全 文 ：生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN·综述与专论· 2006年第3期
磁性纳米粒子由于具有小尺寸效应、磁导向性
能、低毒性、生物相溶性、可注射性等,越来越受到
生物医学工作者的肯定和关注。近十几年来,科学
工作者对磁性纳米粒子进行各种化学的、物理的、
生物的表面修饰,制备出各种各样的不同用途的具
生物活性功能基团的纳米磁粒,极大地拓宽了纳米
磁粒在医学上的应用范围。本文拟就近几年来纳米
磁粒在医学研究领域的主要进展概述如下。
1 磁性纳米粒子在肿瘤治疗中的应用
1.1 肿瘤的热疗
肿瘤热疗是肿瘤治疗技术中的一个非常重要
的方法。磁粒用于肿瘤热疗(磁致热疗)治疗癌症是
因为磁粒在磁场的引导下,可靶向病变部位,同时
在交变磁场的作用下,磁滞后效应(magnetichystere-
sisefects)而产生热量将富有磁粒的肿瘤部位加热
到 43～48℃之间,选择性杀死癌细胞同时又不伤害
正常细胞。该方面有所进展的例子是 A.Jordan博士
领导的研究团队发现用糖衣包裹氧化铁粒子伪装
后,可以成功逃过人体免疫细胞的攻击而安然进入
肿瘤组织内,加上交换磁场,在维持治疗部位 45～
47℃的温度下,氧化铁粒子便可杀死肿瘤细胞,临近
的健康组织却不受到明显影响。KoujiTanaka[1]结合
细胞免疫技术采用磁性阳离子脂质体对小鼠的瘤
灶进行热疗,能使小鼠 75%的瘤块消退。Manfred
Johannsen等[2]把磁流体热疗与放疗结合起来对移植
性前列腺癌的哥本哈根 Copenhagen老鼠模型进行
实验,发现在第一个疗程,热疗温度可达到 42.7℃～
58.7℃两个疗程后,与对照组比较,抑制肿瘤增生
87.5%～89.2%。颜士岩等[3]采用 Fe2O3纳米磁流体对
荷瘤鼠热疗,实验显示纳米磁流体热疗对肝癌的体
磁性纳米生物材料在医学上的应用
肖旭贤 1 何琼琼 2 黄可龙 1
(1中南大学化学化工学院,长沙 410083;2中南大学基础医学院病理教研室,长沙 410078)
摘 要: 磁性纳米生物材料因其独特的性能而具有广泛的应用价值,尤其在肿瘤治疗,细胞及生物分子的分离纯
化, 临床诊断和组织工程领域,给人类疾病的治疗带来了新的契机和希望。本文介绍和评估了国内外纳米磁粒在医学
应用上的进展,并展望了其未来。
关键词: 纳米生物技术 生物材料 磁性 载体 肿瘤 应用
ApplicationofMagneticNanometerBiomaterialsinMedicine
XiaoXuxian1 HeQiongqiong2 HuangKelong1
(1SchoolofChemistryandChemicalEngineering,CentralSouthUniversity,HunanChangsha 410083;
2SchoolofBasicMedicalSciences,CentralSouthUniversity,HunanChangsha 410078)
Abstract: Magneticnanometerbiomaterialshaveawidevaluebecauseofitsuniquefeatures,particularlyinthefieldsof
TumorTherapy,MagneticSeparationofCelsandBiomolecules,ClinicalDiagnosesand TisueEngineering.Somagnetic
NanometerbiomaterialsbringUSnewchancesandthebrightfuturefortreatmentofhumandiseases.Thispaperreviewsand
evaluatestheapplieddevelopmentathomeandabroadofmagneticnanometerbiomaterialsinmedicine,andshow the
foregroundforitsfuture.
Keywords:Nanobiotechnology BiomaterialMagnetic Vector Tumor Application
收稿日期:2006-03-06
基金项目:国家“十五”863高技术项目资助(编号2001AA218011)
作者简介:肖旭贤(1969-),男,在职博士,讲师,研究方向:生物医用材料的制备及应用
通讯作者:黄可龙
生物技术通报Biotechnology Buletin 2006年第3期
积和质量有明显的抑制作用。
1.2 肿瘤的栓塞治疗
血管栓塞术已广泛应用于临床肿瘤的治疗,尤
其用于晚期肝、肾恶性肿瘤的治疗。磁性微纳米球
栓塞技术是采用微纳米磁性颗粒做栓塞剂,在磁场
的引导下有利于靶向进入病灶部位并滞留于末梢
血管床而不再通过其它通路进入静脉循环引起栓
塞失败或异位栓塞。磁性微纳米球栓塞还可结合化
疗、热疗、放疗等方法一起施行,提高其治疗效果。
目前 Liu等[4]采用有机硅管模拟血管,探讨了体外肿
瘤栓塞治疗中的磁流体浓度、流速、磁场参数等。结
果显示当磁流体流速小于 0.12ml/min时可阻塞小
动脉血管。Moroz[5]把栓塞和热疗结合起来,在荷瘤
家兔的肝动脉灌注氧化铁碘化油混悬液,在磁场下
阻塞血管,并交变电流,测定瘤组织的温度变化和
组织内的铁含量。发现升温速率为 0.5℃～1.0℃/min,
升稳速率与铁含量成正相关,顾亚律等[6]探讨四氧
化三铁微粒与碘化油混悬液对兔肾动脉的栓塞作
用和导向作用机制,发现四氧化三铁微粒与碘化油
混悬液对兔肾动脉栓塞效果好,无明显毒副反应;
栓塞过程中 Fe3O4微粒与碘化油具有同步、同向性,
是其发挥导向性栓塞的基础。陈刘生[7]通过 DSA图
像定量分析,探讨 Fe3O4微粒栓塞肿瘤临床作用与
疗效,结果显示 Fe3O4微粒具有缓慢性栓塞,可避免
和减少栓塞后对正常组织的损伤,能降低栓塞后并
发症。通过栓后外科手术切除病理证实:未见肿瘤
侧枝形成.肿瘤坏死彻底。
1.3 肿瘤的基因治疗
近年来,肿瘤基因治疗因其具有特异性、安全
性、有效性的特点而受到越来越多的关注,而且许
多临床研究取得了满意的效果。建立有效靶向细胞
转移目的基因的载体系统是基因治疗研究必不可
少的一个重要方面。目前临床试验中所用的载体一
般有两类:病毒载体和非病毒载体。非病毒载体较
病毒载体更为安全而成为较佳的选择。肿瘤基因治
疗中用到的非病毒载体主要分为:脂质体/脂质复合
物、阳离子多聚物、磁性纳米粒子等。NorioMorishita
[8]报道把经表面修饰的磁性纳米粒与日本血凝病毒
壳蛋白 (hemagglutinatingvirusofJapanenvelope,
HVJ-E)结合,可提高其转染质粒 DNA,蛋白质、核
苷酸入细胞的转染效率。向娟娟等[9]探讨了氧化铁
纳米颗粒(IONP)作为体外基因载体的可行性及其外
加磁场对于其转染效率的影响。IONP可将外源基
因转染至多个细胞系并高效表达。不同细胞系的转
染效率和时间各不相同。外加磁场可使转染效率提
高 5～10倍。
1.4 肿瘤的化疗
肿瘤化疗也是肿瘤治疗技术中的一个重要方
面。但因大数多肿瘤药物具有很大的毒副作用,且
存在明显的疗效一剂量依赖关系。因此,为提高局
部的药物浓度, 减少全身毒性反应,人们开始考
虑磁靶向给药途径。摄载药物的磁纳米载体在外加
磁场的作用下定向于特定部位,再把药物释放出
来。这就改变了药物在肿瘤组织与非肿瘤组织的分
布,使体内蓄积毒性降低,使治疗部位的药物浓度
明显提高,更大的发挥化疗药物杀伤癌细胞的作
用。ChristophAlexioud等[10]通过实验发现米托蒽醌
磁性纳米粒子靶向到兔子体内的病变部位后,所释
放的药物分子浓度远远大于常规治疗方案的药物
浓度。龚连生等[11]把磁性阿霉素白蛋白纳米粒注射
入移植性肝癌模型的大鼠肝动脉,并在肝肿瘤区外
加磁场,实验结果显示大片肿瘤组织坏死,说明磁性
阿霉素白蛋白纳米粒具有强大的抗肿瘤作用。
1.5 肿瘤的放射免疫治疗
放射免疫治疗就是将放射性核素引向肿瘤内
部,对瘤体实施内照射的治疗。由于使用的相关抗
体特异性不高,靶向性有一定局限、同时大量标记
抗体进入骨髓,造成不应有的损害等缺陷,临床实
施的较少。所以为提高它的靶向性及生物利用度
等,一些研究人员开始采用具靶向性的磁性纳米粒
来运载放射性核素。张等[12]报道了一种磁性载体,他
们先用聚丙烯酰胺修饰磁纳米粒,然后用铼 188元
素来标记,并探讨了粒子的标记效率。
2 磁性纳米粒子在医学细胞或生物分子的分
离纯化中的应用
随着合成微纳米磁粒的发展,磁性分离技术正
日益受到人们的关注和重视。磁性分离技术是采用
物理化学方法把独特的有一定功能的化合物或生
物分子结合于作为载体的磁粒表面,构成核壳型多
功能化的磁纳米粒,如免疫磁珠等,这些磁粒在外
加磁场的定向控制下,通过亲和吸附、清洗、解吸等
操作,可以简单的从复杂的生物体系中分离到目标
12
2006年第3期 肖旭贤等:磁性纳米生物材料在医学上的应用
生物分子,具有磁性分离方便、亲和吸附高特异性
及高敏感性等众多优点。如 Jhunu等人[13]用外源凝
结素分别修饰聚苯乙烯磁性微球和白蛋白磁性微
球,发现两者都有分离红细胞的能力。朱以华等[14]利
用改进的悬浮聚合法.分别通过共聚单体丙烯酸甲
酯(MA)和甲基丙烯酸环氧丙酯 (GMA)用碱水解制
备得到单分散、表面富含羧基和环氧基的磁性聚苯
乙烯高分子微球,并用种子微乳液聚合方法制备得
到了表面含氯甲基的磁性高分子微球。并利用磁性
微球对血管内皮生长因子(VEGF)核酸探针的纯化
分离进行了初步研究。
3 磁性纳米粒子在医学检测与诊断中的应用
磁性纳米粒经一些化合物或生物物质表面修
饰后很容易吸附在生物组织如癌、肿瘤部位,在磁
场帮助下可定位进行精确观测。同时在放射线下又
具有不透过性(在放射呈像时显示为阴影)。所以完
全可以作为 X-射线和核磁共振的造影剂。如临床上
应用的有美国先进磁力公司生产的菲立磁(ferumox-
ides)造影剂,化学名为超顺磁性氧化铁,是网状内皮
系统特异性、敏感性、且安全的核磁共振(MRI)阴性
造影剂,与其它造影剂相比,在诊断方面具有相当优
势,可明显提高实质脏器尤其是肝脏局灶性病变的
早期定位及定性鉴别诊断。HerbertM.Reinl[15]在实
验中发现铁氧体不仅可作热籽使用,且在热疗中可
大大增强磁共振成像。各种免疫磁性纳米微粒研制
的成功也为医学检测与诊断提供了先进的技术。王
晓光等 [16]建立了一种应用纳米免疫磁性分离技术
(IMS),通过外周血液能快速、灵敏、简便地检测早期
肺癌患者循环肿瘤细胞(CTC)的方法,有利于发现
早期肺癌患者隐性微转移、监测术后患者肿瘤复发
与转移。此外,磁粒被肿瘤细胞摄取后,磁粒随肿瘤
细胞高保留地分裂到其子代细胞中的事实提示,若
发生微小病灶的转移,保留在其子代细胞中的磁粒
为微小病灶定位诊断提供确切的依据,若结合各种
示踪技术,将极大的丰富肿瘤诊断技术。
4 磁性纳米粒子在组织工程方面的应用
自发现磁性纳米微粒标记的细胞可以被磁铁
引导后,Ito等[17]就提出了一种新的采用磁场和磁性
纳米粒并利用两者间的磁力作用引导下的组织工
程方法。Ito报道:人表皮角质化细胞和磁微粒一起
培养 4h以上,细胞就可以摄取 70%的磁微粒。这种
磁粒标记的细胞在磁场作用下可沉积于培养板的
孔低并形成三维结构的多层细胞薄片,而未磁标记
的细胞在磁场下或没有磁场作用的磁标记细胞都
没有出现这种现象。Ito[18]等又采用磁场把磁标记的
人主动脉细胞精确地定位于鼠的肝细胞层上,形成
异型细胞的三维结构多层细胞薄片,实现异型细胞
的共同培养。发现有肝细胞清蛋白表达,而同型肝
细胞经培养未测出清蛋白表达。这些实验说明基于
磁粒和磁场作用引导的组织工程将是解决器官移
植所引发的众多问题的极有希望的手段之一。
5 问题和展望
随着生物医学技术、纳米技术和材料科学、物
理化学等多学科的飞速发展,多功能的磁性纳米生
物材料的研究及其应用已逐渐成为国内外生物医
学领域发展的热点。目前大多数研究还处于基础理
论与实验阶段,同时磁性纳米材料的制备及应用也
仍存在诸多问题:①磁纳米微粒粒径的控制与其磁
性强度弱的问题;②磁纳米微粒与化合物或生物分
子结合的问题;③精确的靶向定位问题;④所摄载
的药物、放射性核素等作用分子的摄载率及其释放
行为;⑤外加磁场对深层部位的纳米粒的磁控行
为;⑥高成本,生产步骤复杂的问题。虽然目前磁性
纳米材料的制备与应用仍处于实验研究阶段,进入
临床的还不多,但磁性纳米材料优良的磁性能和纳
米表面特异性能将仍是 21世纪科学技术发展的一
个重要方面。随着各门学科的进一步融合和发展,必
将加速推动对磁性纳米材料的基础研究和应用研
究工作, 使之进入一个新的发展阶段。
参 考 文 献
1 KoujiTanaka,AkiraIto,TakeshiKobayashi,etal.JBiosciBioeng,
2005,100(1):112～115.
2 ManfredJ,BurghardT,UweG,etal.TheProstate,2006,66(1):
97～104.
3 颜士岩,张东生,等.中华实验外科杂志,2004,21(12):1443～
1446.
4 JingL,GeorgeAF,RongshengSh.JMagnMagnMater,2001,225
(1):209～217.
5 PaulM,StephenK,Jones,etal.JSurgOncol,2001,78(1):22～
29.
6 顾亚律,袁曙光,等.中国介入影像与治疗学,2005,2(2):
140～144.
7 陈刘生.中国误诊学杂志,2005,5(3):497～498.
(下转第 45页)
13
2006年第3期
(上接第 13页)
8 NorioM,HironoriN,RyuichiM,etal.BiochemBiophResCo,
2005,334(4):1121～1126.
9 向娟娟,聂新民,等.中华肿瘤杂志,2004,26(2):71～74.
10 ChristophA,RolandJ,RoswithaS,etal.JMagnMagnMater,
2005,293(1):389～393.
11 龚连生,张阳德,等.中国现代医学杂志,2001,11(3):14～16.
12 ChunfuZh,HanwenS,JiaoyunX,etal.JMagnMagnMater,
2005,293(1):193～198.
13 JhunuChaterjee,YousefHaik,ChingJenCh.JMagnMagnMater,
2001,225(1～2):21～29.
14 朱以华,王强斌,等.中国医学科学院学报,2002,24(2):118～
123.
15 HerbertM.Reinl,MichaelPeler,MarkHagmann,etal.Magn
ResonImaging,2005,23(10):1017～1020.
16 王晓光,胡红,等.中华医学杂志,2004,84(l6):1393～1395.
17 ItoA,HayashidaM,HondaH,etal.TissueEng,2004,10(5～6):
873～880.
18 ItoA,TakizawaY,HondaHHata,etal.TissueEng,2004,10(5～
6):833～840.
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
可以利用 RNAi技术产生抗病毒的植物和动
物,使其转录产生相应于病毒繁殖关键基因的双链
RNA,从而抵抗病毒的入侵和繁殖,而且可以利用
不同病毒的转录序列中高度同源区段相应的双链
RNA实现抵抗多种病毒;RNAi技术可以抑制转座
子活动,防止自私基因的序列的过量增殖,控制生
物体的发育和调控基因表达。研究还表明,RNAi效
应可以由线虫成虫传递给子代,暗示获得性遗传有
可能存在,通过吞食大肠杆菌,线虫还能从大肠杆
菌获得 RNAi信号,说明 RNAi信号还能实现种间
传递。线虫和果蝇的全基因序列都已测序完毕,发
现大量未知功能的新基因。
7.3 基因治疗
RNAi技术为某些疾病的基因治疗提供新的思
路,通过 RNAi技术抑制癌基因的表达,,可能成为
一种新的癌症基因治疗策略,最后,人们可以利用
能抑制 RNAi的病毒蛋白来预防转基因所诱发的
RNAi,使转基因得到充分的表达[7]。
8 展望
Bosher认为 RNAi将是未来十年生物学研究中
最激动人心最有可能产生丰富成果的领域之一。尤
其是对细胞中基因功能的分析和基因特异性的治
疗方面的突出优势,在未来的发展中将具有更加广
阔的发展前景。由于能够快速而简单地制备某个功
能缺失表型,使得更多的研究人员投身于 RNAi的
研究之中。尽管目前对这项功能强大的技术已经有
深入的了解,但是几乎每天都有新的结果不断涌
现,可以毫不夸张地说,RNAi正在功能基因组学领
域掀起一场真正的革命。
RNAi已被广泛应用到不同种生物,但仍然有
许多问题有待我们进一步阐明,例如:不同种生物
是否沿用同一种 RNAi机制,RNAi机制本身又受到
那些调控,转录后的 RNAi是否与核内转录有某种
联系,RNAi是否与转录水平相耦联,RNA逆向信息
传递反作用于 DNA,生命的信息是否起源于 RNA,
如何更有效地将 siRNA导入哺乳动物的细胞,进行
基因功能的研究以及疾病基因治疗等。
参 考 文 献
1 孟祥兵,王秀芳.生命的化学,2001,21(2):111~113.
2 段发平,梁承邺.生物学通报,2002,37(3):15~16.
3 MarxJ.Science,2000,288(5470):1370~1372.
4 汤富酬,薛友纺.遗传,2001,23(2):167~172.
5 孙建国,陈正堂.生物化学与生物物理进展,2002,29(5):678~681.
6 陈忠斌,于乐成,王升启.中国生物化学与分子生物学研究学报,
2002,18(5):525~528
7 雷迎峰.国外医学分子生物学分册[M],2002,24(4):196~199.
李颖平等:一种新的基因敲除术-RNAi 45