全 文 ：第26卷 第10期
2014年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 10
Oct., 2014
文章编号：1004-0374(2014)10-1004-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2014144
收稿日期：2014-04-23； 修回日期：2014-05-18
基金项目：公益性行业(农业)科研专项(201003076)；
国家科技支撑计划资助项目(2013BAD20B06)
*通信作者：E-mail: yangdaiq@163.com
内质网应激与脂类代谢
孟　冉1，阮国良1，杨代勤1,2,3*
(1 长江大学动物科学学院，荆州 434025；2 淡水水产健康养殖湖北省协同创新中心，
武汉 430070； 3 湿地生态与农业利用教育部工程研究中心，荆州 434025)
摘　要：内质网应激激活的未折叠蛋白反应 (unfolded protein response, UPR)是维持机体代谢平衡的重要信
号通路。同时，内质网与脂类合成、转运和分解密切相关。近来研究发现 UPR对脂类代谢具有调节作用。
主要讨论内质网应激激活的 UPR对脂类合成、转运和分解的影响及其机制。
关键词：内质网应激；脂类合成；脂类转运；脂解
中图分类号：Q257；Q291 文献标志码：A
Intersection of ER stress and lipid metabolism
MENG Ran1, RUAN Guo-Liang1, YANG Dai-Qin1,2,3*
(1 College of Animal Science, Yangtze University, Jingzhou 434025, China;
2 Hubei Collaborative Innovation Center for Freshwater Aquaculture, Wuhan 430070, China; 3 Engineering Research
Center of Ecology and Agricultural Use of Wetland, Ministry of Education, Jingzhou 434025, China)
Abstract: The unfolded protein response (UPR) was identified as a signal transduction system that is activated by
endoplasmic reticulum (ER) stress. Recent studies revealed a critical role of the UPR in lipid metabolism. This
paper focuses on the mechanism of ER stress-induced signalings on lipogenesis, lipid transport and lipolysis.
Key words: endoplasmic reticulum stress; lipogenesis; lipid transport; lipolysis
机体代谢网络需要对摄入的各种形式的能量
(脂肪、蛋白质和糖 )作出适应性反应 [1]。能量长期
过多摄入将会对机体适应性反应造成压力，导致持
久、低水平的炎性和应激反应 (代谢性炎症 )，最终
引起代谢性疾病 (如肥胖、糖尿病和冠心病等 )[1]。
不管在正常生理营养波动还是在营养过剩情况下，
内质网 (endoplasmic reticulum, ER)在调节代谢网络
适应性、维持细胞和机体平衡中起着关键作用 [2]。
1　内质网
内质网是蛋白质、脂类和糖类代谢的主要细胞
器，同时还具有调节细胞内钙离子浓度的功能。内
质网是附着核糖体的细胞器，是合成并转运分泌蛋
白、膜蛋白、溶酶体蛋白等的初始场所。在内质网
腔内的分子伴侣结合免疫球蛋白 BiP (binding immu-
noglobulin protein，也称为 78 kDa glucose-regulated
protein, GRP-78)、钙连蛋白 (calnexin)和钙网蛋白
(calreticulin)等协同下，多肽链折叠成正确的空间
结构，然后转运至高尔基体，在高尔基体进行进一
步的加工、分选，再转运至分泌小泡或初级溶酶体，
最后分泌到细胞外或融合成膜蛋白或滞留于细胞
浆中。正常生理情况下，内质网腔内未折叠蛋白
或错误折叠蛋白将通过泛素蛋白酶体途径降解；当
内质网未折叠蛋白累积时，会对内质网造成应激，
从而诱发未折叠蛋白反应 (unfolded protein response,
UPR)[3-4]。除了未折叠蛋白累积外，内质网膜脂成
分改变、内质网腔钙离子减少、脂毒性、病毒入侵、
自由基和炎性因子等都可引起内质网应激，诱发
UPR[5-7]。
∙ 评述与综述 ∙
孟　冉，等：内质网应激与脂类代谢第10期 1005
营养 (如脂肪 )摄入过剩导致脂类代谢异常，
而内质网是脂类代谢的重要细胞器。胆固醇是生物
膜磷脂的重要组成部分，其合成和清除受到内质网
途径的调控 [1]。内质网通过固醇调节元件结合蛋白
2 (sterol regulatory element-binding protein 2, SREBP-2)
感知细胞内胆固醇浓度，调节胆固醇合成关键酶 3-
羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶 (HMGR)；此外，
胆固醇清除过程中的关键酶胆固醇 7α-羟化酶也位
于内质网膜，受到细胞内胆固醇浓度调节 [2]。脂类
从头合成增加是脂类代谢异常的重要特点之一，脂
类从头合成的主要转录调控因子固醇调节元件结合
蛋白 1c (SREBP-1c)和相关合成酶酰基 -辅酶 A去
饱和酶、脂肪酸去饱和酶 2、长链脂肪酸延伸相关
蛋白、脂肪酸去饱和酶 1、甘油 -3-磷酸乙酰转移酶、
二酰甘油酰基转移酶都位于内质网膜上，受到内质
网生理状态调控 [1]。肝脏从头合成甘油三酯 (TG)以
脂滴 (LD)形式储存，或以极低密度脂蛋白 (VLDL)
形式输出，或进入氧化途径氧化 [1]。肝脏 LD和
VLDL分泌增加是脂类代谢异常的主要特征，LD以
出芽的形式在内质网形成，同时 VLDL在内质网包
装后分泌至血液 [2]。因此，内质网在脂类代谢中起
着核心作用，与脂类代谢异常密切相关。
2　内质网应激
在内质网应激情况下，UPR反应启动，如图
1。真核生物中，内质网膜蛋白 PERK (PKR-like
eukaryotic initiation factor 2a kinase)、肌醇需求酶 1
(inositol requiring enzyme 1, IRE1)和活化转录因子 6
(activating transcription factor 6, ATF6)对内质网应激
进行监测，确保 UPR适时启动 [1-7]。在内质网功能
正常或无应激情况下，跨膜蛋白 PERK、IRE1和
ATF6 的内质网腔面端 (PERK、IRE1 的 N 端和
ATF6的 C端 )分别与 BiP/GRP78结合，保持未激
活状态 [1-7]。当内质网内未折叠蛋白增加或出现应激
时，分子伴侣 BiP/GRP78与过多未折叠蛋白结合，
导致 PERK、IRE1和 ATF6与 BiP/GRP78解离，从
UPR激活后，通过PERK、ERI1和ATF6三条信号通路诱导分子伴侣、脂类合成和ERAD相关因子转录。
图1 未折叠蛋白反应(UPR)[1-2]
生命科学 第26卷1006
而激活 UPR的 3条信号通路 [1-7]：PERK和 IRE1与
BiP/GRP78解离后分别形成二聚体，然后引发自磷
酸化，从而激活下游信号通路；ATF6与 BiP/GRP78
解离后转移至高尔基体，在高尔基体丝氨酸位点 1
蛋白酶 (site-1 protease, S1P)和丝氨酸位点 2蛋白
酶 (site-2 protease, S2P)的作用下裂解为具有活性的
转录调节因子，进入核内调节相关基因表达 [1-7]。
PERK、IRE1和 ATF6这 3条 UPR通路激活抑制蛋
白质翻译，促进内质网未折叠蛋白降解和增强分子
伴侣的转录等，最终缓解内质网应激。当细胞遇到
不可逆转内质网应激时，UPR也参与诱导细胞进入
程序性凋亡 [1-7]。
IRE1信号通路在进化上最为保守，从酵母到
人类中都存在该信号通路 [6-7]。IRE1激活后具有核
糖核酸酶活性，该酶剪切掉 XBP-1 (X-box binding
protein-1) mRNA中的 26个碱基后，XBP-1形成具
有活性的XBP-1s[1-7]。XBP-1s单独或与ATF6α结合，
形成转录调控因子，进而促进分子伴侣转录、内质
网生成蛋白合成、磷脂合成、内质网相关蛋白降解
(ER-associated protein degradation, ERAD)和分泌 [6-7]。
此外，So等 [8]研究发现，IRE1还具有降解其他
mRNA的功能，其目的可能是阻止蛋白质翻译来缓
解内质网应激。因此，IRE1-XBP-1s信号通路在促进
内质网蛋白质折叠和缓解内质网应激中起着重要作
用。IRE1还参与其他信号通路，如 IRE1与肿瘤坏
死因子 -α受体相关因子 2 (TNF-α-receptor-associated
factor 2, TRAF2)相互作用，通过凋亡信号调节激酶 1
(apoptosis signaling-regulating kinase 1, ASK1)激活 JNK
和 NF-κB [7]。
ATF6包括一个碱性亮氨酸拉链 (basic leucine
zipper, bZIP)结构域，属于 cAMP-反应元件结合蛋
白 (CREB/ATF)家族转录因子。ATF6被内质网应激
激活后从内质网膜释放，在高尔基体加工后进入核
内调节分子伴侣和 XBP-1转录 [2]。与 ATF6同源的
蛋白还包括环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 3(cAMP
responsive element-binding protein 3, CREB3)、
CREB3L1 (CREB3-like 1)、CREB3L2、肝细胞特异
性环磷酸腺苷反应元件结合蛋白 (CREB, hepatocyte
specific, CREBH) 和 Tisp40 (transcript induced in
spermiogenesis 40)，目前对 CREBH在内质网应激
反应中的作用和机制较为明确 [2]。CREBH在肝脏
特异性表达，被内质网应激激活后诱发炎性反应和
调节脂类代谢 [9]。
PERK激活后导致真核起始因子 2α (eukaryotic
initiation factor 2α, eIF2α)和 Nrf2 (nuclear erythroid 2
p45-related factor 2)磷酸化 [1-7]。eIF2α磷酸化抑制
蛋白质翻译，同时还通过降低 NF-κB抑制物 IκB
的丰度而激活 NF-κB，诱发炎性反应；Nrf2磷酸
化诱导 Nrf2/ Keap1复合物解体，Nrf2进入核内调
控自由基平衡相关基因转录 [1-2,7]。此外，eIF2α磷
酸化还可激活活化转录因子 4 (ATF4)转录，ATF4
进入核内诱导 CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白
(CCAAT-enhancer-binding protein homologous
protein, CHOP) 和 GADD34 (growth arrest and DNA
damage-inducible protein 34) 表 达，GADD34 可 对
eIF2α进行去磷酸化，形成反馈调节 [1-7]。eIF2α磷
酸化状态除受到 PERK调节外，病毒感染后可通过
PKR (dsRNA-activated protein kinase)磷酸化 eIF2α；
氨基酸不平衡时，可通过 GCN2 (general control
nonderepressible 2 kinase)对 eIF2α进行磷酸化；在
网状细胞中，eIF2α磷酸化还受到HRI (heme-regulated
inhibitor kinase) 调 节 [1-7]。PERK、PKR、GCN2 和
HRI对 eIF2α磷酸化状态的调节被称为整合应激反
应 (integrated stress response)[10]。
3　内质网应激反应与脂类代谢
内质网应激反应信号通路对脂类代谢影响较早
就有研究 [11-12]。Özcan等 [13]发现内质网应激与肥胖
和胰岛素抵抗相关。随后该研究小组发现，通过化
学药物抑制肥胖引起的内质网应激，UPR的 3条通
路活性降低，对小鼠 2型糖尿病具有缓解作用 [14]。
目前，借助特异性的内质网应激剂和抑制剂，利用
基因敲除和过表达技术，从在体和离体水平分别对
PERK、IRE1和 ATF6等 3条信号通路的关键分子
及内质网应激调节蛋白 BiP/GRP78与脂类代谢相互
关系进行了大量研究。现就内质网应激与脂类合成、
转运、分解等相关研究现状作简单综述。此外，内
质网应激还可通过胰岛素抵抗、炎症、脂肪因子、
mTOR (mammalian target of rapamycin) 信号通路、
氧化应激和线粒体通路等间接影响脂类代谢 [1-7]，
在此未涉及。
3.1　内质网应激与脂类合成(图 2A)
3.1.1　内质网应激直接激活SREBPs
脂类合成酶的活性受到转录后调控，但主要是
在转录水平进行调控。SREBP-1c和ChRCBP (carbohydrate
response element binding protein)是调节脂类合成酶
基因转录的关键因子 [15]。SREBP-1c属于 bHLH-LZ
(basic-helix-loop-helix-leucine zipper)家族转录因子，
孟　冉，等：内质网应激与脂类代谢第10期 1007
其家族的另外两个成员 SREBP-2和 SREBP-1a主要
调节胆固醇合成相关酶基因转录 [15]。SREBPs合成
后以无活性的前体形式结合于内质网膜上，与
SCAP (SREBP cleavage-activating protein)和胰岛素
诱导基因 (insulin-induced gene, INSIG)形成复合体。
SREBPs激活时，INSIG与复合体解离，SCAP和
SREBPs转移至高尔基体，在 S1P 和 S2P作用下释
放 SREBPs N端，形成活性转录因子，进入核内调
节脂类合成相关酶基因表达 [1-7,15]。内质网应激可以
激活 SREBP-1，促进脂肪和胆固醇合成。用内质网
应激剂毒胡萝卜素 (Tg)和衣霉素 (TM)处理大鼠胰
腺 β细胞和胰腺组织发现，内质网应激可以激活
SREBP-1，从而上调脂肪和胆固醇合成相关基因
FAS、ACC (乙酰辅酶 A羧化酶 )、HMGR表达 [16]；
但内质网应激对另一生脂转录因子 ChREBP无激活
作用，由此可知，内质网应激激活 SREBP-1促进
脂肪生成在胰腺 β细胞糖脂毒性中起着重要作用 [16]。
以 HeLa和MCF7细胞为对象，2007年，Colgan等 [17]
研究了内质网应激对细胞胆固醇合成影响。内质网
应激剂 Tg促进 SREBP-2以蛋白酶解途径激活，
SREBP-2激活不依赖于 caspase活性，但被 S1P抑
制剂 AEBSF所抑制，同时观察到 Tg处理后细胞内
游离胆固醇含量上升。由此得出，内质网应激激活
SREBP-2转移至高尔基体，SREBP-2在高尔基体通
过蛋白酶解激活后促进胆固醇合成。内质网应激对
SREBP-1c调节作用研究较多，2012年，Zhang等 [18]
研究表明，在高糖日粮诱导的小鼠脂肪肝模型中，
内质网应激激活 SREBP-1c是脂肪合成增加的主要
原因。采用肝细胞和肝瘤细胞，2013年，Fang等 [19]
也证实内质网应激诱导的脂肪累积通过上调
SREBP-1c实现。该研究还发现，内质网应激激活
SREBP-1c，进而促进生脂酶 FAS和 ACC1表达；
在内质网应激条件下，SREBP-1c敲除可直接减少
生脂基因表达从而降低脂肪合成。事实上，内质网
应激激活 SREBP-1c促进脂肪从头合成增加是脂肪
肝发生的重要机制之一 [15]。
3.1.2　IRE1与脂类合成
磷脂酰胆碱是内质网膜的主要磷脂，NIH-3T3
成纤维细胞过表达 XBP-1s可有效诱导磷脂酰胆碱合
成，促进内质网生成 [11]。XBP-1s通过胞苷二磷酸胆
碱 (cytidine diphosphocholine, CDP-choline)途径增强
磷脂酰胆碱合成，提高内质网膜磷脂含量，增加内
质网膜表面积和粗面内质网体积 [11]。同时，Lee等 [20]
研究发现，XBP1是肝脏脂类合成必需基因。高糖饲
料激活肝 XBP1，促进脂肪生成。当肝脏特异性敲除
XBP1后，肝脂肪合成显著下降，导致血浆 TG、胆
固醇和游离脂肪酸含量显著降低。基因表达分析发
现，XBP1显著上调脂肪生成相关基因 SCD-1、
DGAT2和 ACC2，但 SREBPs和 ChREBP表达未受
到肝 XBP1敲除影响，由此可见，XBP1促进肝脂肪
合成不依赖于 SREBPs和ChREBP途径 [20]。Lee等 [20]
研究还发现，肝 XBP1敲除反馈激活 IRE1α，在内质
网应激另外两条通路 (PERK和ATF6)未激活情况下，
IRE1α活性还受其下游因子 XBP1反馈调节。在前
期研究基础上，该课题组继续探讨了 XBP1反馈调
节 IRE1α活性在脂类合成中的作用 [8]。XBP1敲除反
馈激活上游 IRE1α，IRE1α通过 RIDD (regulated IRE1-
dependent decay)途径降解胞质 mRNA。RIDD在肝
敲除 XBP1引起的脂肪合成减少中起着重要作用，
RNA干扰 RIDD和敲除 IRE1α能恢复由于肝 XBP1
敲除导致的脂肪合成下降，同时显著改善血浆中
TG、胆固醇和游离脂肪酸含量 [8]。基因表达分析显示，
RNA干扰 RIDD和敲除 IRE1α能显著提高脂肪合成
基因 DGAT2和 ACC2表达 [8]。XBP1通过促进肝脏
脂肪生成相关基因表达调节脂肪合成，肝 XBP1敲
除后通过 RIDD途径降低肝脂肪合成。
3.1.3　ATF6与脂类合成
2009 年，Bommiasamy 等 [12] 以 CHO 和 NIH-
3T3细胞为模型，运用基因增强表达技术研究了
ATF6α在 TG和磷脂合成中的作用。其结果表明，
增强表达 ATF6α使细胞内磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇
胺分别升高 50%~60%，同时细胞内 TG含量上升
3~3.5倍；ATF6α通过 CDP-choline途径增强磷脂酰
胆碱合成，而促进脂肪合成则是通过上调脂肪合成
酶 FAS和 ACC2实现 [12]。ATF6同源蛋白 CREBH
在脂肪合成中同样具有重要作用。CREBH敲除小
鼠饲喂正常饲料时肝脂肪含量稍微下降，而血液中
TG含量略有上升 [9]。当饲喂高脂饲料时，肝脏大
量脂类代谢中间产物累积，血浆 TG显著上升。基
因表达和免疫共沉淀分析表明，CREBH在脂类从
头合成、脂类转运和脂肪氧化中起着重要作用。结
合增强表达技术，证实 CREBH通过 LXRα (liver X
receptor α)、ChREBP、FAS (fatty acid synthase)、
SCD-1、ACC1、ACC2和 DGAT2调节脂类合成 [9]。
3.1.4　PERK与脂类合成
Bobrovnikova-Marjon等 [21]研究表明，PERK对
小鼠乳腺细胞脂类合成具有重要作用，小鼠乳腺敲
除 PERK后，其分泌乳汁脂类含量减少，脂肪酸组
生命科学 第26卷1008
成改变；PERK敲除后，伴随着脂肪合成调控因子
SREBP-1表达下降，脂肪合成酶基因 FAS、ACL (ATP
citrate lyase)和 SCD-1表达下调；还发现 PERK磷
酸化 eIF2α阻碍蛋白质翻译过程具有激活 INSIG与
SREBP-1解离的作用，促进 SREBP-1由内质网向
高尔基体转移形成活性形式。如前所述，eIF2α磷
酸化促进脂肪合成，那么抑制 eIF2α磷酸化是否对
脂肪合成具有抑制作用。2008年，Oyadomari等 [22]
通过增强表达 eIF2α磷酸化反馈调节因子 GADD34，
研究了降低 eIF2α磷酸化水平对脂类代谢的影响，
其结果表明在饲喂高脂日粮情况下，伴随着 eIF2α
磷酸化水平降低，GADD34过表达小鼠肝脂肪含量
明显降低，脂肪合成相关转录因子 PPARγ (peroxisome
proliferator-activated receptor γ)、C/EBPα (CCAAT-
enhancer-binding proteins α)和 C/EBPβ及相关酶基因
FAS、ACC1、ACC2和 SCD-1表达显著降低。因此，
eIF2α磷酸化介导的整合应激反应在阻碍蛋白质翻
译的同时对调节脂肪合成也具有重要作用。
3.2　内质网应激与脂类转运
营养过剩型脂类代谢异常的特征之一是脂类转
运改变，如肝 VLDL分泌增加、血浆 HDL降低等，
内质网应激是营养过剩型脂类代谢异常的重要机
制 [15]，在调控脂类转运方面起着重要作用，见图
2B。ApoB100是 VLDL重要成分，内质网应激抑制
ApoB100合成、装配和分泌。葡萄糖胺诱导的内质
网应激抑制 ApoB100 N-糖基化和正确折叠，通过
蛋白酶体途径和非蛋白酶体途径降解 ApoB100[23-24]。
此外，PERK信号通路可以直接抑制 ApoB100合
成 [23]。为了检测脂肪酸对肝内质网应激和 VLDL分
泌的影响，2008年，Ota等 [25]证实，轻微内质网应
激将促进 ApoB100分泌，而严重或长期内质网应激
将导致 ApoB100分泌减少，促进脂肪肝发生；在脂
肪酸诱导的脂肪肝动物模型和人类中，初期 VLDL
分泌可能高于正常水平，随着疾病的发展，过度内
质网应激将导致 VLDL分泌下降。2012年，Wang
等 [26]探索了内质网应激如何影响 VLDL分泌，发现
A：内质网应激与脂类合成；B：内质网应激与脂类转运；C：内质网应激与脂类分解
图2 内质网应激与脂类代谢
孟　冉，等：内质网应激与脂类代谢第10期 1009
肝 IRE1α敲除减少内质网 TG，阻碍 TG-VLDL装配，
但对 TG合成和 ApoB100合成、分泌无影响；研究
还发现，MTP (microsomal triglyceride-transfer protein)
活性下降引起 PDI (protein disulfide isomerase)表达下
调是阻碍肝 IRE1α敲除小鼠 VLDL装配的主要原因，
肝细胞增强表达 PDI显著逆转 IRE1α敲除造成的
VLDL分泌下降，IRE1a-XBP1s-PDI轴在调节 VLDL
装配中起着重要作用。肥胖导致 VLDL分泌增加，
ApoB100在内质网过度累积诱发未折叠蛋白反应是
脂肪酸诱导内质网应激的途径之一 [27-28]。
饮食中脂类在肠道吸收后以乳糜微粒 (CM)形
式运输至肝脏或外周组织，肝脏 TG主要以 VLDL
形式转运至外周组织利用或存储，因此，组织对
CM和 VLDL等脂蛋白的有效吸收决定了脂类在机
体的分布和利用。极低密度脂蛋白受体 (VLDLR)属
于 LDLR超家族成员之一，是富含 TG脂蛋白 CM、
VLDL和 IDL的重要组成成分 APOE (apolipoprotein
E)的受体，在组织脂类摄入中起着重要作用 [29]。
2013年，Jo等 [30]研究发现，内质网应激通过上调
肝脏 VLDLR表达促进脂肪肝发生。内质网应激通
过 PERK-ATF4途径上调 VLDLR表达，VLDLR和
APOE基因敲除小鼠能够有效防止 TM诱导的脂肪
肝发生。内质网应激上调 VLDLR表达，促进肝脏
TG摄取，可能是内质网应激诱导脂肪肝发生的机
制之一。
3.3　内质网应激与脂细胞生成和脂类分解
肥胖是脂肪细胞直径增大和数量增多的结果，
脂细胞生成和分化与脂类代谢密切相关。在脂肪异
位沉积初期，脂细胞分化有利于脂肪储存于外周脂
肪组织，从而不影响非脂肪组织器官的正常运行。
随着脂肪组织储存脂肪能力达到极限，脂肪细胞分
化停止，外周脂肪组织脂解产生的脂肪酸流入肝脏、
腹腔等非脂肪储存器官，造成脂肪异常沉积。内质
网应激促进脂肪细胞生成分化，PERK[21]、ATF6α[31]
和 IRE1α-XBP1[32-33]均是脂细胞生成和分化的必需
因子，如图 2C。缓解内质网应激化学分子伴侣4-PBA
(4-phenylbutyrate)通过抑制 UPR阻碍 3T3-L1前脂
肪细胞分化。同时，高脂饲料中添加 4-PBA显著降
低小鼠脂肪组织体积 [33]；Han等 [34]研究表明，在
小鼠中内质网应激通过 eIF2α-CHOP途径抑制脂肪
细胞分化。应激诱导 CHOP表达，CHOP具有抑制
脂肪细胞分化的作用 [35]；Puri等 [36]研究表明，人
类非酒精性脂肪肝存在 UPR，而 CHOP表达却未
改变。内质网应激通过 CHOP影响脂细胞生成和分
化可能与应激强度和持续时间相关。
非酒精性脂肪肝肝脏中沉积的 TG主要 (59%)
来源于外周脂肪组织脂解产生的游离脂肪酸 [37]。内
质网应激在脂肪组织中刺激脂解，促进脂肪酸由脂
肪组织流向非脂肪储存器官，造成脂肪异位沉积。
2012年，Deng等 [38]研究发现，内质网应激通过
cAMP/PKA和 ERK1/2信号通路刺激脂肪分解，内
质网应激不改变脂解酶 ATGL (adipose triglyceride
lipase)和 HSL (hormone-sensitive lipase)表达，但可
通过磷酸化 HSL的 563、660位丝氨酸促进胞质
HSL转位至脂滴表面。脂滴相关蛋白 perilipins磷
酸化或表达下调促进脂解 [39-40]。内质网应激还可通
过下调 perilipin A[41]和磷酸化 perilipins[38]来促进脂
肪分解；但 2010年，Xu等 [42]用内质网应激剂 Tu
刺激分离的小鼠脂肪细胞发现，Tu诱导内质网应
激且抑制脂肪分解。上述研究结果不一致的可能原
因是各研究中所用的内质网应激剂不同所致。事实
上，不同的内质网应激剂通过不同途径诱导内质网
应激 [43]。Jo等 [44]以线虫为模型研究了饥饿状态下
内质网应激通路对脂解影响机制，研究发现 IRE-1
和 HSP-4 (BiP/GRP78同源蛋白 )为脂解必需因子，
饥饿状态下 IRE-1和 HSP-4通过增强脂解酶 FIL-1
和 FIL-2 (ATGL同源蛋白 )活性来分解线虫体内脂
肪颗粒。
此外，肝内质网应激抑制脂肪氧化相关酶基
因 PPARα和 PGC1 (peroxisome proliferator-activated
receptor gamma coactivator 1)表达 [45]，内质网应激
还可通过激活 CREBH抑制肝脂解和脂肪氧化 [9]。
内质网应激抑制脂肪氧化的生物学意义可能在于促
进氧化蛋白在内质网折叠 [46]。
4　结语
内质网应激在脂类代谢中起着重要的调节作
用，随着营养过剩型脂类代谢异常发病率的升高，
内质网应激在脂类代谢异常中的作用受到了广泛关
注 [13,47-48]。高脂饮食或内质网应激剂诱导内质网应
激可导致脂类代谢异常 [13,49]，增强表达内质网应激
调节蛋白 BiP/GRP78改善了肥胖导致的胰岛素抗性
和脂类代谢 [50]，而敲除肝 BiP/GRP78导致内质网
应激，引起脂肪肝 [51]。一些药物也被证实通过缓解
内质网应激来调节脂类代谢平衡 [14,48,52]。内质网应
激通过 PERK、IRE1和 ATF6信号通路引起脂类代
谢异常，但阻断这些信号通路并不能阻止高脂诱导
的脂类代谢异常，相反会导致更严重的内质网应激
生命科学 第26卷1010
和脂类代谢失衡 [45,53]。内质网作为细胞内感受外界
能量变化、维持代谢平衡的重要细胞器，在遇到外
界能量波动时，通过 UPR调节脂类代谢可能本身
就是内质网保持细胞稳态的措施之一。
[参　考　文　献]
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