓度，并且破坏胰岛素的降血糖效
果。另外，在肥胖小鼠中，抗抵抗素的抗体能够降
低血糖含量和提高胰岛素敏感性 [55]。在 3T3L-1脂
肪细胞中，抵抗素能够抑制胰岛素介导的葡萄糖吸
收。在肥胖的啮齿类动物中，高抵抗素水平能破坏
胰岛素的敏感性 [56]。
7　核激素受体PPARs调控脂肪能量代谢
在脂肪细胞中，除时钟基因之外，很多核受体
也表现出和时钟相似的振荡模式，并且在偶联时钟
与脂肪能量代谢中发挥着重要作用 [57]。研究发现一
些核受体基因可直接作为生物时钟调控的靶基因。
PPARs便是其中成员之一，它是一类由配体激活的
核转录因子，属于类固醇 /甲状腺 /维甲酸受体超
家族。PPARs还能被内源性脂肪酸及其代谢产物激
活而被称为脂肪酸受体。PPARs不仅能够调控许多
参与脂类代谢相关基因的表达，尤其是氧化过程中
一些重要酶类的编码基因，还参与了脂肪细胞的分
化。PPARs家族分为 Pparα、Pparγ、Pparδ。PPAR
基因通过与位于某些基因上游的特异 DNA反应元
件 (peroxisome proliferator responsive element, PPRE)
相互作用而调控基因表达。CLOCK/BMAL1通过内
在的 E-box基序促进 Pparα的转录，活化的 Pparα
与视黄醇 X受体 (retinoid X receptor, RXR)结合形
成异二聚体，然后与 PPRE结合，激活脂肪代谢有
关的蛋白质或酶基因 [58]。Pparα可调节过氧化物酶
体氧化途径中的某些酶类，如乙酰辅酶 A氧化酶、
脂酰辅酶 A水合酶 /脱氢酶多功能酶、酮乙酰辅酶
A硫解酶等。活化的 Pparα促进 LPL合成，催化脂
蛋白中的甘油三酯分解成游离脂肪酸。Pparγ的表
达则受控于两个生物时钟靶基因 Dbp (albumin gene
D-site-binding protein)和E4bp4 (E4 promoter A-binding
protein 4)，两者通过 D-box基序调控 Pparγ的振荡
表达，进而促进脂肪的生成 [59]。脂肪组织中特异性
缺失 Pparγ将导致脂肪细胞密度降低和脂肪细胞肥
大，并且能够增加血浆中游离脂肪酸和甘油三酯的
含量 [60]。有趣的是，在脂肪细胞中，Pparγ也能调
节 Rev-erbα的表达量。一天中，当机体处于能量代
谢不活跃期的末期，Pparα/γ的 mRNA表达在脂肪
和肝脏中都达到最高峰，进而为从食物中吸收脂质
转变为脂肪作准备。Pparγ在白色脂肪组织中的靶
基因包括Adiponectin和Leptin，都表现出振荡性 [61]。
而当这些脂肪细胞因子被释放到血液中，它们将会
调节脂质和碳水化合物的代谢和饮食行为。有趣的
是，生物时钟基因 Per2亦可通过其表面的 LXLL
基序调控 Pparγ，抑制其转录活性 [22]。因此，
PPARs家族成员在整合时钟与脂肪能量代谢中发挥
着重要作用。
综上所述，生物时钟精细地调控着机体代谢进
程。值得一提的是，代谢物的供给和进食行为反之
也能作用于脂肪组织生物时钟。机体代谢产物
5′AMP能够调控肝脏生物时钟和机体血糖稳态 [62]。
另一方面，高脂饮食能够显著抑制小鼠脂肪组织中
时钟关键基因 Clock、Bmal1及 Per2的表达 [15]。同
时，本课题组前期研究也发现，Pgc-1α作为一个转
生命科学：生物钟专刊 第27卷1424
录共激活因子，是机体能量代谢调控过程的关键因
子。它本身的表达具有时钟节律性振荡，并能与
Rorα/γ结合共激活时钟关键基因 Bmal1的转录 [63]。
因此，代谢物和进食行为对于脂肪组织时钟影响的
内在分子机制也是亟待解决的关键性科学问题。
8　讨论与展望
随着生活物质条件的改善，不规律的生活方式
日益盛行，当代人罹患肥胖和代谢性疾病的概率也
与日俱增。虽然生物时钟节律紊乱和代谢性疾病之
间的关系毋庸置疑，但是时钟基因在脂肪组织能量
代谢中的作用还未能得到全面的、综合性的解释。
脂肪组织作为机体最主要的能量储存器，在食物剥
夺和维持长时程运动的生理功能中，其内部甘油三
酯的动员、甘油和游离脂肪酸的释放是极其重要的。
在脂肪细胞中，时钟基因及其靶基因通过调节脂合
成、脂分解以及细胞因子功能相关调控因子，实现
脂肪代谢稳态，并且使中枢器官和外周组织的交流
达到平衡状态。因此，研究生物节律和脂肪组织能
量代谢整合及其分子机制具有重要生理意义，有助
于解释生物时钟与肥胖的潜在联系以及代谢综合征
的发病机理，同时为治疗肥胖等代谢性综合征提供
新的药物靶点。
目前，大多数脂肪代谢机理的研究都使用全身
性敲除动物模型，只有一项研究评估了脂肪中
Bmal1的特异性作用 [8]，而其他针对 Bmal1组织特
异性敲除小鼠的研究并没有估测其相应脂肪组织的
功能。因此，生物钟在脂肪和其他外周组织之间的
联系，包括潜在的反馈机制仍然有待探索。时钟基
因和核受体的表达与代谢紧密相连，在脂肪组织和
其他许多组织中，时钟基因和核受体能够互相调节
各自的表达，并且能够通过蛋白质相互结合从而调
节下游代谢基因的表达。脂肪组织中其他时钟元件
或核受体的功能，需要在后续研究中重点关注。
未来开展更加精细的靶点研究，以及人为操控
脂肪特异性基因的表达，将更好地阐明时钟相关基
因在脂肪这个重要的内分泌器官中所起的作用。除
此之外，深入理解外周组织和生物时钟的联系，将
为各种代谢性疾病提供更多的靶向治疗手段。例如，
核受体 PPARs家族作为生物时钟与组织代谢的桥
梁，可以成为很好的治疗代谢性疾病的药物靶点，
而且研究它们的时钟振荡模式，有助于提高药物的
治疗效率，从而为时间治疗学提供更广阔的空间。
另外，最近代谢的研究热点也包括神经内分泌、脂
肪细胞与生物钟的交互作用，如褪黑激素和皮质醇
可以把 SCN的中枢生物钟信号传递到外周组织中；
反之，脂肪组织分泌的瘦素和脂联素能对中枢生物
钟产生直接影响。一言以蔽之，内分泌系统能够对
影响时钟功能的因子 (如高脂饮食、肥胖、倒班工
作及睡眠紊乱 )产生反应，进而调控中枢和外周生
物时钟，目的是使机体生理节律适应于复杂多变的
生理状态。
[参　考　文　献]
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