全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
文章编号：1004-0374(2015)07-0936-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2015129
收稿日期：2015-03-10； 修回日期：2015-03-29
基金项目：国家自然科学基金项目(31360561)
*通信作者：E-mail: lswzg@imu.edu.cn
mTOR信号通路在乳脂合成中的调控作用
郭志新，李佳鑫，冯　炜，王彦凤，王志钢*
(内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021)
摘　要：乳脂肪含量与组成是构成牛奶重要营养品质的主要物质基础之一。牛乳脂肪的主要成分是甘油三酯，
乳腺细胞以细胞内合成和胞外摄取两种形式获得脂肪酸并进一步合成甘油三酯。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一个进化上十分保守的蛋白激酶，与其他蛋白一起组成 mTOR信
号通路，通过感受细胞内外的营养状况进而调控细胞生长和代谢，在乳脂合成中发挥重要作用。综述了
mTOR信号通路在乳脂合成中的作用与机制，并结合研究现状展望了未来研究热点。
关键词：mTOR信号通路；甘油三酯；乳脂合成
中图分类号：Q257；S823.91 文献标志码：A
mTOR signaling pathway in the regulation of milk fat synthesis
GUO Zhi-Xin, LI Jia-Xin, FENG Wei, WANG Yan-Feng, WANG Zhi-Gang*
(College of Life Sciences, Inner Mongolia University, Hohhot 010021, China)
Abstract: Fat content and composition is one of the main substance constitutes of cow’s milk, and triacylglycerol
(TAG) is the main component. There are two sources of fatty acids in mammary epithelial cells for synthesizing
TAG, i.e. intracellular synthesis and uptake from outside. mTOR (mammalian target of rapamycin), a highly
conserved kinase in evolution, composes mTOR signaling pathway with other proteins, regulates cell growth and
metabolism by feeling the nutritional status in intracellular and extracellular environment, and plays a key role in
milk fat synthesis. The role and mechanism of mTOR signaling pathway in milk fat synthesis were reviewed, and
future research fields were discussed based on the current research.
Key words: mTOR signaling pathway; triacylglycerol; cow’s milk fat synthesis
乳脂肪含量与组成是构成牛奶重要营养品质的
主要物质基础之一，容易受到日粮的影响 [1-2]。目前，
我国国家标准 (GB 19301-2010)中对生乳脂肪含量
(g/100 g)要求≥ 3.1 [3]，含量≥ 3.3的原料奶为特优
级奶 [4]。在奶牛养殖实践中，乳脂降低综合征的问
题普遍存在，尽管有学者提出了一些理论见解并在
分子调节机制研究方面取得了一些进展 [5]，但目前
仍存在许多不清楚的问题。一个复杂的基因网络可
能调控着乳脂合成和分泌 [6]，但作用模式仍不明
确 [7]。因此，探索牛奶乳脂合成规律及其调控机制
为国际反刍动物营养学科所关注。近年我国在这方
面取得了长足进展 [8-12]。牛乳脂的主要成分是甘油
三酯 (triacylglycerol, TAG) ，占乳脂总量的 95%~98%，
余下的包括磷脂、胆固醇、二酰甘油、单酰甘油、
游离脂肪酸等。反刍动物合成甘油三酯的脂肪酸和
甘油主要有细胞内合成和胞外摄取两种来源 [13]，
这两个过程受到乳腺细胞内外营养因素和信号转
导通路的调控，其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路起
着重要的作用。
1　mTOR信号通路的功能及与营养物质代谢
的关系
1.1　mTOR信号通路的功能
mTOR蛋白激酶属于磷脂酰肌醇激酶相关激
郭志新，等：mTOR信号通路在乳脂合成中的调控作用第7期 937
酶 (phosphatidylinositol kinase-related kinase, PIKK)
超家族，作为丝氨酸 /苏氨酸激酶而起作用。
mTOR与其他蛋白结合在细胞内形成两个复合体，即
mTORC1 和 mTORC2，其中 mTORC1对特异性抑
制剂雷帕霉素敏感，而mTORC2不敏感。mTORC1/2
信号通路的基本功能是感受营养状况，进而调控细
胞生长，被认为是细胞生长代谢的中心协调器 [14-15]，
在感受营养状态与维持物质代谢平衡 [16]、能量平衡
及生理状态稳定中发挥关键作用 [17-18]。近年的研究
已将 mTORC1与干细胞、胚胎及幼体发育与生长、
进食、营养与肥胖及衰老与寿命等动物生理和病理
过程联系在一起，mTOR蛋白激酶作为在进化上保
守的协调器调节着基本的生物加工过程，这种功能
在真核细胞中是高度保守的。
1.2　mTOR信号通路与营养物质代谢
目前，在 mTORC1信号通路的研究中，寻找
细胞内营养分子的感受器及与 mTOR的关系是一个
新的热点，而在这个过程中营养物质信号与
mTORC1的关系备受关注并有了一些重要的发现。
Duvel等 [15]发现 mTORC1与糖酵解、磷酸戊糖途
径及脂合成途径中相关酶基因的表达密切相关，
mTORC1的激活为这些代谢途径活化所需要。关于
mTOR信号通路与脂质代谢的关系，过去大部分研
究集中于非反刍动物和各类细胞模型，最近我国学
者报道了 mTOR对奶牛乳腺发育、乳腺上皮细胞增
殖和乳脂合成具有调控作用 [9-12]。在主要营养素中，
对 mTORC1与氨基酸、葡萄糖之间的联系研究得
较为深入 [16,19-20]，但与脂肪酸之间的联系尚不清
楚 [16]，相关研究主要是结合能量代谢和肥胖疾病的
研究而开展的。过去几年的研究使得 mTOR在脂肪
合成中的作用逐渐显现出来，它可以通过不同的机
制调控脂肪的合成 [21]，但具体的分子机制并不清楚。
2　mTOR信号通路在乳脂合成中的作用
乳脂含量对乳品品质至关重要，在乳腺细胞乳
脂合成过程中，对与合成相关的基因表达的研究具
有重要意义。过去几年中对牛奶品质相关基因转录
表达谱的研究已有相关报道 [6,22]，力图通过高通量
数据发现和牛乳脂合成相关的调节基因，针对相关
基因转录调控因子的研究取得了较好的成果 [23-24]，
为探明乳脂合成相关基因的表达调控机制提供了依据。
2.1　对脂质合成基因表达相关转录因子SREBPs和
PPARs的调控作用
SREBPs (sterol regulatory element binding protein)
和 PPARs (peroxisome proliferator-activated receptor)
是与脂质合成基因表达相关的两个重要的转录因
子。哺乳动物有两个 SREBP基因——SREBP1和
SREBP2。SREBPs在内质网合成，然后转移到高尔
基体加工成活性形式 n-SREBP，调控脂肪酸从头合
成和胆固醇代谢，胰岛素可以激活这个加工过程，
促进 n-SREBP的形成和入核。mTORC1可以在转
录及翻译后修饰等多个水平上激活 SREBP [25-26]。
mTOR信号通路正向调控 SREBP的加工过程 [27]。
PPARs是一组核受体蛋白，在大分子代谢中有重要
作用，具有 α、β/δ和 γ三种类型，其中 PPARγ的
作用研究较为深入，是脂肪合成的关键调节因子，
可以被胰岛素激活，进而促进脂肪合成 [28]。mTOR
信号通路在这个过程中可能起着整合各类信号，进而
调控脂质合成的作用 [29]。牛乳腺上皮细胞中过表达
SREBP1可以提高脂肪酸合成、脂肪形成和甘油三
酯的分泌，沉默该基因则具有相反的效果；使用硬
脂酸处理细胞可以增加 SREBP1和 p-mTOR的表达
及脂滴的形成 [10]。用 mTOR特异性抑制剂雷帕霉
素处理牛乳腺上皮细胞则可下调SREBP1的表达 [11]，
过表达 mTOR上游负调节因子 PTEN (phosphatase
and tensinhomolog)同样可以抑制 SREBP1和 PPARγ
的表达 [12]。这些结果预示，mTOR信号通路具有调
控转录因子 SREBPs和 PPARs活性的功能，进而实
现对乳脂合成的调节。
2.2　在脂肪酸从头合成中的作用
反刍动物合成甘油三酯的脂肪酸主要有两个来
源——中短链脂肪酸 (C4~C14脂肪酸 )和大约一半
的 C16脂肪酸是乳腺上皮细胞以乙酰辅酶 A为原
料从头合成，其余 50%的 C16和 C18以上的长链
脂肪酸全部是由乳腺上皮细胞从血液中吸收。在脂
肪酸的从头合成过程中，乙酰辅酶羧化酶 (acetyl-
CoA carboxylase, ACC)催化丙二酸单酰辅酶 A的生
成，是游离脂肪酸合成的限速酶；脂肪酸合成酶 (fatty
acid synthetase, FAS)催化乙酰 CoA和丙二酸单酰
CoA合成软脂酸 (16:O)，对脂肪合成具有重要意义；
硬脂酰辅酶 A去饱和酶 (stearoyl-CoA desaturase,
SCD)是合成单不饱和脂肪酸的限速酶，这些关键
酶基因在荷斯坦奶牛泌乳期都呈现高表达，并驱动
脂肪酸从头合成过程 [6]。雷帕霉素处理牛乳腺上皮
细胞可引起 G1/S期阻滞和甘油三酯的分泌减少；
另一方面，蛋氨酸处理细胞则可激活 mTOR信号通
路，并上调 ACC、 FAS、SCD的表达和甘油三酯
的分泌 [11]。最近，在体外培养的牛乳腺上皮细胞培
生命科学 第27卷938
养体系中添加中短链脂肪酸对脂肪酸合成相关酶
表达影响取得了较好的成果。实验表明，添加乙酸
钠、丁酸钠或 β-羟丁酸钠能提高 ACC和 FAS的表
达及甘油三酯的分泌 [30-31]，同时也提高了 mTOR的
表达 [31]，而添加辛酸钠则抑制 ACC、FAS和 SCD
的表达 [32]。对泌乳期的荷斯坦奶牛的对比研究表明，
高乳品质组与低乳品质组相比，ACC活性差异不显
著，而 FAS和 SCD在高乳品质组的活性显著高于
低乳品质组 [33]。从上述对奶牛乳腺上皮细胞和个体
的研究可以看出，mTOR对脂肪酸从头合成中的几
个关键酶的表达及活性具有调控作用，但是中短链
脂肪酸是否能激活 mTOR信号通路进而调控脂合成
相关酶的表达还有待深入研究。
2.3　在长链脂肪酸摄取和转运中的作用
在外源脂肪酸摄取、转运过程中，分化抗原
36 (CD36)是外源脂肪酸的受体和内转蛋白，脂肪
酸结合蛋白 (fatty acid binding proteins, FABPs)则是
负责细胞内的转运，两者在长链脂肪酸的摄取和转
运中发挥着重要作用。
CD36，又称为糖蛋白 IIIb/IV或 FAT，是一个
高度糖基化的二次跨膜蛋白，人 CD36的相对分子
质量为 7.5 × 104~8.8 × 104，由 472个氨基酸残基组
成。CD36在长链脂肪酸摄取中的作用发现于 1993
年，同年被鉴定为低密度脂蛋白的受体。作为膜受
体的 CD36具有许多配体，如长链脂肪酸、脂蛋白
及糖蛋白等，在各种组织细胞中广泛表达。对人和
鼠的研究表明，CD36在外源脂肪酸的摄取中发挥
着重要的作用 [34]。近年的研究表明，除了作为长链
脂肪酸的膜转运器功能外，CD36作为受体促进细
胞内酯化的作用可能更为重要，CD36通过提高细
胞内酯化效率，而不是通过强化转运作用来加强细
胞外脂肪酸的摄取 [35]。CD36可能诱发了偶联的细
胞信号转导过程，促进脂肪酸的酯化。最近的研究
发现，mTORC1介导小鼠肝组织中 CD36的表达 [36]，
其特异性抑制剂雷帕霉素可以抑制小鼠肝组织 [37]
和人脂肪组织 CD36的表达和脂肪积累 [38]。同时，
mTORC2介导小鼠组织对脂肪酸的摄取和 CD36由
胞质定位到细胞膜表面 [39]。这些结果预示，在动
物肝和脂肪组织中 mTOR信号通路可以调控 CD36
的表达和细胞膜定位。目前，乳腺组织或细胞中
CD36与 mTOR的关系尚不清楚。
FABPs作为胞质内脂肪酸结合蛋白家族，与
长链脂肪酸 (C16~C20)具有较高的亲和力。目前
哺乳动物中已发现 10种 FABPs，包括 FABP1~9
和 FABP12，而 FABP10和 11还未在哺乳动物中发
现 [40]。FABPs是一个进化上高度保守的相对分子质
量为 1.4 × 104~1.5 × 104的蛋白质 [41]，其基因表达
表现出组织特异性 [42]。已经证明牛乳腺上皮细胞中
FABP3 的表达是由于 SREBP1 的转录后沉默而
降低 [24]，预示 FABP3可能是 SREBP1的靶基因。
Bionaz和 Loor [6]发现 FABP3在牛哺乳期乳腺组织
中高表达并驱动乳脂合成；中国荷斯坦奶牛中
FABP3在高品质乳组的表达高于低品质组，影响乳
脂含量 [33]。这些研究结果都表明，FABP3在乳脂
合成中发挥着重要的作用。
2.4　在脂肪酸酯化和甘油三酯合成中的作用
在乳腺细胞脂肪酸酯化和甘油三酯合成过程
中，甘油 -3-磷酸酰基转移酶 (glycerol-3-phosphate
acyltransferase, GPAT)、磷酸甘油酰基转移酶 6
(1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 6,
AGPAT6)、二酰甘油脂酰转移酶 1 (diacylglycerol
acyltransferase 1, DGAT1) 和磷脂酸磷酸酯酶 1
(Lipin 1, LPIN1)等参与催化，是甘油三酯合成的关
键酶。这些关键酶基因在荷斯坦奶牛泌乳期都呈现
高表达并影响乳脂合成和分泌 [6]。GPAT催化甘油
三磷酸 (glycerol-3-phosphate)酰化形成溶血磷脂酸
(lysophosphatidic acid, LPA)，LPA进一步由 AGPAT
酰化形成磷脂酸 (phosphatidic acid, PA)，PA再由
Lipin水解形成甘油二酯 (diacylglycerol, DAG)，DAG
则由 DGAT酯化，最终形成甘油三酯 (triacylglycerol,
TAG)。在这些关键酶中，mTOR与 Lipin1的关系
研究得较为深入。已证明 mTORC1在 Lipin1磷酸
化过程中发挥关键作用并影响其亚细胞定位 [43]，可
以促进 Lipin1入核进而调控 SREBP的功能，构成
了 mTOR/Lipin1/SREBP通路 [44]；GPAT的表达可
受胰岛素信号刺激而提高，在甘油三酯高合成率组
织中表现出高表达和高活性，但 GPAT催化甘油脂
类合成过程中的中间产物又可以抑制 mTORC2的
活性，引起胰岛素耐受 [45]；向培养液中添加乙酸
钠可以提高牛乳腺上皮细胞中 mTOR和 DGAT的
表达 [31]。同时，TAG 合成所需的 α- 磷酸甘油
(α-glycerolphosphate)主要由糖分解产生的磷酸二羟
丙酮还原生成，而 mTOR信号通路可以促进糖酵
解过程 [20]。另一方面，奶牛乳腺中 AGPAT6基因
表达可影响乳脂含量 [33]。添加硬脂酸、油酸、亚油
酸和亚麻酸等 C18脂肪酸则可以增加甘油三酯的分
泌 [46]，但与 mTOR的关系还不清楚。2014年，李
文清等 [47]研究表明，奶牛乳腺上皮细胞中 bta-
郭志新，等：mTOR信号通路在乳脂合成中的调控作用第7期 939
microRNA-145对 mTOR信号通路具有一定的调节
作用，预示 miRNA通过对 mTOR信号通路的调控
参与脂类代谢。事实上，miRNA可以在脂肪酸生
成和甘油三酯合成等多个层面参与脂类代谢，这方
面已有相关的综述 [48]。mTOR信号通路可能与脂肪
酸酯化和甘油三酯合成中的关键酶基因表达相关
联，同时通过对糖酵解途径的调节增加 α-磷酸甘
油含量，调控甘油三酯的合成。
反刍动物乳腺上皮细胞脂肪酸从头合成、摄取
和酯化合成甘油三酯的代谢过程涉及相关信号转导
通路和基因表达，miRNA在这一过程中也发挥着
重要的作用，存在一个整合代谢相关基因功能的网
络调控系统。
3　小结
蛋白质和脂肪含量是影响牛奶品质的两个重要
因素，乳腺上皮细胞合成蛋白质和脂肪受到诸多因
素的影响，营养是重要因素之一。细胞内外营养因
子信号会刺激细胞增殖、调控与乳蛋白和乳脂肪合
成相关基因的表达，促进合成，存在一个整合代谢
与调控网络体系。过去近 20年的研究已证明，
mTOR信号通路基本功能是感受营养状况，介导营
养因子信号转导，调控细胞的生理过程，与蛋白质
合成密切相关，但与脂代谢的关系并不明确。近年
的研究表明，mTOR信号通路在细胞代谢中起着关
键的作用，可以通过各种途径调控脂质合成过程，
但调控的分子机制并不清楚，还有许多重要的问题
需要解决，如 mTORC1如何实现对两个调控脂质
合成基因表达的转录因子SREBPs和PPARs的活性，
以及亚细胞定位的精确调节；如何通过对这两个转
录因子的调控实现对脂质合成相关基因表达的调
控；乳腺上皮细胞中脂肪酸从头合成和长链脂肪酸
的转运、摄取和酯化过程中的关键酶基因的表达与
mTOR的关系及 miRNA的参与等。对上述问题的
进一步研究将有助于深入了解 mTOR信号通路在乳
脂合成中的调控作用和机制，可为全面理解饲料组
成和营养因素对乳腺上皮细胞乳脂合成的影响及机
制、提高牛奶品质提供有效手段。
[参　考　文　献]
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