全 文 ：第27卷 第9期
2015年9月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 9
Sep., 2015
文章编号：1004-0374(2015)09-1120-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015154
收稿日期：2015-03-17； 修回日期：2015-04-28
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2014CB542202)；国家自然科学基金项目(81371354，
81571182)；广东省自然科学基金项目(S2013010014697)
*通信作者：E-mail: jiasongguo@aliyun.com
神经元内抑制神经再生的相关信号通路
韩泽民1,2，郭家松2,3*
(1 南方医科大学第一临床医学院2010级八年制临床医学专业，广州 510515；2 南方医科大学基础医学院
组织学与胚胎学教研室，广州 510515；3 广东省组织工程构建与检测重点实验室，广州 510515)
摘　要：神经损伤及其修复是当今医学界的研究热点和难点，以往的研究主要集中于关注如何改善神经元
再生的局部微环境。近年来越来越多的研究显示，成年后的神经元本身再生能力低下是神经再生困难的核
心原因。现已知神经元内部有多个信号通路对神经再生具有抑制作用，充分理解这些信号通路对于今后通
过提高神经元自身的再生能力，从而促进神经修复具有重要意义。为此，通过文献复习，对神经元内部与
抑制神经再生有关的信号通路进行了综述。
关键词：神经元；神经再生；抑制；信号通路
中图分类号：R322.8 文献标志码：A
The intraneuronal signaling pathways related
to inhibition of neural regeneration
HAN Ze-Min1,2, GUO Jia-Song2,3*
(1 Eight-year Program Medical Student (Grade 2010), Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;
2 Department of Histology and Embryology, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;
3 Key Laboratory of Tissue Construction and Detection of Guangdong Province, Guangzhou 510515 China)
Abstract: Neural regeneration after trauma remains a critical challenge in clinical and basic medical science.
Previous researches mainly focused on ameliorating the microenvironment in the injured area. While more and
more evidence reveals that the weak regeneration capability of neurons is the crucial reason leading to the failure of
neural regeneration. To date, kinds of intraneuronal signaling pathways related to inhibiting neural regeneration
have been reported. Fully understanding these pathways is important for further studies on nerve regeneration.
Therefore, this review summarized the roles of related molecules and pathways in inhibiting the neural regeneration.
Key words: neurons; neural regeneration; inhibit; signaling pathway
众所周知，成体神经元损伤后的再生能力非常
低下。中枢神经系统 (central nervous system, CNS)
几乎不能自主再生，而周围神经系统 (peripheral
nervous system, PNS)虽具有一定的再生能力，但仍
存在再生速度慢、效果不佳等问题 [1]。造成神经再
生困难的原因有很多，以往的研究主要归因于损伤
区微环境不利于神经再生，如中枢神经损伤后局部
胶质细胞增生形成的胶质瘢痕、成纤维细胞侵入形
成的纤维瘢痕、细胞死亡后形成的空洞以及来源于
胶质细胞分泌或髓鞘崩解释放的各种抑制分子等均
构成了不利于神经再生的微环境 [2]。大量研究证明，
仅通过改善微环境虽然可以诱发和促进神经再生，
但是其再生效果还是十分有限 [3]。近年来越来越多
的研究证据表明，神经元本身再生能力低下是神经
再生困难的核心原因，神经元内部表达有多种分子
韩泽民，等：神经元内抑制神经再生的相关信号通路第9期 1121
对神经再生具有抑制作用 [4]。因此，充分了解神经
元内部抑制再生的分子及其信号通路对于研究神经
再生具有重要意义。
1　Rho A信号通路
Rho家族蛋白是一组相对分子质量为 2×104~
2.5×104的三磷酸鸟苷 (guanosine triphosphate, GTP)
结合蛋白，并且具有 GTP酶的活性，因此，通常
被称为 Rho GTPase。它以结合 GDP (无活性 )和
GTP (有活性 )的形式发挥分子开关作用。GDP在
鸟嘌呤核苷酸转换因子 (guanine exchange factor,
GEFs)的催化作用下转变为 GTP，GTP在 GTP水
解活化蛋白 (GTPase-activating proteins, GAPs)的作
用下水解为 GDP[5]。Rho GTPase主要控制细胞骨架
的结构改变，同时与细胞形态、极性、细胞黏附、
转移、信号转导和凋亡等多种生物行为有密切关系。
Rho家族从 1985年被发现至今在人体组织已经鉴
定出 21个家族成员，其中研究最多、功能最明确
的是 RhoA、Racl和 Cdc42。目前公认 Racl和 Cdc42
有利于神经再生，而 RhoA是导致神经再生障碍最
重要的因素之一 [6]。
RhoA下游的主要信号分子是Rho相关激酶 (Rho
associated kinase, ROCK)。ROCK有两种亚型：ROCK
I和 ROCK II，它们广泛分布于不同的组织 [7]。在神
经系统，ROCK I主要分布在神经胶质细胞内，而
ROCK II主要分布在神经元 [8]。ROCK II对损伤后轴
突退化、神经元死亡和轴突再生发挥主要作用 [9-10]。
随着近年来研究的深入，越来越多 ROCK的下游底
物被发现，如肌球蛋白轻链 (myoglobin light chain,
MLC)、肌球蛋白轻链磷酸酶 (myosin light chain
phosphatase, MLCP)、LIM激酶 (LIM kinases, LIMKs)、
脑衰反应调节蛋白 -2 (collapsing response mediator
protein-2, CRMP-2)等 [11-13]。ROCK既可以直接磷
酸化MLC，又可以先通过磷酸化MLCP使MLCP
失活，进而阻止磷酸化的MLC脱磷酸失活，最终
间接促进 MLC磷酸化。磷酸化的 MLC有利于肌
球蛋白与肌动蛋白结合，导致肌球蛋白收缩，使生
长锥塌陷以及神经元突起回缩。肌动蛋白素 (cofilin)
能够解聚肌动蛋白，有利于神经元突起的生长 [14]。
活化的 LIM激酶使肌动蛋白素磷酸化，从而使肌动
蛋白素失活，肌动蛋白的解聚功能丧失，同时肌球
蛋白的收缩性增强，最终导致突起生长受到抑制 [15]。
CRMP-2与微管素共同作用，能够调节微管的结构，
CRMP-2含量升高时有利于神经元突起的延伸。
ROCK可以将 CRMP-2磷酸化使其失活，进一步导
致轴突再生失败 [16-17]。
中枢神经或周围神经损伤后神经元内 RhoA表
达量增加并被激活 [6,18]。Kang等 [19]研究发现，小
鼠脊髓横断伤后 RhoA在脊髓神经元与胶质细胞中
的表达量均明显增加，RhoA在损伤后的不同时间、
部位以及薄壁组织细胞中的表达量有所不同。
RhoA/ROCK信号通路的激活被认为是受损神经元
再生能力低下的一个关键性因素。近年来，抑制
RhoA及其下游信号分子已经成为促进中枢或周围
神经损伤后结构与功能修复的一个重要策略 [20]，如
Joshi等 [21]通过向小鼠受损的坐骨神经中注射
ROCK的特异性抑制剂 Y27632，发现运动神经元
的再生效果要明显好于感觉神经元。Zhang等 [22]也
曾经将 RhoA的特异性抑制剂 CT04与自聚合肽纳
米纤维支架联合治疗全横断性脊髓损伤，发现
CT04能显著促进神经再生。
2　PTEN信号通路
PTEN是由人第 10号染色体缺失的磷酸酶及张
力蛋白同源的基因 (phosphatase and tensin homologue
deleted on chromosome 10, PTEN)表达的蛋白，是
一个双重特异性蛋白酪氨酸磷酸酶，并可以使磷脂
酰肌醇 (-3)激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)
催化产物第二信使 PI (3,4,5) P3第三位的磷酸基团
去磷酸化。
近年来的研究发现，PTEN与神经元的损伤与
再生有密切关系。在大鼠短暂性局灶脑缺血模型中，
伴随着凋亡脑细胞的增加，PTEN表达量逐渐增加 [23]。
在大鼠脊髓半切伤模型中，同样观察到了类似的结
果 [24]。在大鼠视神经牵拉伤模型中，PTEN的表达
随着节细胞凋亡的进展而逐渐增加，损伤后 7~9 d
后内核层 PTEN的表达量达到最大值 [25]。在大鼠背
根节受损前3 d内，PTEN的mRNA水平显著升高 [26]。
这表明无论在 CNS还是 PNS中，损伤神经元的再
生伴随着 PTEN表达的下调，因此，PTEN可能是
抑制神经元再生的一个重要因素。
PTEN在损伤神经元内的高表达被认为是神经
元凋亡及再生能力低下的主要原因之一。在缺血性
脑损伤模型中，抑制 PTEN的磷酸化可增加 AKT
及 cAMP反应元件结合蛋白 (cyclic AMP response
element binding protein, CREB)的表达，进而引起细
胞色素 C与 Bcl-2的表达增加，同时 Bax表达减少，
从而启动抗细胞凋亡机制，发挥保护脑组织的作
生命科学 第27卷1122
用 [27]。如果用 RNA干扰技术下调海马神经元 PTEN
的表达同样可以抑制甲基 -D-天门冬氨酸受体
(N-methyl- D-aspartate receptors, NMDAR) 的表达，
避免细胞内钙超载，从而抑制缺血性神经元死亡 [28]。
在脊髓损伤模型与视神经损伤模型的研究中还发
现，PTEN可以通过 AKT/mTOR/p70S6K途径影响
神经再生。PTEN通过其 N端的脂质磷酸酶催化
PIP3脱磷酸生成 PIP2，AKT无法被激活，AKT下
游的 mTOR亦无法被激活。因此，mTOR下游重要
的效应器——p70 核塘体 S6 蛋白激酶 (p70S6K)
含量下降，继而 S6减少，会导致含有 5- TOR (5-
terminal oligopyrimidine tract)的一类 mRNA的翻译
效率明显下降，从而抑制神经再生 [29-30]。Liu等 [31]
发现在神经系统的发育过程中，伴随着神经元内
mTOR的表达下调，皮质脊髓束的再生能力逐渐下
降，mTOR表达的下调也是导致皮质脊髓束再生失
败的重要原因。他们通过条件性敲除 pten基因，从
而使 mTOR表达上调，结果有效促进了损伤的皮质
脊髓束的生长。另有研究发现，视神经损伤的野生
型小鼠其视网膜节细胞内 mTOR含量很低，通过慢
病毒转染使之无法表达 PTEN蛋白的小鼠视网膜节
细胞中 mTOR含量明显高于对照组，并且视网膜节
细胞轴突再生的情况也明显优于对照组，这表明通
过抑制或敲除 PTEN蛋白的表达有助于促进轴突再
生 [30,32]。
有意思的是，Christie等 [33]发现在 PNS中 PTEN
与 mTOR的关系不大，而是通过抑制 PI3K/AKT信
号通路影响神经再生。虽然与CNS的作用机制不同，
体内外实验均显示抑制 PTEN同样可显著促进 PNS
损伤后的神经再生。
3　Notch 信号通路
Notch信号通路广泛存在于从低等到高等动物
的各类细胞，可调节细胞、组织、器官的分化和发育。
Notch是一种相对分子质量约为 3 × 105的跨细胞
膜受体。在脊椎动物中有 4个 Notch同源基因
(Notch1~4)，并表达相应的 4种受体 [34]。以往的研
究提示，Notch信号通路对神经发生和再生均有抑
制作用。
目前关于 Notch与神经再生的关系研究主要在
CNS中完成，它与 PNS神经再生的关系尚不清楚。
根据已知的研究，Notch在 CNS神经元可通过作用
于核转录因子 -B (nuclear transcription factor-kappa B,
NF-κB)抑制神经再生。NF-κB是广泛存在于各类
细胞中的一种多向性调节分子。当 NF-κB被激活时
可与核内靶基因结合，诱导轴突生长相关蛋白的表
达，促进轴突生长 [35]。但是，CNS损伤后，Notch
的表达上调可以通过 IκB-α信号通路抑制 NF-κB的
表达，从而达到 Notch抑制神经元再生的作用 [36]。
El Bejjani和Hammarlund[37]在秀丽隐杆线虫还发现，
Notch在神经元内可结合金属蛋白酶 ADAM10/sup-
17与 γ-分泌酶。它们形成复合物后，Notch蛋白的
胞内部分 (Notch intracellular domain, NICD)被释放
入细胞质再进入细胞核内发挥转录因子作用，抑制
神经元的再生。
4　SOCS3信号通路
细胞因子信号抑制因子 (suppressors of cytokine
signaling, SOCS)家族是一类对细胞因子信号通路具
有负反馈调节作用的蛋白质分子。SOCS对神经系统
生理病理条件下的反应调节至关重要，诸如神经系
统的发育、分化以及损伤后再生。目前已发现 SOCS
家族有 8个成员：SOCS1~7和 CIS (cytokine inducible
SH2)。在神经系统中研究较多的是 SOCS1、SOCS2
及 SOCS3，其中 SOCS1对脑细胞具有保护作用 [38]，
SOCS2能促进神经突起的生长 [39]，而 SOCS3可以
阻断多种对轴突再生有促进作用的细胞因子 (如
JAK-STAT、gp130)，近来被认为是抑制神经再生的
重要信号分子 [40]。如果条件性基因敲除视网膜节细
胞 socs3基因，可发现视神经损伤导致的节细胞死亡
率明显低于野生型动物，而再生能力却明显增强 [41]。
在大鼠视神经损伤修复模型玻璃体内注入 SOCS3
过表达腺相关病毒载体，则会导致视网膜节细胞再
生能力几乎完全丧失 [42]。Sun等 [43]通过条件性敲
除大鼠视网膜节细胞的 pten基因和 socs3基因，发
现双基因敲除动物的轴突再生持续时间以及再生水
平均好于单一基因敲除，双基因敲除不仅能激活与
再生有关的多种基因，同时会使损伤后神经元内其
他基因的表达维持在比较正常的生理水平。
目前 SOCS3对神经元再生的抑制作用的具体
机制仍然没有完全阐明，但已知的信号通路主要有
以下 2种：一是 SOCS3通过抑制 JAK/STAT3信号
通路抑制轴突再生。JAKs (Janus kinase, Janus激酶 )
是一类胞质内可溶性酪氨酸蛋白激酶，STATs (signal
transducer and activator of transcription,信号转导子
与转录激活子 )是一种能与靶基因调控区 DNA结
合的胞浆蛋白家族，它与酪氨酸磷酸化信号偶联，
发挥转录调控作用。JAK的激活要通过与 gp130的
韩泽民，等：神经元内抑制神经再生的相关信号通路第9期 1123
结合才能实现。激活 JAk2/STAT3信号通路能促
进神经胶质细胞的增生 [44-45]，有利于神经和血管的
形成 [46]。SOCS3可与 gp130竞争性结合 JAK，且
SOCS3与 JAK的亲和力高于 gp130，同时 JAK结
构改变，所以下游的 STAT3无法被激活，从而抑制
神经元再生 [47-48]。二是 SOCS3通过抑制 mTOR的
表达抑制轴突再生。SOCS3首先通过与 gp130结合
抑制 JAK的激活，进一步抑制 AKT的激活，位于
AKT下游的 mTOR亦无法被激活，最终抑制神经
元再生 [49]。
5　KLFs信号通路
锌指样核转录因子 4 (kruppel-like transcription
factor4, KLF4)是 KLF家族的成员之一，人 KLF4
的基因定位于 9q31，编码的 KLF4蛋白相对分子质
量约为 5.5 × 104，包含 513个氨基酸残基 [50]。以往
关于 KLF分子机制的研究主要集中于增殖型细胞，
而 KLF在有丝分裂后的细胞 (如神经元 )中的作用
却知之甚少。目前已知至少有 15种 KLF家族成员
表达于神经元当中，因此，研究 KLF在神经系统
内的分子机制将有助于理解其对轴突损伤修复的调
节作用。Goldberg和 Apara[51]发现在大鼠视神经牵
拉伤模型中，当 KLF-6与 KLF-7表达过量时会促
进神经元生长，而 KLF-4与 KLF-9表达过量时会
抑制神经元生长。当 KLF-4或者 KLF-9存在时，
KLF-6与 KLF-7无法发挥促进神经元再生的作用，
但是即使当 KLF-6与 KLF-7同时过表达时，KLF-4
依然可以发挥抑制神经元再生的作用。这也暗示了
在成年动物的神经系统内，KLFs家族的成员是通
过一个复杂的信号网络来发挥相应的生理作用，其
中抑制生长的 KLFs可能发挥了主导作用。关于
KLFs抑制神经再生的机制目前也还不是太清楚。
Qin等 [52]的研究提示，KLF4的表达下调有利于损
伤后成年视网膜神经节细胞轴突再生的机制可能也
与 JAK/STAT3通路有关。他们的实验显示，KLF4
是通过磷酸化 STAT3的 Y705位点使 STAT3失活，
从而发挥抑制视网膜神经节轴突再生的作用。
近年来，虽然关于神经元内再生能力的分子机
制的研究颇多，也取得了一些突破性的进展，但由
于影响轴突再生的细胞内信号转导机制错综复杂，
至今仍有许多未阐明之处。相信必定还有新的信号
通路会不断被发现。随着神经元内各个信号通路之
间相互关系研究的深入，可以针对抑制神经元再生
的信号分子作为治疗靶点，为促进临床神经损伤修
复提供新的治疗策略。
[参　考　文　献]
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