全 文 ：第26卷 第6期
2014年6月
Vol. 26, No. 6
Jun., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)06-0603-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014085
收稿日期：2014-01-29
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2013CB531303)；国家自然科学基金优秀青年基金项目(81222048)
*通信作者：E-mail: chenj@mails.tjmu.edu.cn
恐惧记忆消散的神经生物学机制研究进展
李　笛1，王　芳1,2,3，陈建国1,2,3*
(1 华中科技大学同济医学院药理学系，武汉 430030；2 教育部神经系统重大疾病重点实验
室，武汉 430030；3 湖北省药物靶点研究与药效学评价重点实验室，武汉 430030)
摘　要：恐惧消散被认为是一种通过形成新的抑制性学习来拮抗最初的恐惧记忆的复杂过程。目前，通过
旨在促进恐惧消散的疗法治疗诸如焦虑症等神经精神疾病已在临床上取得了较好的疗效，因此，如何更有
效持久地维持恐惧消散记忆具有重要的意义。围绕与恐惧记忆消散相关的脑区及恐惧记忆消散的分子机制
进行阐述，有助于更深入地理解恐惧记忆消散相关的神经生物学机制，为后续研究提供新的方向。
关键词：恐惧记忆消散；杏仁核；海马；腹内侧前额叶皮层
中图分类号： Q427；R749.7+2 文献标志码：A
The neurobiological basis of fear memory extinction
LI Di1, WANG Fang1,2,3, CHEN Jian-Guo1,2,3*
(1 Department of Pharmacology, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan
430030, China; 2 Key Laboratory of Neurological Diseases (HUST), Ministry of Education of China, Wuhan 430030,
China; 3 The Key Laboratory for Drug Target Researches and Pharmacodynamic Evaluation of Hubei Province,
Wuhan 430030, China)
Abstract: Extinction of fear is considered as a complex process about inhibiting the initial fear memory by learning
a new inhibitory memory. Currently clinical treatment of mental illness has a better outcome by facilitation of fear
extinction, thereby, it has important significance to make fear extinction more effective and long-lasting. This paper
described the fear extinction-related brain areas and the potential molecular mechanisms. It is helpful to further
understand the neurobiological mechanisms related to extinction of fear memory.
Key words: fear memory extinction; amygdala; hippocampus; ventromedial prefrontal cortex
陈建国，教授、博士生导师、系主任，华中科技大学生物医药研究院
常务副院长。“国家杰出青年基金”获得者，教育部长江学者特聘教授，
国家 973计划抑郁症项目首席科学家 , 教育部创新团队负责人。长期从事
离子通道及突触可塑性与认知和情感障碍性疾病发生机制及干预策略方面
的研究，近年来重点研究抑郁症和药物成瘾发病机制与药物干预，先后主
持国家 973计划项目，国家新药创制科技重大专项，国家自然科学基金杰青、
重点、面上项目，科技部国际合作项目等多项国家级科技计划项目。
脑科学研究专刊 第26卷604
随着认识的不断加深和研究技术的快速发展，
很多原来无法精确定位和深入研究的大脑功能，如
学习记忆、精神、情绪及心理活动等现在可以从脑
区定位、神经回路确定、核团与神经细胞鉴定、受
体与分子信号通路的确认等多个层面，或从基因、
表观遗传修饰、转录后修饰、蛋白质合成调控、信
号转导、分子影像分析等多个水平来展开研究。恐
惧记忆形成与消散研究是近年来受到高度重视、研
究进展最快的神经精神科学研究领域之一，它是很
多精神、情绪及心理障碍性疾病的重要基础，如焦
虑症、抑郁症、恐惧症、创伤后应激障碍等，因此，
深入探讨恐惧记忆形成与消散的神经生物学机制，
对于相关疾病的临床治疗及药物研发具有十分重要
的意义。本文就恐惧记忆消散近年来的神经生物学
机制研究进展进行简要论述。
1　恐惧记忆消散的意义
恐惧反应是机体基于对应激的判断而作出的一
种具有自我保护性质的本能反应。然而，过度的恐
惧则会导致包括焦虑症在内的一系列精神疾病，这
类精神疾病具有一个共同的特征，即患者不能擦除
或消散恐惧记忆。最初认为恐惧记忆消散是一种恐
惧记忆的遗忘过程，而恐惧消散后恐惧记忆自发复
原、恢复、再次快速获得等现象的出现让我们对消
散过程有了一个全新的认识。越来越多的研究认为，
恐惧记忆消散涉及到新记忆的形成，通过对这种新
记忆的学习来抑制初始的恐惧记忆。尽管最初的恐
惧记忆仍然存在，但是在消散过程中所形成的新记
忆可抑制机体对条件刺激 (即引起恐惧反应的刺激 )
的反应。恐惧记忆难以擦除，但通过消散训练来抑
制恐惧记忆可作为减轻恐惧反应的主要途径。因此，
明确恐惧消散的机制及其调控靶点不仅是当前科研
热点问题，而且具有重要的临床应用前景。
2　与恐惧记忆消散相关的脑区
巴浦洛夫恐惧条件反射 (Pavlovian fear
con ditioning)是最常见恐惧焦虑相关疾病的动物模
型，简单的说就是在实验过程中先给予一个条件刺
激 (CS，如光、声音等 )，紧接着给予非条件刺激 (US，
一般为厌恶性刺激如足底电击 )，通过多次 US-CS
结合训练，实验动物会对 CS形成一种条件性恐惧
记忆。在形成条件性恐惧记忆的前提下，只对动物
施加 CS而不同时施予 US，连续多次之后实验动物
对 CS的恐惧反应会逐渐减弱，此过程为恐惧记忆
的消散。
目前关于恐惧记忆消散的研究主要集中在以下
脑区：杏仁核、腹内侧前额叶皮层 (ventromedial
prefrontal cortex, vmPFC)和海马。其中 vmPFC通
过抑制杏仁核的活动来调节恐惧记忆的表达。
杏仁核是恐惧记忆获得和存储的关键脑区，不
仅如此，一些研究表明，杏仁核在恐惧记忆消散过
程中也有非常重要的作用 [1-4]。杏仁核主要分为以
下三个部分：基底外侧杏仁核 (basolateral amygdala,
BLA)、中央杏仁核 (central nucleus of the amygdala,
CeA)和 GABA能中间神经元细胞层 (GABAergic
intercalated cell masses, ITCs)；其中 ITCs在 BLA到
CeA的投射中起关键调节作用 [5]。在恐惧消散训练
前抑制 BLA的活动可损伤消散记忆的获得，而恐
惧消散训练后损伤 ITCs则抑制消散记忆的表达 [1]。
调控 BLA区某些神经递质或受体的功能，或其下
游信号分子的转录和翻译均可实现对消散记忆编码
和巩固的调节 [6-9]。Chhatwal等 [10]报道，消散训练
前抑制 BLA区 BDNF信号相关基因的表达可损害
消散记忆的巩固。因此，杏仁核是消散记忆编码、
表达和巩固的重要脑区 [11]。
内 侧 前 额 叶 皮 层 (medial prefrontal cortex,
mPFC)是调节动物恐惧行为的关键脑区。对于啮齿
类动物而言，其 mPFC分为以下四个区域：中央前
皮层、前扣带回皮层、边缘前区皮层 (prelimbic,
PL)和边缘下区皮层 (infralimbic, IL)；IL mPFC相
当于人类的 vmPFC。研究表明，vmPFC是调控恐
惧记忆消散的关键脑区 [12]。mPFC向杏仁核发出的
密集投射终止于 BLA区的 GABA能神经元和 ITCs
区，因此，mPFC对杏仁核输出的抑制性作用可能
是恐惧记忆消散的机制之一。IL与 BLA区相互联
系，是参与恐惧消散的关键区域 [13]。研究表明，降
低 IL mPFC区的活性可干扰恐惧消散记忆的巩固，
而不影响消散记忆的获得。刺激 IL区神经元可减
弱 CeA区神经元活性 (整体动物则表现为恐惧反应
的减少 )，提示 IL区在恐惧消散记忆的巩固和 /或
表达过程中均发挥重要作用 [14]。
海马脑区通过背侧区域与新大脑皮层紧密连
接，通过腹侧区直接投射到杏仁核等皮层下区域 [15]，
不仅参与海马依赖的空间情景学习记忆的调节，在
海马依赖的恐惧记忆消散过程中的作用也越来越受
到肯定 [16]。消散训练前损伤海马功能会阻碍消散记
忆的获得。换言之，海马到杏仁核、mPFC投射输
出减少或缺乏会影响消散记忆的形成。另一方面，
李　笛，等：恐惧记忆消散的神经生物学机制研究进展第6期 605
消散训练前短暂抑制海马区活动可减弱消散记忆对
消散训练环境的敏感性，以至于当动物暴露于其他
的环境时，消散记忆仍能良好地维持与表达。这一
发现表明海马在情景型信息的编码过程中发挥重要
作用，从而具备调控恐惧消散记忆的能力 [17-18]。海
马脑区与杏仁核和 mPFC等脑区的相互作用亦可能
是其调控恐惧消散记忆的重要基础。
3　恐惧记忆消散的分子机制
恐惧记忆消散与恐惧焦虑相关疾病治疗的研究
一直备受关注，近年来关于恐惧记忆消散的分子机
制研究已取得较大进展。
3.1　脑源性神经营养因子及其受体信号系统与恐惧
记忆消散
脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic
factor, BDNF)是参与突触可塑性及其相关蛋白合成
调节的重要神经营养因子。IL mPFC区的神经突触
可塑性是消散记忆得以巩固的神经生物学基础，而
突触可塑性的强度在一定程度上依赖于相关蛋白的
合成。因此，提高 IL mPFC区 BDNF水平可通过
增加突触相关蛋白的合成，增强突触可塑性从而易
化恐惧记忆的消散。研究发现，IL mPFC脑区注射
BDNF可以在无消散训练存在的情况下直接促进恐
惧记忆的消散 [19]。
BDNF调节海马突触传递长时程增强 (long-
term potentiation, LTP)是学习记忆获得和 (或 )巩固
的关键机制。BDNF诱导恐惧记忆消散需要 N-甲
基 -D-天冬氨酸受体 (N-methyl-D-aspartate receptor,
NMDAR)的参与 [20]，BDNF易化 NMDA受体电流。
外源性给予 BDNF 可通过诱导 IL mPFC 产生
NMDA受体依赖的 LTP，从而易化恐惧记忆的消散。
Peters等 [18]研究报道，消散记忆获得能力缺失的动
物其海马区向 IL mPFC区所输出的 BDNF明显减
少，增加该通路的 BDNF水平可逆转消散缺失；增
加海马 -IL mPFC环路 BDNF水平可以改善恐惧相
关行为，这些结果表明 IL mPFC是海马区 BDNF
作用的一个主要脑区 [17-18]。此外，BDNF水平与暴
露疗法的效果呈正相关 [21]。因此，中枢 BDNF水平
可用于预测以消散为基础的治疗方式的疗效 [19,22]。
3.2　谷氨酸及其受体信号系统与恐惧记忆消散
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，
其 NMDAR、α-氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-异恶唑丙
酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic
acid receptor, AMPAR)和代谢性谷氨酸受体(metabotropic
glutamate receptors, mGluRs)都不同程度地参与恐惧
消散记忆的调节过程 [23]。
NMDA受体参与的突触可塑性改变是新记忆
形成的主要机制。NMDA受体亚单位 NR2A的激
活可诱导 LTP，参与恐惧记忆的形成和巩固。而激
活 NR2B可诱导突触传递长时程抑制 (long-term
depression, LTD)，可易化恐惧记忆的消散 [23-24]；抑
制 NR2B阻断 LTD可降低消散记忆表达，表明
NR2B通过易化 LTD参与恐惧消散记忆的表达。外
侧杏仁核 (lateral amygdala, LA) 区 LTP/LTD 除受
NR2A/B调控外，还受 AMPA受体转运的调节，例
如，减少 LA区 AMPA受体的内吞可阻断 LTD的
形成，并抑制恐惧消散记忆的表达和唤醒 (recall)，
但对恐惧记忆形成无影响 [25]，表明 AMPA受体内
吞参与恐惧记忆的消散而不影响恐惧记忆的获得或
表达。此外，vmPFC区 AMPA受体 GluR2/3亚单
位和 NMDA受体 NR2B亚单位的高表达可使动物
的恐惧消散记忆获得能力得到显著提高 [20]。
不同亚型 mGluRs亦参与恐惧记忆消散的调节
过程，阻断杏仁核区 I 型代谢型谷氨酸受体
mGluR1影响消散记忆的获得，表明 mGluR1在恐
惧消散记忆获得过程中发挥重要作用。另一 I型代
谢型谷氨酸受体 mGluR5则可调节恐惧消散记忆的
唤醒 [26-27]。除了 I型 mGluRs外，II型和 III型也参
与恐惧消散记忆的调节 [28]，激活 LA区 II型 mGluR
可易化 LTP的去强直 (depotentiation)，减弱恐惧反
应，促进恐惧记忆的消散 [29]。激活Ⅲ型 mGluR7亦
有利于恐惧消散记忆的获取 [30]，mGluR7敲除小鼠
表现出明显的焦虑样行为 [31]。这些结果均表明，谷
氨酸受体在消散记忆过程中扮演重要角色。
3.3　多巴胺及其受体信号系统与恐惧记忆消散
多巴胺能神经传递在情感信息处理和学习记忆
过程中扮演关键角色。mPFC参与的认知、情感与
动机过程受多巴胺 (dopamine, DA)的调控，特别是
通过 D1和 D4亚型受体信号调控。mPFC脑区多巴
胺能神经元参与恐惧记忆消散过程，大量证据表明
D1 样和 D2 样受体 ( 包括 D2、D4 受体亚型 ) 在
mPFC参与情绪和神经元活性调节过程中分别发挥
不同作用 [32]。mPFC脑区多巴胺能神经通过作用于
不同受体，双向调节神经环路活性，例如，激动 D1
样受体可增加抑制性 GABA能中间神经元的活性；
而激动 D2样受体则降低这些神经元的活性，减少
GABA的释放，使 mPFC脑区活性增加。相对于其
他脑区，mPFC高表达 D4亚型受体，DA优先激活
脑科学研究专刊 第26卷606
D4受体而增加 mPFC神经元活性
[33]。消散前 mPFC
区急性注射 D4受体拮抗剂 L-741741阻碍消散记忆
的巩固，而不影响消散记忆的获得。以上结果表明，
mPFC区 D4受体参与恐惧消散记忆的巩固
[34]。
IL PFC区的可塑性决定恐惧记忆消散过程，
同时还参与消散后条件性恐惧反应的抑制作用。研
究发现，消散前腹腔或 IL PFC脑区注射选择性 D2
拮抗剂 raclopride干扰消散记忆的巩固 [35]。与皮层
其他区域相比，D2受体在 IL区输出神经元中高表
达，主要调节 IL区到杏仁核区投射的输出，一方面，
激活 D2受体增加 IL区至杏仁核的投射，抑制杏仁
核对恐惧的反应性；另一方面，激动 D2受体也可
激活蛋白质合成过程中的关键激酶——丝裂原活化
蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPKs)，
增加突触蛋白的合成，降低 IL区MAPK活性阻断
蛋白合成损害消散的保留 (retention)，表明激活 IL
区输出神经元 D2受体可促进恐惧消散的巩固
[36]。
由此可见，IL区D2样受体参与恐惧消散的调节
[34,36]。
全身给予或 mPFC脑区局部注射 D1受体激动剂使
动物表现出空间记忆受损、反应迟钝。尽管目前尚
未有直接研究探讨 mPFC区 D1受体在情绪性记忆
的编码或者唤醒中的作用，但已有证据提示 mPFC
区 D1受体可能对短暂延搁期间记忆的保存和唤醒
很重要 [35]。
3.4　5-羟色胺及其受体信号系统与恐惧记忆消散
5-羟色胺 (serotonin, 5-HT)参与行为和情绪的
生理性调节，与精神疾病，如冲动控制障碍、抑郁
症和焦虑症等的病理生理过程有关。5-HT转运体
(5-HTT)通过重摄取细胞外 5-HT到突触前囊泡而
调节 5-HT水平。5-HTT作为中枢 5-HT活性的重
要调节者，被认为是参与神经精神疾病 (如抑郁症、
焦虑症、创伤后应激障碍 )的重要靶分子。5-HTT
基因表达减少与恐惧和焦虑样行为的增加有关 [37]，
敲除 5-HTT增加抑郁和焦虑样行为，同时恐惧记忆
消散唤醒 (recall)过程选择性缺失 [38-39]， BLA区和
vmPFC脑区亦出现形态与功能的异常。上述结果表
明，5-HTT基因功能缺失所致的恐惧记忆消散异常
与边缘皮层环路 BLA-vmPFC功能缺失有关。
3.5　γ-氨基丁酸及受体信号系统与恐惧记忆消散
抑制性神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA)与恐惧
记忆消散的研究主要集中在杏仁核脑区。杏仁核区
GABA是调控恐惧和焦虑水平的重要递质，脑内多
数 GABA都是 L-谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶 67
(GAD67)脱羧而成。研究发现，GAD67 siRNA降
低动物杏仁核区 GABA水平，实验动物表现出恐
惧消散记忆的缺失，但不影响恐惧记忆的获得与保
留 (retention)，表明杏仁核 GABA能神经系统调节
恐惧消散 [40]。研究表明，条件恐惧训练显著降低杏
仁核脑区细胞外 GABA水平。杏仁核区中间神经
元的兴奋性突触与锥体神经元的抑制性突触均能调
节 LTP，增强 GABA能神经元的 LTP有助于杏仁
核抑制性网络的修饰，减少 CeA 对恐惧的反应性。
在消散过程中，皮层神经元通过杏仁核 ITC区
GABA能神经元抑制杏仁核输出而发挥作用 [41]。研
究表明，恐惧记忆过程中杏仁核 GABAA受体膜表
达下降 [42]，杏仁核 γ2-GABAA受体上膜可易化恐惧
记忆的消散 [43]。
3.6　组蛋白乙酰化与恐惧记忆消散
组蛋白乙酰化是一种有助于基因与环境相互作
用的重要表观遗传修饰机制。抑制组蛋白去乙酰化
酶 (histone deacetylases, HDACs)增加组蛋白乙酰化
水平有助于基因转录。HDACs已证实与神经精神疾
病的发生有关，并在学习记忆中扮演重要角色 [44]。
组蛋白乙酰化功能下调与神经精神疾病，如阿尔茨
海默病、亨廷顿氏舞蹈症和精神分裂症的发生有
关 [45]。研究证实，HDACs靶向抑制剂表现出神经
保护和促进神经再生的作用 [46]。
研究发现，神经精神疾病患者脑中 HDAC1表
达上调 [47]，海马区过表达 HDAC1可抑制大鼠海马
依赖的恐惧记忆消散 [48]。敲除 I型 HDAC2可增加
海马 LTP，改善学习记忆，表明抑制 HDAC2可能
成为治疗认知障碍性疾病的潜在靶点 [49]。敲除 II
型 HDAC4损害 LTP和学习记忆 [50]，表明 I和 II型
HDACs在认知功能和突触可塑性方面的作用不同，
因此在恐惧记忆消散过程中发挥不同作用。
一氧化氮 (NO)对组蛋白乙酰化水平起调节作
用，它可通过诱导神经元 HDAC2 巯基 -亚硝基化，
使 HDAC2从染色质中解离，从而增加基因启动子
周围组蛋白的乙酰化水平，使基因表达增加 [51]。
Kelley 等 [52] 报道缺乏神经元型一氧化氮合酶
(nNOS)损害海马依赖的恐惧记忆获得，但基本不
影响杏仁核依赖的恐惧记忆。Itzhak 等 [53]报道单剂
量给予 HDAC 抑制剂丁酸钠 (NaB)不仅逆转 nNOS
敲除所致的认知功能障碍，也可持续易化野生鼠的
恐惧记忆消散，该作用与其诱导组蛋白 4(H4)乙酰
化的增加有关。研究报道，H4组蛋白乙酰化可减
轻恐惧反应，增加海马和杏仁核区 H4组蛋白乙酰
化可长期有效地易化恐惧记忆的消散。
李　笛，等：恐惧记忆消散的神经生物学机制研究进展第6期 607
3.7　其他因子与恐惧记忆消散
IL mPFC区是与恐惧记忆消散唤醒 (recall)密
切相关的脑区。消散训练期间或之后抑制 IL区
NMDA受体、蛋白酶、1型大麻素 (CB1)受体和蛋
白质合成会减弱消散记忆的唤醒。新近研究表明 IL
PFC区给予大麻素可激活 CB1受体而易化恐惧记
忆的消散 [54]。此外，还发现脑内镁离子的存在有助
于恐惧记忆的消散 [55]。丝氨酸蛋白酶抑制剂
protease-nexin-1(PN-1)在杏仁核 CeA和 ITC中高表
达，调节 NMDAR介导的突触电流和 LTP。研究发
现，PN-1敲除小鼠无法进行恐惧记忆的消散，提
示 PN-1与恐惧记忆消散有关 [56]。阻断中脑导水管
周围灰质腹外侧 (vlPAG)阿片受体可阻碍消散记忆
的形成，而阻断此脑区内的 NMDA受体则无此效
应；相反，阻断杏仁核区 NMDA受体而非阿片受
体可干扰恐惧消散记忆的形成。另有研究表明，
vlPAG区阿片受体可通过调控 mPFC和杏仁核区
ERK的磷酸化水平来影响恐惧记忆的消散 [57]。
BLA区 L-型电压门控钙通道 (L-VGCCs)通过激活
蛋白酶促发相关基因的转录从而在恐惧消散记忆的
长期维持过程中发挥关键作用。最近研究表明，
BLA区 L-VGCCs亦可通过激活MAPK通路来促进
恐惧记忆的消散 [58]。
4　展望
恐惧是物种进化过程中机体自我保护的防御机
制 ,在人类的生存和适应中具有重要作用。然而过
度的恐惧却是精神疾病 (如焦虑、恐惧、创伤后应
激障碍 )的病理性过程，这类疾病主要是由于无法
进行恐惧记忆消散或者是缺乏恐惧记忆消散能力而
使患者始终处于高度恐惧或者极易恐惧的状态，并
进而引发相关疾病，极大地影响了人们的生活质量。
临床上治疗恐惧相关疾病，如创伤后应激障碍等，
主要采用药物治疗和以消散为主的暴露疗法。然而，
单纯的药物治疗效果并不理想，难以克服疾病的复
发。而暴露疗法也只能暂时或在一定时间内改善症
状，并没有一劳永逸之效。近来出现的一种称为“药
物 -心理疗法”，即将易化消散的药物与暴露疗法
进行联用的新型治疗手段已在临床上得到应用，并
取得较好的疗效。因此，基于恐惧消散机制的药物
研究，有助于开发出广谱高效的治疗药物，使这类
严重影响人类健康和生活质量的疾病不再成为困扰
社会的问题。
[参　考　文　献]
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