全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
文章编号：1004-0374(2013)02-0152-06
氨基酸感应与糖脂代谢调控的研究进展
吕子全，郭非凡*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘　要：氨基酸是机体必需的小分子代谢物，其作为信号分子广泛参与了对机体糖脂代谢稳态的维持和调控。
研究表明，在糖脂能量代谢的调节过程中，支链氨基酸 (尤其是亮氨酸 )发挥了重要作用。机体与糖脂代谢
相关的多个外周脏器 (如肝脏、胰腺、白脂、褐脂、胃肠道等 )和代谢调控中枢下丘脑均可以感应外界氨基
酸水平的变化，并调节糖脂能量代谢。此外，氨基酸调节糖脂代谢的关键信号通路也已被广泛证实，如
mTOR/S6K信号通路、GCN2/ATF4信号通路等。鉴于 2型糖尿病等营养相关慢性代谢病的发病率不断攀升，
对氨基酸的营养感应和糖脂代谢调控功能进行进一步探索将为代谢性疾病的防控提供重要的指导意义。
关键词：氨基酸感应；亮氨酸；糖脂代谢；营养相关疾病
中图分类号：Q493.4; Q493.5; Q591; R151.1 文献标志码：A
Research progress on amino acid sensing and its role in
the regulation of glucose and lipid metabolism
LV Zi-Quan, GUO Fei-Fan*
(Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Amino acid is a type of micro-molecular metabolite essential for the maintenance of life. As a signal
transducing molecule, amino acid extensively participates in the maintenance and regulation of glucose and lipid
metabolism homeostasis. Previous research has confirmed the crucial role of amino acid, especially branched chain
amino acid (BCAA; e.g., leucine) in the regulation of glucose/lipid and energy homeostasis. The metabolic control
center hypothalamus, as well as multiple periphery organs correlated with glucose and lipid metabolism (such as
liver, pancreas, white adipose tissue, brown adipose tissue, gastrointestinal tract) can sense the level of amino acid
in external environment, and regulate glucose/lipid and energy metabolism. What is more, key signal transduction
pathways affected by amino acid in the modulation of glucose and lipid metabolism have been well established,
such as mTOR/S6K, GCN2/ATF4 pathway. In the view of constant increase of chronic metabolic diseases such as
type 2 diabetes, further exploring on amino acid nutrient sensing and its metabolic control on glucose and lipid
metabolism will provide significant guidance for the prevention and control of metabolic diseases.
Key words: amino acid sensing; leucine; glucose and lipid metabolism; nutrition-related diseases
收稿日期：2012-12-15
基金项目：国家自然科学基金重点项目(81130076)
*通信作者：E-mail: ffguo@sibs.ac.cn
氨基酸是至少含有一个氨基和一个羧基的脂肪
族有机化合物。根据氨基在分子碳骨架上的位置，
氨基酸可分为 α-氨基酸和 β-氨基酸 (氨基分别连
接在 α碳原子和 β碳原子上 )，我们平常所熟知的
作为蛋白质合成原料的天然氨基酸均为 α-氨基酸。
有机体内常见的氨基酸有 20种，虽然植物和微生
物能够自主合成全部的氨基酸，但对于高等脊椎动
物 (包括人类 )而言，有 8种氨基酸无法自主合成，
必须通过不断摄取食物来获取，这些氨基酸被称为
必需氨基酸。其中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸为人
体必需的支链氨基酸。
通常认为，氨基酸在体内最重要的生理功能是
吕子全，等：氨基酸感应与糖脂代谢调控的研究进展第2期 153
作为代谢底物参与蛋白质从头合成，但近年来，氨
基酸作为信号分子参与机体多种生理进程的调控受
到了越来越多的关注 [1]，其中一个很重要的研究领
域便是氨基酸对机体能量和糖脂代谢的调控。
早在 20世纪中叶，人们就已经知道，氨基酸
可以通过脱氨基之后糖异生等方式转化为脂肪和碳
水化合物；其次，与摄入单纯碳水化合物饮食的受
试者相比，那些摄入蛋白质或者氨基酸的受试者餐
后内源性胰岛素分泌增加，血糖稳态改善。再者，
长期的经验研究表明，在含有同样多能量的条件下，
蛋白质能提供比碳水化合物和脂肪更多的饱腹感，
高蛋白饮食还有助于减轻体重。上述事实均说明，
氨基酸与糖脂代谢存在着千丝万缕的联系。
此外，在对于单一氨基酸的代谢研究过程中，
人们也逐渐了解到，各种不同种类的氨基酸广泛参
与了机体糖脂代谢的各类分子事件。比如在厌氧状
态下机体启动糖原分解时，谷氨酸和天门冬氨酸可
以调节苹果酸 -天冬氨酸穿梭 (malate-aspartate shuttle)
中还原性等效物进出线粒体膜的生理过程，从而对
线粒体的氧化磷酸化和 ATP合成进行调节 [2]。亮氨
酸可以通过激活谷氨酸脱氢酶从而促进胰岛 β细胞
合成胰岛素 [3]。
尽管上述事实强烈暗示了氨基酸在调控糖脂代
谢的过程中可能起到重要作用，但是机体感应氨基
酸水平，从而调控糖脂代谢稳态这一领域直到近年
来才得到较为充分的研究，笔者尝试就这一主题进
行综述。
1　机体对氨基酸的营养感应及机制
1.1　外周代谢组织对氨基酸的感应及相关机制(包
括肝脏、胰腺、白色脂肪、褐色脂肪、胃肠道等)
1.1.1　胰腺对氨基酸的感应
胰腺是机体重要的内分泌器官，承担着分泌胰
岛素和胰高血糖素等激素的重要作用。研究表明，
氨基酸 (包括精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、
苯丙氨酸 )可以有效刺激机体分泌胰岛素，已有多
项研究在原代培养的胰岛细胞和胰岛 β细胞系中证
实了这一结论 [4]。
氨基酸，尤其是亮氨酸可以通过自身的氧化脱
羧，并变构激活谷氨酸脱氢酶 (GDH)，为三羧酸循
环提供原料，使胰岛 β细胞内 ATP/ADP之比提高，
关闭细胞膜上的 ATP敏感性钾离子通道，钾离子外
流减少使得细胞去极化，进而激活电压门控钙离子
通道，而后者可以直接诱导胰岛 β细胞释放胰岛素
颗粒，从而增加胰岛素分泌 [4-5]。
亮氨酸对胰高血糖素的分泌具有双向调控作
用。体外实验证实，生理浓度的亮氨酸 (0.2 mmol/L)
可以显著刺激胰高血糖素分泌，尤其在其他氨基酸
如精氨酸缺乏的情况下，而高浓度的亮氨酸则可以
显著抑制胰高血糖素分泌。这可能是因为在低浓度
时亮氨酸可以作为合成底物刺激蛋白质类激素合
成，而高浓度条件下其作为糖异生底物则可以抑制
胰高血糖素的分泌，以防止机体出现血糖过高。
此外，人体试验也已证明，在对受试者静脉注
射氨基酸后，其血浆胰岛素浓度增高，而氨基酸的
这一促胰岛素分泌的效应，无论是在健康人还是糖
尿病患者中，都是成立的 [6-7]。此外，人体试验还
证明，血浆氨基酸水平增高同样能够刺激胰腺分
泌胰高血糖素，这种效应似乎是通过氨基酸刺激
促胰酶 (pancreozymin)分泌增多所间接介导的 [8-9]。
上述事实充分证明，胰腺可以感应机体氨基酸水平
的变化，并通过对胰岛素和胰高血糖素分泌的调控，
来调控糖脂代谢。
1.1.2　肌肉对氨基酸的感应
肌肉是人体最大的器官，也是与糖脂代谢密切
相关的重要外周器官之一，肌肉可以摄取葡萄糖并
将其以肌糖原的形式储存在肌肉中。研究表明，亮
氨酸可以通过激活 mTOR信号通路促进 mRNA翻
译和蛋白合成，而这对于 2型糖尿病患者普遍存在
的肌肉组织分解和消瘦病理表现是极为有益的。在
饮食中增补必需支链氨基酸可以增加心肌和骨骼肌
的线粒体生物合成 (mitochondrial biogenesis)，并延
长动物寿命。
尽管存在上述有益效应，有研究表明，氨基酸
浓度升高会诱导机体出现胰岛素抵抗。肥胖患者的
支链氨基酸水平是显著升高的 [8-9]，且这些患者体
内胰岛素介导的肌肉葡萄糖摄取和糖原合成均受到
抑制 [10-11]，这种胰岛素抵抗发生的主因是肌肉葡萄
糖转运和胰岛素信号通路关键蛋白磷酸化水平受到
抑制 [11-12]。体外实验证明，氨基酸诱导的肌肉细胞
葡萄糖转运障碍可以被 mTOR信号通路选择性抑制
剂雷帕霉素 (rapamycin)所阻断，这表明，氨基酸
对胰岛素信号通路的抑制依赖于 mTOR信号通路的
激活 [13]，特别是其下游激酶 S6K的激活 [14]。
此外，在高脂饮食中添加必需氨基酸，可使肌
肉组织脂肪酸不完全氧化现象加剧，比如酰基肉碱
堆积增加，进而加重胰岛素抵抗症状 [15]；肌肉组织
也可以感应饮食中的亮氨酸水平，进而提高胰岛素
生命科学 第25卷154
通路的活性 [16]。
1.1.3　肝脏对氨基酸的感应
早期文献表明，在饥饿时，氨基酸可以从肌肉
组织中释放，并被肝脏摄取利用 [17]。早期研究就证
明了氨基酸可以直接转化为葡萄糖，但是进一步研
究表明，在血浆氨基酸水平增高时血糖水平并无明
显变化 [18]。后来证明，氨基酸确实被肝脏通过糖异
生转化为了葡萄糖，但因为氨基酸同时还能促进胰
岛素分泌发挥降糖效应，所以血糖水平并不会发生
太大变化 [19]。
除了可以促进肝脏糖异生外，支链氨基酸还可
以调节肝脏的胰岛素灵敏性。比如有研究认为，在
给予动物的高脂饮食中增补支链氨基酸可以提高机
体的胰岛素灵敏性 [20-21]，但也有研究认为增补支链
氨基酸无益于胰岛素灵敏性的提高 [22]，甚至还会导
致胰岛素抵抗 [14-15]；但在支链氨基酸 (如亮氨酸 )
缺乏时，结论是明确的，即支链氨基酸缺乏会上调
机体的胰岛素敏感性 [16]；人群试验也支持这一结论，
肥胖者血液中的缬氨酸和亮氨酸 /异亮氨酸水平分
别较对照组受试者高 20%和 14%[15]。
1.1.4　白色脂肪组织对氨基酸的感应
给高脂饮食喂养的小鼠添补外源性亮氨酸时，
机体白色脂肪组织含量较单纯高脂饮食喂养的小鼠
增多了 25%，证明白色脂肪组织可以对食物中的亮
氨酸含量变化进行感应 [20]。但亦有研究报道，在饮
水中添加双倍的亮氨酸可以在一定程度上逆转高脂
饮食诱导的脂肪增加和炎症反应 [21]。当全身亮氨酸
缺乏时，白色脂肪组织可以感受这种营养物浓度的
变化，在交感神经的支配下启动脂解过程 [23-24]。当
另外两种支链氨基酸异亮氨酸和缬氨酸缺乏时，脂
肪组织同样能够启动脂解，以响应这种变化 [25]。
1.1.5　胃肠道对氨基酸的感应
亮氨酸还可以作用于肠道内分泌细胞，比如其
可以直接作用于胃壁细胞，通过激活 mTOR信号通
路减少胃饥饿素 (ghrelin)的分泌 [26]，从而抑制食欲。
亮氨酸还可以促使回肠内分泌细胞分泌胰高血糖素
样肽 -1 (GLP-1)[27]，并发挥降血糖作用。
1.2　中枢对氨基酸的感应及相关分子机制
中枢神经系统作为全身的最高指挥中枢，在代
谢调控过程中发挥着重要作用 [28]，文献表明，下丘
脑是中枢对外周代谢信号调节的主要脑区 [29]。氨基
酸可以通过易化扩散进入中枢神经系统 [30]，且当血
循环中的氨基酸浓度发生改变时 (比如进食后 )，
下丘脑及其周边脑脊液中的氨基酸浓度也会发生相
应变化 [31]。
下丘脑也可以对中枢系统氨基酸进行感应。研
究表明，向下丘脑内侧基底部注射亮氨酸后可以降
低血糖，这主要是通过降低肝脏糖异生水平来实现
的。这种降糖效应依赖于亮氨酸的代谢产物 α酮基
异己酸，同时还需要激活 ATP敏感性钾通道 [32]。
下丘脑同样可以感应氨基酸缺乏。在给予小鼠
7 d亮氨酸缺乏饮食后出现的腹部脂肪快速丢失和
褐色脂肪组织产热增高等表型 [33]可以通过脑室注
射回补亮氨酸来加以阻断 [23]，这说明，下丘脑调控
代谢的神经元具备感受脑脊液中亮氨酸浓度的能
力。此外，亮氨酸缺乏可以激活下丘脑 G蛋白 /
cAMP/蛋白激酶 A/CREB信号通路，进而诱导下丘
脑促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)表达增高，进
而通过激活交感神经系统，支配白脂和褐脂分别产
生脂解和产热的表型 [23]。另一方面，亮氨酸可以抑
制下丘脑的 mTOR-S6K信号通路，进而调节MC4R
的表达来介导 CRH的上调 [34]。这充分表明，下丘
脑可以通过多条信号通路实现对氨基酸的感应和代
谢调节。
此外，下丘脑注射亮氨酸还可以降低食欲并减
轻体重 [35]。这种效应是依赖于下丘脑 mTOR信号
通路的，注射其他支链氨基酸，如缬氨酸 (不激活
mTOR)无法复制这一效应，脑室注射 mTOR信号
通路的抑制剂雷帕霉素 (rapamicin)，则该效应消失。
从代谢适应的角度来看，当机体在面临饥饿时，
下丘脑感应到脑脊液中必需氨基酸水平降低，此时，
下丘脑会抑制机体合成代谢，并启动分解代谢从而
为机体供能。而如果下丘脑感受到氨基酸水平充足
(如脑室注射亮氨酸时 )，下丘脑会认为机体能量供
应充分，从而通过抑制食欲减少不必要的摄食。
2　氨基酸对机体糖脂代谢的调控及相关机制
2.1　氨基酸调控糖代谢
早在 100年前，美国生理与营养学家 Lusk就
开始研究饮食中的蛋白质 (氨基酸 )对血糖可能存
在的调控效应，通过检测尿中的左旋葡萄糖和氮元
素之比 (D/N Ratio)，Lusk判定，蛋白质转化生成葡
萄糖的最大效率为 60%[36]。后来，陆续有研究报道
表明，蛋白质转化为葡萄糖的最大效率在 50%~80%
之间波动，且与蛋白质中氨基酸的比例与成分有
关 [37-38]。英国生化学家 Dakin首次使用单一氨基酸
混合物喂养动物，并证明，亮氨酸、异亮氨酸、缬
氨酸等支链氨基酸和苯丙氨酸、色氨酸等芳香族氨
吕子全，等：氨基酸感应与糖脂代谢调控的研究进展第2期 155
基酸在动物体内的生糖效果远远弱于其他氨基酸 [18]。
这提示，支链氨基酸和芳香族氨基酸在机体糖代谢
调控方面可能具备特殊作用。
餐后血浆氨基酸浓度增高可以使胰岛素和胰高
血糖素浓度同时增高 [39-40]，这表明，氨基酸可能通
过影响胰岛素 /胰高血糖素的比例进而影响肝脏糖
代谢。此外，氨基酸还是糖异生的底物之一 [17]。除
此之外，研究还发现支链氨基酸，尤其是亮氨酸具
备调节胰岛素灵敏性的能力。Macotela等 [21]报道，
在饮用水中添加双倍的亮氨酸可以显著减轻高脂饮
食所诱导的胰岛素抵抗、糖耐量受损、脂肪肝、脂
肪组织炎症等多种代谢综合征的典型症状。Newgard
等 [15]研究表明，与接受单纯高脂饮食的实验动物
相比，那些接受含有支链氨基酸 (BCAA)的高脂饮
食的动物尽管体重和摄食量都显著降低，但其胰岛
素抵抗程度却维持在和前者一样的水平，且这种胰
岛素抵抗是可以被 mTOR信号通路的选择性抑制剂
雷帕霉素所逆转的。在亮氨酸缺乏条件下，肝脏胰
岛素灵敏度增高 [16]，这种增高是通过 GCN2信号
通路的激活和 mTOR/S6K信号通路的下调来实现
的，此外，AMP激活的蛋白激酶 (AMPK)信号通
路也参与了这一进程的调节。
人体试验结果也与动物实验类似，Krebs等 [11]
通过一系列钳夹实验 (Clamp assays)证明，血浆氨基
酸水平增高可以阻碍肌肉组织对葡萄糖的转运吸收，
减少肌糖原合成，进而诱发肌肉组织出现胰岛素抵
抗。此外，氨基酸还可以显著提高人体肝脏糖异生
和糖原分解水平 [19]，并导致人体出现胰岛素抵抗 [14]，
但这些研究的局限性在于其使用的是氨基酸混合物，
单一氨基酸的效应无法通过这些实验来预测。
2.2　氨基酸调控脂质代谢
多项研究表明，肥胖往往伴随着体内多种氨基
酸水平的增高，这其中便包括支链氨基酸 [9,41-42]，
这表明，机体的氨基酸水平和脂质累积程度之间可
能存在着某种关联。通常认为，当氨基酸摄入过剩
时，机体脂质积累增加；而当氨基酸缺乏时，机体
脂质积累则会减少 [15]。
但也有研究表明，在饮用水中添加双倍的亮氨
酸可以显著降低高脂饮食喂养小鼠肝脏的升脂基因
的表达，并缓解高脂饮食诱导的脂肪肝 [21]。
我们实验室的研究表明，在亮氨酸缺乏时，机
体腹部脂肪快速丢失 [24]，进一步研究表明，这是机
体通过上调褐色脂肪组织解偶联蛋白 -1 (UCP-1)增
加产热，并激活白色脂肪内激素敏感性脂肪酶 (HSL)
增加脂解所介导的 [33]；当异亮氨酸和缬氨酸缺乏时，
小鼠出现了和亮氨酸缺乏时类似的表型，即褐色脂
肪组织产热增加，白色脂肪组织脂解也增加，机体
变得消瘦 [25]。可以认为，当支链氨基酸 (亮氨酸、
异亮氨酸、缬氨酸 )缺乏时，机体呈现出消耗性表型。
体外实验表明，当 HepG2细胞缺少任何一种必需
氨基酸时，其脂肪酸合成酶 (FAS)表达均下调 [43]，
这与体内试验结果也是一致的。
2.3　氨基酸调控糖脂代谢的分子机制
有多种信号通路参与了氨基酸对糖脂代谢的调
控，包括 mTOR/S6K、GCN2/ATF4、AMPK、IGF
等多条信号通路等，限于篇幅，笔者在此仅简要介
绍 mTOR/S6K和 GCN2/ATF4信号通路。
2.3.1　mTOR/S6K信号通路
mTOR是一种高度保守的丝氨酸 /苏氨酸激
酶，它调控细胞的多种活动，其中最重要的就是蛋
白质的翻译起始调控 [46-47]。 mTOR信号通路广泛参
与了机体对糖脂代谢的调控进程。支链氨基酸，尤
其是亮氨酸可以激活哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白
(mTOR)，进一步激活蛋白激酶 P70 S6，后者又可
以激活 IRS-1丝氨酸位点磷酸化，从而抑制胰岛素
信号通路 [44]，这一过程同时也依赖其下游激酶 S6K
的正常激活 [42]。此外，mTOR信号通路还可以促进
胰岛分泌 [3]、调节食欲 [35]等。
mTOR是机体一切代谢信号的“稽查官”。在
正常营养状况下，机体所有的营养信号都在 mTOR
的监控下有条不紊的传递，但在营养缺乏的情况下
(如氨基酸缺乏时 )，mTOR会限制某些信号通路的
活性 (如胰岛素信号通路等 )。mTOR信号通路是
机体控制细胞生长与增殖的最基础信号通路 [42]。比
如，胰岛素可以刺激蛋白合成，但当细胞处于氨基
酸缺乏状态时，这种合成作用将会被 mTOR所抑制。
在正常状况下，为了保证机体生长的速度和外
界资源配给相匹配，机体需要一个能够整合调控各
种营养和生长信号的分子，而 mTOR正是那个分子。
最近报道表明，食物中的氨基酸分子可以通过一种
mTOR依赖的机制调节肝脏雌激素受体 α(ERα)的
活性 [45]，这种机制保证了机体在面临食物蛋白质不
足时能减少繁殖，从而保证自身在面临长时间饥饿
时能尽可能减少能耗以维持生存。这说明，mTOR
所介导的营养感应信号通路是一切信号通路中最基
础，最根本的信号通路之一。
2.3.2　GCN2/ATF4信号通路
GCN2 (general control nonrepressed 2)是一种丝
生命科学 第25卷156
苏氨酸蛋白激酶，其可以通过与游离的 tRNA分子
(当氨基酸缺乏时 )结合来感应氨基酸缺乏。GCN2
可以通过抑制真核生物翻译起始因子 2α (eIF2α)来
抑制广泛蛋白合成，但却能特异性激活一些能促进
氨基酸代谢调控基因 mRNA 的翻译，转录活化因
子 4 (ATF4)正是这样一种下游蛋白。
氨基酸可以调控 ATF4的表达 [46]，而 ATF4在
激活或者失活后又会对糖脂代谢造成显著影响。文
献报道，ATF4全身敲除小鼠可以抵抗高脂饮食诱
导肥胖与脂肪肝 [47]，这可能是因为 ATF4缺失可以
增加能耗和脂肪分解 [48]，并抑制关键升脂基因
SCD1的表达 [49]。在饥饿或是氨基酸缺乏时，肝脏
正常分泌 FGF21这种激素需要 ATF4的参与 [50]，而
FGF21对于肝脏在饥饿时正常启动脂肪酸氧化、酮
体生成和糖异生都是至关重要的。
3　展望
最近几十年，2型糖尿病在全球范围内发病率
迅猛增高，主要原因在于人们生活方式和饮食习惯
的巨大变化。饮食干预可以有效降低高危人群罹患
2型糖尿病的风险。在进化过程中，由于食物来源
的稀缺，机体更倾向于抓住一切机会摄取食物并将
其储存在体内，以应对可能出现的食物供给不足。
在食物供应极大丰富的现代社会，这种适应性机制
却导致人们普遍出现营养过剩。
营养过剩是当今社会最为普遍的代谢病发病诱
因，除了脂肪摄入过多之外，蛋白质摄入过多同样
常见。自 1960年以来，工业化国家的肉类消耗量
增加了 33%，而同期葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和
2型糖尿病的发病率也节节攀升。有证据表明，蛋
白质摄入过多和氨基酸代谢失调在代谢综合征的发
病过程中发挥了重要作用 [51]。存在胰岛素抵抗的肥
胖症患者血液氨基酸水平明显升高，尤其是支链
氨基酸水平 [8-9]。1型糖尿病患者治疗所需要的外
源性胰岛素量也与其饮食中摄入的蛋白质含量成正
比 [52]。此外，一系列人体试验也表明，向人体内注
射外源性氨基酸会诱发受试者出现胰岛素抵抗 [11,19]。
上述事实都说明，蛋白质饮食和其分解得到的氨基
酸是肥胖、糖尿病等代谢性疾病的潜在重要影响因
素之一，氨基酸不光可以作为重要营养元素发挥作
用，其作为糖脂代谢调控中的重要信号分子同样发
挥着重要作用。
营养状况与健康密切相关，随着我国国民经济
水平的不断增长，城乡居民的膳食结构也发生了较
大变化，因营养失衡导致的各种慢性代谢性疾病 (如
肥胖、2型糖尿病、高血压、高血脂等 )的发病率
也呈快速上升趋势，这些疾病病程长，需要终生治疗，
且往往易出现各种并发症。营养素感应与代谢调控
信号网络的紊乱和失调是促发慢性代谢性疾病的根
本病因。研究氨基酸的营养感应和其对糖脂代谢的
调控机制，将为防治代谢性疾病奠定良好的基础。
[参　考　文　献]
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