全 文 ：第26卷 第6期
2014年6月
Vol. 26, No. 6
Jun., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)06-0657-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2014092
收稿日期：2013-12-29
*通信作者：E-mail: pumchcuily@yahoo.com
多发性硬化和视神经脊髓炎的体液免疫机制及其干预策略
徐　雁，崔丽英*
(中国医学科学院北京协和医院神经科，北京100730)
摘　要：多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 和视神经脊髓炎 (neuromyeltis optica, NMO) 是两个独立的中枢
神经系统炎性脱髓鞘疾病，B细胞和体液免疫在二者发生发展中发挥了重要作用。越来越多证据显示，针
对 B细胞和 /或抗体的治疗有可能同时对抗MS和 NMO。就 B细胞及其体液免疫在MS和 NMO发生发展
及治疗中的作用做一综述。
关键词：多发性硬化；视神经脊髓炎；体液免疫
中图分类号：Q939.91；R744.5 文献标志码：A
The role of humoral autoimmunity in multiple sclerosis
and neuromyelitis optica and therapeutic strategy
XU Yan, CUI Li-Ying*
(Department of Neurology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China)
Abstract: Multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica (NMO) are two different inflammatory demyelinating
diseases in central nervous system. B cells and humoral immune responses play an important role in the
immunopathogenesis of MS and NMO. There is growing evidence that treatments specifically targeting B cells and/
or antibodies are effective in both MS and NMO. This review therefore aims to summarize the present knowledge
and to outline future directions about the role of B cells and antibodies in research and therapy of MS and NMO.
Key words: multiple sclerosis; neuromyelitis optica; humoral autoimmunity
崔丽英，北京协和医院神经科主任，博士生导师；现任中华医学会神
经病学分会第六届委员会侯任主任委员，中国医师协会神经病学分会副会
长，中华医学会神经病学分会肌电图和临床神经生理学组组长，中华医学
会北京分会神经病学分会主任委员，中国医师协会北京分会神经病学分会
主任委员，国际电生理联盟 (IFCN)执委会委员。中华神经科杂志总编；
中国神经免疫和神经病学杂志等 5个杂志副主编，及 10余个杂志编委。
近年主要从事运动神经元病、多系统萎缩和神经肌肉病的临床和神经电生
理研究，脑血管的防治研究等。发表论文 260余篇，著书 20余本。近 5
年来，作为牵头人的科研项目包括：“十一五”、“十二五”国家支撑计划
各 1项，国家自然科学基金资助 2项，卫生部卫生行业专向课题 1项，牵
头“十一五”重大新药创制 1项，卫生部医院学科重点项目 1项，北京市
自然科学基金和教委的重点学科建设等基金。曾获第九届“吴阶平 -保罗 •
杨森药学研究奖”神经病学专业一等奖，卫生部突出贡献中青年专家等荣
誉，北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才。
脑科学研究专刊 第26卷658
1　多发性硬化与体液免疫
多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)是一种慢
性、免疫机制介导的中枢神经系统 (central nervous
system, CNS)炎性脱髓鞘性疾病，该病主要累及
20~40岁的青壮年女性，临床上反复发作，最终可
致残疾，是年轻人非外伤性致残的主要原因。MS
病灶主要分布于脑和脊髓，血管周围炎性细胞浸润、
脱髓鞘、轴索丢失和星形细胞胶质化是该病的主要
病理特点。目前病因不清，既往认为 T细胞介导的
细胞免疫是MS的主要发病机制。近来越来越多证
据显示，B细胞及其体液免疫在MS的发病中亦具
有重要作用。
1.1　脑脊液B细胞的研究
CNS炎性反应是MS的重要病理过程，几项主
要研究显示脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) B细胞
在其中发挥了重要作用。Cepok等 [1]及 Kuenz等 [2]
发现在 MS的 CNS炎性反应阶段，患者 CSF中
CD19+ B细胞显著增多。此外，Cepok等 [1]还发现
了 B细胞增多的程度与疾病进展速度显著正相关，
而 Kuenz等 [2]则证实 B细胞的聚集与 MRI上 T2
和 Gd+病灶数目及 CSF IgG、IgM和金属蛋白酶
(matrix metalloproteinase, MMP)-9鞘内合成显著相
关。这些增多的 B细胞主要为记忆 B细胞和原浆
细胞 (plasma blast, PB)。MS患者 CSF中 PB数目与
IgG鞘内合成及MRI Gd+病灶数目显著相关，提示
PB是MS炎性反应中主要的效应细胞 [3-5]。上述这
些发现主要见于临床孤立综合征 (clinically isolated
syndromes, CIS)和复发缓解型MS (relapsing-remitting
MS, RRMS)患者中，而慢性进展型MS (chronic prog-
ression MS, CPMS)患者则无此现象，从另一个侧面
再次证实 CSF B细胞在MS的 CNS炎性反应中发
挥作用 [1-5]。
1.2　病理研究
有关MS及其动物模型的病理研究也证实了 B
细胞在MS发生发展中的作用。
1.2.1　B细胞与抗原递呈
在慢性炎性反应部位形成的含有 T细胞、B
细胞、浆细胞和分泌 CXCL13的滤泡树突细胞
(follicular dendritic cell, FDC)的异位淋巴组织是免
疫病理反应得以持续存在的重要基础。Magliozzi
等 [6]和 Serafini等 [7]发现，在继发进展型MS (secon-
dary-progressive MS, SPMS)患者的脑膜中存在这种
异位淋巴组织，且异位淋巴组织的产生与MS早发
病和严重病理反应相关。此外，在进展复发型的实
验性自身免疫性脑炎 (experimental autoimmune encep-
halomyelitis, EAE)小鼠的脑组织中亦发现类似结
构 [8]。异位淋巴组织的发现提示在MS的发生发展
中，B细胞迁移至脑组织后，在 CNS被活化并递
呈抗原，进而分化为记忆 B细胞和 PB，发挥作用。
在以髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (myelin oligo-
dendrocyte glycoprotein, MOG)免疫所致的 EAE动
物模型中，也证实了 B细胞在抗原递呈中的作用，
该模型的临床表现更为严重 [9]。由于MS病灶内的
抗原递呈细胞吞噬的是大量完整的髓鞘蛋白而不是
肽段，因此，与MOG肽段免疫所致的 EAE模型相
比，这一模型与人类MS更为相近，而 B细胞在这
一动物模型的发展中具有关键作用，T-B细胞相互
作用后产生的构象 -敏感性抗体可导致脱髓鞘 [10]。
髓鞘特异性 T、B细胞的这种相互作用在体内仅有
MOG特异性 TCR表达的转基因小鼠中进一步被证
实。该转基因小鼠经MOG蛋白免疫后，在临床上
仅发展为特发性视神经炎，而不是经典的 EAE[11]。
1.2.2　B细胞与细胞因子
如图 1所示，B细胞衍生的细胞因子可引起不
同免疫反应，在MS的发生发展中发挥不同作用。
B 细 胞 衍 生 的 细 胞 因 子 —— 淋 巴 毒 素
(lymphotoxin, LT)和肿瘤坏死因子 (tumor necrosis
factor, TNF)是炎症反应部位形成异位淋巴组织的基
础。在MS患者的 CNS内不仅可以观察到异位淋
巴组织的形成，而且在病灶内还可找到 LT和
TNF[12]。此外，部分研究还显示，MS患者的血清
LT和 TNF水平显著升高 [13]。
B细胞活化后，依据激活途径不同，可产生 I
类和 II类细胞因子，导致不同免疫反应 [14]。I类细
胞因子，又称前炎性细胞因子，包括 γ-干扰素
(IFN-γ)、IL-12、IL-6、TGF-β 和 IL-17， 在 MS 中
发挥致病作用。其中 IL-12和 IFN-γ通过诱导 Th1
反应，激活细胞毒性 CD8 T细胞、NK细胞和产生
补体结合抗体引起组织损伤；IL-6和 TGF-β则通过
激活 Th17细胞，分泌 IL-17发挥病理作用 [15]。II
类细胞因子，又称免疫抑制细胞因子，主要有 IL-
10，可通过诱导 Th2反应，在MS及其动物模型中
发挥保护作用 [16]。动物研究显示，B细胞产生的
IL-10不仅是MOG肽段诱导 EAE小鼠临床恢复的
基础 [17]，而且过度表达 IL-10可抑制小鼠 EAE发
生 [18]。人类研究显示，MS患者 B细胞分泌 IL-10
徐　雁，等：多发性硬化和视神经脊髓炎的体液免疫机制及其干预策略第6期 659
水平明显低于健康人 B细胞 [19]。
MS脑组织局部免疫环境的改变导致了这种抗
原诱发的 B细胞活化过程。这些改变主要包括，
MS活跃斑块内淋巴细胞黏附分子 LFA-1表达上
调 [20]和脑组织星形细胞分泌的 B细胞活化因子 (B
cell activating factor, BAFF)水平上调 [21]。
1.2.3　B细胞与抗体产生
抗体参与MS发生发展的最早证据就是患者的
鞘内 IgG合成，91.7%的中国MS患者 CSF寡克隆
IgG区带阳性 [22], 这一比例在西方MS患者中更高，
大约达 95%[23]。这些抗体的寡克隆特性提示抗体的
产生是一个抗原激活的过程，研究这些抗体的特异
性有助于阐述MS的发生。
应用单一细胞 PCR技术可在MS患者病灶和
脑脊液中观察到克隆增殖的 B细胞，研究显示 CSF
中增殖的 B细胞为MBP特异性 B细胞 [24]。MS患
者 CSF中 B细胞发生的免疫球蛋白基因重排现象
进一步提示，在MS患者 CNS内存在着抗原依赖
性 B细胞成熟过程。
有关MS的组织学研究发现，MS患者病灶部
位的髓鞘上可见抗体和补体沉积。根据病灶部位炎
性反应和神经变性的特点，Lucchinetti等 [25]和
Keegan等 [26]将MS病灶分为四型，不同患者病灶
类型不同，但同一患者不同部位的病灶类型一致。
其中，II型病灶是MS最常见的病灶类型，其内可
见抗体与补体沉积，提示不同MS患者，B细胞参
与程度不同。II型病灶内的 IgG与病情发展显著相
关，此型病灶患者在临床上对血浆置换反应良好。
目前，已从MS病灶分离出多种抗髓鞘和轴索
蛋白的特异性抗体 (图 2) [27-31]。尽管所有类型的
MS均能找到含有 IgG的病灶，但不同亚型病灶内
抗体针对的自身抗原可能不同。MOG因其仅存在
于 CNS而成为 MS中研究最为广泛的自身抗原。
与 MBP和 PLP等细胞内抗原不同，MOG位于少
突胶质细胞和髓鞘表面，因此，在组织损伤前就可
与特异性抗体相结合。MOG最初因能与 8-18C5抗
体特异性结合而被发现，该抗体可识别构象表位，
并可致临床表现较轻的 EAE 动物发生严重脱髓
鞘 [32]。抗MOG抗体有致病性和非致病性两类。致
病性抗MOG抗体为构象特异性抗体，不仅可致大
鼠和灵长类动物发生脱髓鞘，还可加重被动转移
EAE动物的病情 [33-35]。非致病性抗体为线性表位或
肽段特异性抗体，因不能与细胞表面MOG结合而
不致发病。构象敏感性抗体可加重 EAE动物脱髓
鞘的现象，提示MOG有可能是MS抗体介导的损
伤过程中的目标抗原。支持研究显示 CIS患者血清
中含有抗MOG抗体，且该抗体与 CIS患者进展为
MS的风险显著相关 [36]；但也有研究得出相反结
论 [37-38]。有关MS患者血清和 CSF中抗MOG抗体
水平是否升高至今尚无定论，部分研究显示该抗体
水平较健康人显著升高 [39]；但亦有研究发现，MS
患者、神经系统其他疾病患者及健康人血清和 CSF
中抗MOG抗体水平无差异 [40-41]。
有关 MS患者血清和 CSF中抗髓鞘其他成分
抗体，如抗 MBP抗体、抗 PLP抗体、抗 MAG抗
体和抗 CNP抗体亦被学者所关注，但结果各异，
至今尚无具有诊断或预测病情进展价值的抗体。而
且，由于细胞内蛋白质只有在脱髓鞘发生后方能暴
露，因此，抗细胞内蛋白抗体，如抗 MBP抗体，
在髓鞘损伤中的作用甚微，但是MBP特异性 B细
图1 B细胞衍生的细胞因子导致不同免疫反应
脑科学研究专刊 第26卷660
胞在MS的发生发展中可能具有抗原递呈的作用。
除髓鞘蛋白外，髓鞘中的脂质成分亦可被自身
反应性 B细胞所识别。Kanter等 [42]发现 MS患者
CSF中存在抗硫酸脑苷脂抗体，且硫酸脑苷脂可加
重髓鞘肽段免疫所致 EAE动物的临床表现。
轴索变性是MS患者残疾的重要病理基础。最
近有研究显示，部分MS患者的轴索蛋白有可能成
为自身抗体攻击的靶抗原，提示 B细胞反应不仅在
脱髓鞘中起作用，而且在轴索损伤中亦发挥作用。
神经束蛋白是由少突胶质细胞和神经元表达的一种
黏附分子，位于髓鞘和轴索的交界区，大约 1/3的
MS患者血清中含有抗神经束蛋白抗体，该抗体可
通过补体介导的组织损伤破坏神经轴索，从而导致
EAE动物病情的急剧恶化 [43]。
综上所述，B细胞可通过以下三种途径在MS
的发生发展中发挥作用 (图 2 )：(1)作为抗原递呈
细胞向自身反应性 T细胞递呈抗原；(2)在慢性进
展型MS中产生前炎性和调节细胞因子；(3)产生
髓鞘特异性抗体，并在病灶内破坏髓鞘。
2　视神经脊髓炎与体液免疫
视神经脊髓炎 (neuromyelitis optica, NMO) 是
除MS外另一种重要的 CNS炎性脱髓鞘疾病，临
床上主要累及视神经和脊髓。既往 NMO被认为是
MS一个亚型，自 2004年 NMO-IgG发现后 [44]，越
来越多证据显示 NMO与MS是两种独立疾病。目
前，有关 NMO的发病机制尚不清楚，但越来越多
研究提示体液免疫是 NMO的主要致病机制。
2.1　临床研究
大规模病例研究显示，超过 30%的 NMO病
例同时合并其他自身免疫性疾病，如 Hashimoto甲
状腺炎、Graves病、干燥综合征、恶性贫血、红斑
狼疮、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎和
原发性硬化性胆管炎等 [45]。此外，至少 50%的
NMO患者血清中含有一种或多种抗核抗体、抗双
链 DNA 抗体、抗微粒体抗体或抗磷脂抗体。
Hummer等 [46]甚至发现，横贯性脊髓炎患者血清抗
SSA抗体若为阳性，则复发风险显著升高。这些临
床研究结果在一定程度上均提示 NMO与体液免疫
有关。
2.2　病理学研究
有关 NMO患者病灶组织的免疫病理学研究显
示，NMO病灶内可见抗体沉积和补体激活，提示
抗体介导机制与 NMO发病有关。尽管目前 NMO
主要累及视神经和脊髓的原因不详，但有学者推测
可能与这些部位血脑屏障通透性高有利于小分子致
病性抗体渗透相关。
2.3　免疫学研究
至今，有关 NMO与MS免疫功能比较的研究
不多。一项早期研究发现，MS患者 CSF中MMP-9
水平显著升高，而 NMO患者 CSF中未观察到类似
现象 [47]，提示 NMO的免疫病理机制与以 T细胞免
图2 B细胞在MS发生发展中的主要作用
徐　雁，等：多发性硬化和视神经脊髓炎的体液免疫机制及其干预策略第6期 661
疫为主的MS不同。此外，MS患者复发期 CSF中
可见升高的 IgG1，说明 MS发病与 Th1免疫介导
有关；与此不同，NMO患者复发期 CSF中则未发
现 IgG1水平升高，间接提示 NMO发病与体液免
疫或 Th2免疫反应相关 [48]。这一推断在随后 Correale
和 Fiol[49]的研究中得到了充分证实。该研究比较了
年龄和性别相匹配的MS、NMO患者和健康人血清
和 CSF的体液免疫反应特点，发现在 NMO患者中
不仅存在大量产生 IL-5、IL-6和 IgM的抗MOG单
核细胞，而且 CSF中嗜酸粒细胞趋化蛋白 eotaxin-2
和 eotaxin-3及嗜酸粒细胞阳离子蛋白 (eosinophil
cationic protein, ECP)水平显著升高，这一结果与病
理学研究发现的 NMO病灶内可见嗜酸粒细胞浸润
相一致。
2.4　NMO-IgG研究
血清 NMO-IgG阳性是诊断 NMO的重要标准。
研究显示，60%~90%的 NMO患者血清 NMO-IgG
阳性 [50-51]。水通道蛋白 4 (aquaporin 4, AQP4) 是
NMO-IgG的靶抗原，在 CNS中主要表达于星形细
胞的细胞膜。近来越来越多证据显示，NMO-IgG
是 NMO的致病性抗体，与星形细胞表面 AQP4结
合后，可引起补体依赖性细胞毒作用 (complement-
dependent cytotoxicity, CDC)，导致白细胞浸润、细
胞因子释放和血脑屏障破坏，进一步引发少突胶质
细胞死亡、髓鞘丢失和神经元死亡，最终在临床上
导致神经功能缺失，患者残疾。
当抗体与靶细胞结合后，可引起 : (1)靶细胞
功能改变；(2)靶细胞内化，细胞表面表达减少；(3)
激活补体，导致 CDC；(4)激活 NK细胞等效应细
胞，导致抗体依赖性细胞毒作用 (antibody-dependent
cellular cytotoxicity, ADCC)。应用不同细胞体系，一
系列研究提示 NMO-IgG主要通过 CDC或 ADCC
在 NMO中发挥致病作用 [52-55]。
2.5　组织培养和动物模型研究
Zhang等 [56]将小鼠脊髓切片与 NMO-IgG和补
体共同培养后，发现脊髓组织出现 GFAP、AQP4
和髓鞘丢失，同时可观察到激活的补体沉积和小胶
质细胞活化；若脊髓切片分别与 NMO-IgG或补体
培养或应用 AQP4敲除小鼠的脊髓，则无上述现象
发生，该组织培养模型再次证明在补体的参与下，
NMO-IgG在 NMO的发生发展中发挥重要作用。
动物模型研究也为 NMO-IgG的致病性提供了
重要依据。早期应用 EAE动物模型研究发现，外
周注射 NMO-IgG可加重 EAE大鼠 CNS病灶严重
性，病灶内可见血管周围伴有 AQP4和 GFAP丢失
的星形细胞破坏、IgG及活化补体沉积 [57-59]。直接
证据则来自于向小鼠脑内注射 NMO-IgG和人类补
体，结果发现小鼠出现类似于人 NMO的病灶改变，
如 AQP4和 GFAP丢失、炎性细胞浸润、髓鞘脱失
和血管周围活化补体沉积。在这些模型中，浸润的
炎性细胞早期主要为中性粒细胞，后期则主要为巨
噬细胞 [60]。进一步的研究还发现，包括脱髓鞘在内
的 NMO病理改变程度在中性粒细胞缺乏的小鼠中
较轻，而在正常小鼠中较重，提示中性粒细胞在
NMO的发生发展，特别是在早期病灶形成中具有
重要作用 [61]。
3　MS和NMO的治疗策略
尽管MS和 NMO是两个独立疾病的事实已为
大多数医生所接受，但临床上有相当一批患者很难
清楚区分是 MS还是 NMO，既往针对 MS的疾病
修饰治疗被越来越多的研究证实有可能加重 NMO
的病情，因此，寻找一条可同时对抗MS和 NMO
的治疗途径成为目前关注热点。B细胞介导的体
液免疫在MS和 NMO的发生发展中均具有重要作
用的事实为临床研究提供了重要线索。至今，有关
抗 B细胞治疗在MS和 NMO中的应用已取得初步
进展。
利妥昔单抗是一种抗 CD20的单克隆抗体，与
B细胞表面抗原 CD20结合后，可引发 CDC和
ADCC，有效清除循环中的 CD20+ B细胞。Hauser
等 [62]在一项 II期临床试验中发现，利妥昔单抗可
有效减少 RRMS患者MRI炎性病灶数目，降低临
床复发。另一项为期 72周的开放性 I期临床研究
亦显示，利妥昔单抗可有效降低 RRMS患者复发率
和 Gd+或 T2病灶数目 [63]。
至今，有关利妥昔单抗在 NMO中的应用亦有
不少报道。首个发表的开放性临床研究观察了 8例
美国NMO患者，发现8名患者的平均年复发率由2.6
次 /年降至 0次 /年，平均 EDSS评分由 7.5分降至
5.5分 [64]。随后，利妥昔单抗预防 NMO复发的作
用在 3名日本患者中也得到了证实，但这 3名患者
的平均 EDSS评分未能得到显著改善 (由治疗前的
8.7分降至治疗后的 8分 )，提示利妥昔单抗可有效
对抗炎性反应，但不一定能改善已经存在的神经
功能缺损 [65]。另外一项观察了 2例 NMO患者的
个案研究报道显示，1名患者有效，1名患者无效，
提示不是所有 NMO患者对利妥昔单抗反应都良
脑科学研究专刊 第26卷662
好 [66]。两个观察病例数较多的回顾性研究也得到了
类似结果 [67-68]，其中一项观察了 25例 NMO患者
的多中心回顾性研究显示，25例患者平均随访时间
19个月，治疗后平均年复发率由 1.7降至 0，80%
患者神经功能缺损有显著改善；另外一项观察了 30
例 NMO患者的开放性前瞻性研究也得出了支持的
结论：用药 2年后，93%的患者临床复发显著改善，
平均年复发率由 2.4降至 0.3，70%的患者用药 2
年期间无一次复发，神经功能缺损则稳定或显著改
善 [69]。
综上所述，B细胞介导的体液免疫在 MS和
NMO的发生发展中均具有重要作用，抗 B细胞治
疗有可能成为同时对抗MS和NMO的新的治疗途径。
[参　考　文　献]
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