全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)02-0133-07
收稿日期：2012-12-04
基金项目：国家自然科学基金项目(81021002和81130077)
*通信作者：E-mail: ychen3@sibs.ac.cn
PI3K /AKT信号通路在维持血糖平衡中的作用
王　笑，王甄真，陈　雁*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，营养与代谢重点实验室，上海 200031)
摘　要： 近年来，2型糖尿病在全球范围发病率迅速增加，并且有发病时间年轻化的趋势。因此，寻求新
的预防和治疗方法成为了亟待解决的问题。胰岛素在维持血糖平衡的过程中起到了不可或缺的作用。胰岛
素主要是通过 PI3K/AKT信号通路行使其调控血糖的功能。对胰岛素刺激下的 PI3K/AKT信号通路的分子
机制进行了详细的阐述，分析了在小鼠模型中基因敲除 PI3K/AKT信号通路中各个分子以及其负调控因子
对糖代谢过程产生的影响，讨论了如何将这些理论研究向临床应用进行转化。另外，还对 PAQR3在胰岛素
信号通路中的生理功能进行了分析讨论，揭示了一个全新的空间调控胰岛素信号通路的机制。
关键词：2型糖尿病；胰岛素信号通路；PI3K；AKT；PAQR3；小鼠模型
中图分类号：Q493.4; R587.1　　文献标志码：A
The functions of PI3K/AKT signaling pathway in glucose homeostasis
WANG Xiao, WANG Zhen-Zhen, CHEN Yan*
(Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Type 2 diabetes is a chronic metabolic disease, which is prevalent in nearly all populations in the world
and the onset of diabetes is earlier than before. Thus, new therapeutic approaches to counter the increasing threat of
type 2 diabetes are in high demand. Insulin is an indispensable regulator of glucose homeostasis. The PI3K/AKT
signaling pathway is required for insulin-dependent regulation on cellular metabolism. Here we review the
mechanisms of signal transduction implicated in PI3K/AKT and their roles in modulating glucose homeostasis
including the studies using transgenic and knockout mouse models. We also discuss how to translate the knowledge
of basic research into clinical practice. In addition, we discuss our recent discovery about the regulation of insulin
signaling and function by PAQR3.
Key words: type 2 diabetes; insulin signaling pathway; PI3K; AKT; PAQR3; mouse models
2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，多发于 40
岁以上的中老年人。近年来，随着人们生活水平的
日益提高，2型糖尿病的发病率迅速增加，并且有
发病时间年轻化的趋势，已成为严重威胁人类健康
的世界性公共卫生问题 [1]。截至 2011年，全球大
约有 3.66亿人患有糖尿病，预计到 2030年，将增
加至 5.22亿人 [2]。糖尿病患者的高血糖症可以导致
非常严重的并发症，例如冠状动脉心脏病、中风和
非酒精性脂肪肝 [3]。因此，研究糖尿病的发病机制，
寻找有效的治疗方法，成为了亟待解决的问题。
胰岛素在维持血糖平衡的过程中起到了不可或
缺的作用。2型糖尿病被定义为胰岛素抵抗和胰岛
β细胞功能的缺失。维持血糖平衡的最基本的机理
是胰岛素可以快速地促进葡萄糖的吸收和外周组织
对葡萄糖的利用。细胞响应外界的刺激主要是细胞
膜上的受体接收刺激，然后通过一系列蛋白激酶的
信号转导，将外界的刺激传递到细胞中。胰岛素主
要是通过 PI3K/AKT (phosphoinositide-3-kinase/protein
kinase B)信号通路行使其调控血糖的功能。胰岛素
首先和细胞膜外的胰岛素受体 (IR)结合，从而导致
∙ 评述与综述∙
生命科学 第25卷134
胰岛素受体构象发生变化，其细胞膜内的酪氨酸位
点发生自磷酸化。这些磷酸化的位点可以吸引胰岛
素受体底物 (IRS)和胰岛素受体结合，促进自身酪
氨酸位点被磷酸化，从而吸引下游的信号分子，这
样，细胞外的胰岛素信号就通过激活的胰岛素受体
传导到细胞内 [4]。
1　胰岛素刺激下的PI3K/AKT信号通路的分子
机制
PI3K/AKT信号通路是胰岛素调控细胞代谢所
必需的关键蛋白。除了胰岛素，很多其他的生长因
子，如细胞因子和环境压力等都能激活 PI3K/AKT
信号通路。PI3K/AKT信号通路在调节细胞的增殖、
运动、分化和生存等方面都起了非常重要的作用 [5]。
因此，PI3K/AKT 信号通路的激活及其调控非常
复杂。
当细胞外的胰岛素信号通过 IR和 IRS传递到
细胞内以后，磷酸化的 IRS和 PI3K的调节亚基
p85的 SH2结构域结合，从而招募并且激活 PI3K
的催化亚基 p110。PI3K根据序列的同源性和底物
的特异性可以分为 3类。IA类 PI3K由 p85调节亚
基 (p85α、p85β、p55γ) 和 p110 催化亚基 (p110α、
p110β、p110δ)形成异二聚体。p110α和 p110β表
达很广谱，而 p110δ只在造血细胞中表达。在生长
激素的刺激下，p110亚基在质膜上将磷脂酰肌醇 4，
5-二磷酸 (phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate, PIP2)
催化成磷脂酰肌醇 3, 4, 5-三磷酸 (phosphoinositide
(3,4,5)-triphosphate, PIP3)，PIP3激活 AKT和其他
下游因子。
PIP3和 AKT的 PH结构域结合，促进 AKT被
上游的激酶磷酸化。AKT有 AKT1、AKT2和 AKT3
三种蛋白异形体，是由不同染色体上的不同基因编
码的，在氨基酸水平上大约有 80%的同源性，有
相同的蛋白结构，包括 N端 PH结构域、催化结构
域和 C端调节结构域。在胰岛素行使其代谢功能的
时候，一般认为AKT2行使了最重要的功能 [6]。首先，
磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1(3-phosphoinositide-depen-
dent protein kinase-1, PDK1)磷酸化 AKT 催化结构
域 Thr308，增加大约 10%的 AKT激酶活性。然后，
哺乳动物雷帕霉素复合物 2(mammalian target of rap-
amycin complex 2, mTORC2)、DNA依赖蛋白激酶
(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)和运动失
调性毛细血管扩张症蛋白激酶 (ataxia telangiectasia
mutated kinase, ATM)磷酸化 AKT调节结构域 Ser473，
从而完全激活 AKT的激酶活性。虽然 DNA-PK能
够在体外实验中促进胰岛素刺激的 AKT Ser473磷
酸化，但是一般认为 DNA-PK在体内主要是响应
DNA损伤等压力应激时才磷酸化 AKT Ser473 [7]。
被激活的 AKT从质膜上释放出来，转移到细胞质、
线粒体和细胞核内，磷酸化各种底物。AKT重要的
底物有：糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinase
3β, GSK3β)、叉头框蛋白 O1 (forkhead box protein
O1, FOXO1)和蛋白激酶 B底物 160 (AKT substrate
160, AS160)，它们分别调节糖原合成、糖异生和葡
萄糖吸收。另外，AKT可以通过抑制结节性硬化复
合物蛋白1/2 (tuberous sclerosis complex 1/2, TSC1/2)
来激活 mTORC1，激活的 mTORC1通过调节过氧
化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子 1α (perox-
isome proliferator-activated receptor gamma coactivator
1α, PGC1α)、unc-51 样激酶 1(unc-51-like kinase 1,
ULK1)、核糖体蛋白质 S6激酶 (ribosomal protein
S6 kinase, S6K)、真核细胞翻译起始因子 4E结合蛋
白 1(eIF4E-binding protein 1, 4E-BP1)上调线粒体的
活性，抑制自噬和促进蛋白质的合成。PDK1也能
够激活蛋白激酶 C的异形体 (PKCλ/ζ)，从而激活葡
萄糖转运蛋白 4(Glut4)依赖的葡萄糖吸收。另外，
AKT和 PKCλ/ζ通过调节固醇调控元件结合转录因
子 1 (sterol regulatory element-binding transcription factor
1, SREBP1C)和过氧化物酶体增殖物活化受体
γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)的
活性控制脂肪酸的从头合成 [8-9]。
胰岛素激活的 PI3K/AKT信号通路在不同层面
上受到负调节。各种磷酸酶，例如蛋白酪氨酸磷酸
酶 -1B(protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 1,
PTP1B)、同源性磷酸酶 -张力蛋白 (phosphatase and
tensin homologue, PTEN)和蛋白磷酸酶 2A(protein
phosphatase 2A, PP2A)，可以分别将 IR、IRS1/2、PIP3
和 AKT去磷酸化 [10]。另外，PI3K/AKT信号通路
也受到下游信号的负反馈调节。GSK3、mTORC1和
S6K可以磷酸化 IRS的丝氨酸残基，从而促进其泛
素化降解 [11]。
2　在2型糖尿病患者中发现的基因突变
科研人员对 2型糖尿病患者基因的突变进行了
大量研究，这可以帮助我们了解胰岛素信号通路的
分子机制。大多数 2型糖尿病是多基因突变和环境
共同导致的。单基因突变导致的糖尿病仅占所有病
例的 1%~5%，这些基因主要是编码胰岛素信号通
王　笑，等：PI3K /AKT信号通路在维持血糖平衡中的作用第2期 135
路的重要分子、转录因子、葡萄糖代谢的限速酶和
一些线粒体基因，如肝细胞核因子 4α (HNF4α)、葡
萄糖激酶 (GK)等 [12]。
发生 IR功能缺失突变的患者通常出现严重的
胰岛素抵抗、高血糖和高胰岛素血症，这提示我们
IR在胰岛素发挥功能中起到了重要的作用。通过对
这些患者的 IR序列分析发现了一些点突变，如 996位
甘氨酸突变为缬氨酸 (G996V)，1131位谷酰胺突变
为精氨酸 (Q1131R)，而体外的实验也证明，这些点
突变确实能够降低 IR酪氨酸激酶的活性，减少
IRS1/2的磷酸化，从而阻断胰岛素信号通路 [13-14]。
在人类中，现在仅发现了一些胰岛素受体下游
的基因发生突变引起严重的胰岛素抵抗。在患者中
发现了一些 IRS1和 IRS2的突变可以引起胰岛素抵
抗。例如，两个 IRS1的多态性：G972R和 T608R
分别与男性肥胖患者中胰岛素敏感性下降以及严重
的胰岛素抵抗具有相关性 [15-16]。细胞实验表明，
IRS的这些突变都发生在和 PI3K结合以及降低胰
岛素刺激的 PI3K功能的区域 [16-17]。在已知的 p85α
的多态性中，只有R409Q会影响PI3K的功能。另外，
在 AKT2中发现了一个 R274H的突变，这个突变
发生在 AKT2的激酶活性区域，该突变和严重的胰
岛素抵抗具有相关性，并且是常染色体显性遗传的。
3　在小鼠中敲除PI3K/AKT信号通路关键分子
对代谢的影响
在小鼠模型中对胰岛素信号通路的重要分子进
行基因敲除，观察小鼠在代谢方面是否存在异常，
这种方法可以帮助我们更好地了解胰岛素信号通路
以及其中各个分子的功能。
IR基因缺失的小鼠在出生后几个小时就出现严
重的高血糖症，几天后即死于酮症酸中毒 [18-19]。IRS1
基因缺失的小鼠呈现严重的外周组织胰岛素抵抗，
但是只出现轻微的高血糖症，这可能是因为其血液
中的胰岛素含量也显著性地增高了 [20-21]。IRS2基因
缺失的小鼠呈现出更加严重的代谢表型，它们出现
胰岛素抵抗、高血糖症以及胰岛 β细胞数量减少 [22]。
在小鼠全身敲除 p110α或者 p110β会胚胎致
死 [23-24]。最近很多实验表明，p110α是 PI3K家族
中调节胰岛素信号通路最重要的分子。在小鼠中将
p110α激酶失活，其杂合子出现高胰岛素血症、葡
萄糖不耐受和肥胖增加的表型 [25]。在肝脏中敲除
p110α导致胰岛素敏感性和葡萄糖耐受降低，敲除
p110α对 PI3K和 AKT激活的影响不能通过过表达
p110β来回复 [26]。通过筛选 PI3K不同催化亚基特
异性抑制剂，发现 p110α是 PI3K家族中响应胰岛
素信号的最重要的分子 [27]。关于 p110β在胰岛素和
代谢方面功能的研究还存在争议。在肝脏中敲除
p110β导致一定程度的胰岛素抵抗，但是并不影响
AKT的磷酸化水平，这提示 p110β可能通过不依赖
激酶活性的机制来影响代谢 [28]。另外，由于 p110δ
仅在造血细胞中表达，因此一般认为 p110δ在免疫
细胞的发育和激活中起作用 [29-30]。
然而，也有敲除胰岛素信号通路的基因导致胰
岛素敏感性增强的例子。脂肪组织特异性敲除 IR
的小鼠抵抗肥胖以及肥胖导致的胰岛素抵抗 [31]。敲
除编码 p85α的基因 Pik3r1的小鼠出现低血糖症以
及更强的葡萄糖耐受 [32]。有实验表明，敲除 p85α
可以互补性地增加 p50α的表达，从而增加胰岛素
刺激下 PIP3产生的量 [32]。但是，很有可能存在其
他的机理，因为将编码 Pik3r1三个基因 (p85α、
p55α、p50α)全部敲除的小鼠依然出现低血糖症 [33]。
AKT在胰岛素信号通路中起到了非常重要的
作用，因此，对 AKT各个蛋白异形体的研究已经
非常详细了。AKT1和 AKT2在各个组织中几乎都
有表达，在肝脏、骨骼肌和脂肪组织等胰岛素敏感
的组织中都有较高的表达 [34-35]。而 AKT3的表达比
较局限，主要集中在脑、睾丸、脂肪和胰岛中 [34-35]。
与人群结果一致，小鼠敲除 AKT2会导致胰岛素抵
抗、高血糖症和高胰岛素血症 [34, 36-37]。敲除 AKT3
没有出现代谢异常。然后，敲除 AKT1在小鼠中出
现的表型是有争议的。有研究报道，敲除 AKT1，
小鼠没有代谢异常；而另外一个研究则报道敲除
AKT1可以增加胰岛素敏感性，然而，其中的分子
机理并没有得到很好的解释 [34, 38-39]。虽然 AKT的
蛋白异形体具有很高的结构相似性，但是敲除各个
异形体出现了不同的表型，这说明 AKT蛋白异形
体的功能是非冗余的。出现这种情况一部分原因是
AKT蛋白异形体表达谱不同，但是更加详细深入的
分子机制还有待于进一步研究 [40]。
通过构建 AKT下游分子基因敲除小鼠的模型
发现，AKT对胰岛素信号通路的作用是不同的，并
且具有组织特异性。AKT负调节 GSK3β的活性，
而 GSK3β磷酸化糖原合成酶 1 (glycogen synthase1,
GYS1)，从而抑制糖原的合成。在骨骼肌中特异性
敲除 GSK3β可以增强小鼠的葡萄糖耐受，这主要
是因为增强了 GYS1的活性，从而增加了糖原储存。
然而，在肝脏中特异性敲除 GSK3β对小鼠的葡萄
生命科学 第25卷136
糖耐受没有影响 [41]。另外，在胰岛 β细胞中特异性
敲除 GSK3β可以增加胰岛 β细胞的数量，增强葡
萄糖耐受，抵抗基因突变和高脂饮食诱导的糖尿病，
其中增加胰岛 β细胞数量有可能是因为敲除 GSK3β
后，GSK3β调节的对胰岛素信号通路的负反馈作用
缺失，从而促进了 β细胞的增殖 [42-43]。
AKT2可以间接激活 mTORC1和它的下游分
子 S6K。在小鼠胰岛 β 细胞中敲除 TSC1 或者
TSC2可以激活mTORC1，该小鼠表现出β细胞变大，
增殖加快和胰岛素分泌增加。因此，在小鼠的 β细
胞特异性激活 mTORC1增加葡萄糖刺激的胰岛素
分泌以及小鼠的葡萄糖耐受能力 [44-45]。在小鼠全身
性敲除 S6K 减少 β 细胞的数量以及胰岛素的分
泌 [46]。在小鼠骨骼肌中敲除 mTORC1的活性导致
小鼠线粒体合成的降低，在代谢上，该小鼠肌糖原
含量增加，可能是因为过度激活的 AKT抑制了
GSK3β的活性，从而增加了糖原的合成。因此，这
些小鼠呈现出渐进性的肌营养不良以及葡萄糖不耐
受 [47]。在小鼠脂肪中特异性敲除 mTORC1以及全
身性敲除 S6K可以保护高脂诱导的肥胖和胰岛素抵
抗。这种保护作用可能是因为增加能量消耗以及在
脂肪组织中负反馈调节缺失，胰岛素信号通路增强
导致的 [48]。最近有研究表明，在小鼠肝脏中敲除
TSC1导致mTORC1激活会降低小鼠的葡萄糖耐受，
但是可以保护高脂饮食诱导的肝纤维化。该研究还
发现使用雷帕霉素抑制 mTOR并不能影响高脂诱导
的肝脂肪积累。这说明 mTORC1在肝脂的形成过
程中既不是充分条件，也不是必要条件。mTORC1
可能是通过增加脂肪的消耗和糖异生来保护高脂诱
导的肝纤维化 [49]。
以上研究结果表明，AKT以及其下游的分子
在调节葡萄糖稳态中起到了不同的作用。这主要是
因为不同分子作用的靶器官不同。因此，组织特异
性敲除技术而不是全身性敲除能更好帮助我们了解
各个分子在胰岛素信号通路中起到的作用，这将为
以后针对个体需要的治疗提供理论依据。
大部分实验中，胰岛素信号通路中的基因功能
缺失会导致胰岛素敏感性降低。这些结果进一步证
明了这些基因在胰岛素信号通路以及糖尿病的发生
中的重要作用。
4　在小鼠中敲除PI3K/AKT信号的负调控因子
对代谢的影响
PTP1B和 PTEN是 PI3K/AKT信号通路两个重
要的负调控因子。PTP1B催化 IR和 IRS1/2的去磷
酸化，从而抑制胰岛素刺激的 PI3K/AKT信号通路，
而 PTEN通过催化 PIP3的去磷酸化来起到负调控
作用。在小鼠中，PTP1B和 PTEN的缺失都能够增
强葡萄糖耐受和胰岛素敏感性 [50-51]。在小鼠的肌肉
或者肝脏中敲除 PTP1B，在肌肉、肝脏或者脂肪中
敲除 PTEN都得到相似的表型 [52-57]。另外，全身敲
除或者肌肉特异性敲除 PTP1B，在肌肉或者胰腺中
敲除 PTEN可以抵抗高脂诱导的胰岛素抵抗 [50, 52, 54, 58]。
然而，PTP1B全身敲除小鼠、PTEN全身敲除杂合
小鼠以及肝中特异性敲除小鼠会发生肿瘤 [56-57, 59]。
这说明 PTP1B和 PTEN在肿瘤的发生中起到了重
要的作用。另外，PTEN在细胞核中还有不依赖磷
酸酶的肿瘤抑制功能 [60]。
以上研究结果可以发现，抑制 PI3K/AKT信号
通路的负调控因子会导致 PI3K/AKT信号通路的全
面激活，这将出现非常严重的副作用，如肝纤维化
以及肿瘤。因此，我们需要更加深入详细地了解胰
岛素激活的 PI3K/AKT信号通路，寻找特异性的抑
制靶点。
5　PAQR3对PI3K/AKT信号通路的调节作用
我们研究组对孕酮和脂联素受体家族中的一个
成员——PAQR3(progesterone and AdipoQ receptor 3)
在近年来进行了一系列的研究。孕酮和脂联素受体
家族包含脂联素受体 1和 脂联素受体 2 (AdipoR1
和 AdipoR2)。脂联素 (adiponectin)是脂肪细胞分泌
的细胞因子，在调节血糖和脂质代谢中起到了重要
的作用 [61-63]。AdipoR1和 AdipoR2在肥胖和胰岛素
抵抗的模型中表达量显著性降低，而且伴随着脂
联素敏感性的下降 [64-65]。脂联素通过在细胞膜上
AdipoR1和 AdipoR2，激活腺苷酸活化蛋白激酶
(AMP-activated protein kinase, AMPK)、钙离子、神
经酰胺酶 (ceramidase)活性和过氧化酶体增殖剂激
活受体 α (peroxisome proliferator-activated receptor α,
PPAR-α)，抑制糖异生，促进脂肪酸氧化 [61, 65-67]。
小鼠敲除 AdipoR1出现肥胖，能量消耗降低，糖异
生增加以及胰岛素抵抗 [62-63]。小鼠敲除 AdipoR2也
出现胰岛素抵抗，但是可以抵抗高脂诱导的肥胖 [62]。
虽然 PAQR3与 AdipoR1 和 AdipoR2在序列上
有很高的同源性，但是 PAQR3并不定位在细胞膜
上，因此，不太可能是脂联素的受体。PAQR3具
有七次跨膜的结构，在哺乳动物细胞中特异性定位
在高尔基体上，N端朝向细胞质，C端在高尔基体
王　笑，等：PI3K /AKT信号通路在维持血糖平衡中的作用第2期 137
内腔 [68-69]。我们发现了 PAQR3可以空间调控 PI3K
的 p110α催化亚基。PAQR3和 p110相互结合，过
表达 PAQR3增加 p110α在高尔基体上的定位，而
敲减 PAQR3则降低 p110α在高尔基体上的分布。
另外，我们还精细定位了 PAQR3和 p110α相互结
合的功能域。我们发现 PAQR3与 p110α亚基中的
p85结合域相互作用，过表达 PAQR3剂量依赖性
地降低 PI3K调节亚基 p85和 p110α的结合。因此，
我们推断 PAQR3通过影响胰岛素刺激下 PI3K p85
和 p110α亚基形成异二聚体，进而抑制胰岛素信号
通路的激活。我们在肝原代细胞、小鼠肝脏和骨骼
肌中验证了这一假设。我们发现敲除和过表达
PAQR3分别能够增加和降低胰岛素刺激的 AKT和
GSK3β的磷酸化，而对 IRβ和 IRS-1的磷酸化没有
影响。另外，敲除 PAQR3增加胰岛素刺激的 PIP3
的产生和 PI3K的酶活；过表达 PAQR3则降低胰岛
素诱导地 PIP3的产生和 PI3K的酶活 [70]。在这个研
究中，我们首次报道了 PAQR3在胰岛素信号通路
中的生理功能，揭示了一个全新的空间调控胰岛素
信号通路的机制。 调控 PAQR3的表达量以及与
p110α的相互作用提供了一个新的调控 PI3K活性
以及胰岛素抵抗的机制，可能成为一个新的治疗胰
岛素抵抗和肥胖的靶点。
6　总结
胰岛素信号通路的转导以及其中各个分子的生
物学特性都被进行了详细的研究，尤其是对其中关
键分子的转基因以及基因敲除小鼠的研究，发现了
很多可以增强葡萄糖耐受，保护高脂诱导的肥胖和
胰岛素抵抗的小鼠模型，但是几乎没有实验成果成
功转化到临床试验的例子。这主要是因为调控葡萄
糖转运、脂肪合成、糖原合成和糖异生这些代谢过
程的关键蛋白并不仅仅在胰岛素信号通路中起作
用，它们还能调控其他重要的信号通路，如细胞增
殖和凋亡。这也就是敲除 PTEN会引起严重副作用
的原因。因此，我们需要更加深入地了解细胞在接
受外界不同的刺激后，信号通路网是如何精确地调
控的。另外，由于各个激酶的催化结构域的结构相
似性非常高，因此要设计特异性抑制剂的难度非常
大。在肿瘤的治疗中，降低抑制剂的特异性可以导
致抑制剂作用于多个靶点，这样能增加抑制剂对肿
瘤细胞的毒性；然而，由于糖尿病这种代谢疾病需
要长期治疗，我们需要的是特异性极高的抑制剂，
这样才能把副作用降到最低。激酶在非活化形式下
具有更高的结构多样性，因此，针对非活化的激酶
设计抑制剂可能会增加特异性 [71-73]。另外，组织靶
向性，针对组织特异的蛋白异形体以及寻找各下游
的分子可能提供了增加药物特异性和降低副作用的
思路。
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