全 文 ：第27卷 第7期
2015年7月
Vol. 27, No. 7
Jul., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)07-0807-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015112
∙ 专题：纪念杰出青年科学基金20周年 ∙
收稿日期：2015-01-05
基金项目：国家杰出青年科学基金项目(39525005，39928008)；国家自然科学基金重大项目(39990600)；国家自然科学
基金重点项目(30930052，31230044)；国家自然科学基金创新研究群体项目(30821065)；国家自然科学基金重大研究计
划项目(90813024)；国家自然科学基金面上项目(30600305，30900763，31100532)
*通信作者：E-mail: lli@sibs.ac.cn
Wnt信号膜质转导的机制
贾莹莹，李　林*
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，分子生物学国家重点实验室，上海 200031)
摘　要：Wnt信号通路是一条高度保守的信号转导通路，在生物体多个发育过程以及一系列疾病发生中发
挥重要作用。Wnt信号通路重要的生物学功能和复杂的信号转导调控网络引起了人们广泛和持续的研究兴
趣。介绍了经典Wnt信号通路信号转导的分子框架，结合自身实验室新的研究发现，重点阐述Wnt信号由
细胞膜上向细胞质内转导的机制。
关键词：Wnt信号；分子机制；信号膜质传递
中图分类号：Q257 文献标志码：A
The mechanism of Wnt signal transferring from membrane to cytoplasm
JIA Ying-Ying, LI Lin*
(State Key Laboratory of Molecular Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Wnt signaling pathway is a highly conserved signal transduction pathway, and plays important roles in
multiple biological developmental processes and diseases. The biological function and complicated signal
transduction network have aroused the widespread study interest. This review introduces the molecular framework
of classical Wnt signaling pathway, combined with the findings from our own laboratory, focuses on the mechanism
of Wnt signaling transferring from cell membrane to cytoplasm.
Key words: Wnt signal pathway; molecular mechanism; signal transferring from membrane to cytoplasm
Wnt信号通路是一类在多细胞真核生物中高度
保守的信号通路，在多种生命活动中发挥重要功能。
李林，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究
员，中国科学院院士。1983年本科毕业于南京大学生物系，1989年在中国科
学院上海生物化学研究所研究生毕业获博士学位，1990至 1992年在美国纽约
州立大学石溪分校生理与生物物理系做博士后。1992年 5月至今，在中国科学
院上海生物化学研究所和上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所工
作。现任中国科学院上海生命科学研究院院长、分子生物学国家重点实验室主
任、生化与细胞所学术委员会主任、中国生物化学与分子生物学会理事长等职
务。主要从事细胞信号转导的分子机制研究。
在动物体早期发育中，Wnt信号决定了背腹轴的形
成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系
生命科学 第27卷808
列重要事件，直接调节了细胞增殖、分化、迁移、
极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运，Wnt信号紊乱
会导致生物体出现不同程度上的发育缺陷表型；而
成体组织中的Wnt信号紊乱则会引发多种疾病，其
中包括肿瘤发生。
我们实验室从 1997年开始，在国家杰出青年
基金的资助下，开启了针对经典Wnt信号转导通路
的研究。经过 10多年的研究，揭示了Wnt信号转
导的一些新机制，完善了Wnt信号转导的分子框架，
为认识Wnt信号转导通路的调控机制提供了众多线
索。本文将结合我们实验室的一些研究发现，重点
阐述Wnt信号由细胞膜上向细胞质内转导的机制。
1　经典Wnt信号转导的分子框架
经典Wnt信号转导的大体分子框架如下： Wnt
信号分子结合细胞膜上受体 Frizzled以及共受体
LRP5/6 (low density lipoprotein receptor-related protein
5/6)，激活下游的 Dvl (dishevelled)等蛋白，将信号
转导至细胞质内。细胞质中的 β-catenin是一个关键
的信号转导中枢分子。细胞中 β-catenin主要定位于
细胞膜，参与细胞黏附等过程，只有游离的 β-catenin
参与Wnt信号的转导。没有Wnt信号或者Wnt蛋
白受到抑制因子如 sFRP等抑制时，游离在细胞质
中的 β-catenin在一个由脚手架蛋白 Axin、肿瘤抑
制子 APC (adenomatous polyposis coli)、蛋白激酶
CK1α (casein kinase 1α)、GSK3β (glycogen synthase
kinase 3)和泛素连接酶 E3 β-TrCP等蛋白质分子组
成的“降解复合物”的作用下，被磷酸化标记，进
而被 β-TrCP泛素化修饰，最终经由蛋白酶体通路
降解。Wnt信号存在时，“降解复合物”功能性失活，
β-catenin得以在细胞质中积累并进入细胞核，结合
下游的转录因子 TCF/LEF1家族。TCF/LEF1转录
因子家族本身没有转录活性，在没有Wnt信号情
况下，TCF/LEF1转录因子可以结合转录抑制子
Groucho等，抑制下游基因转录。Wnt激活促进
β-catenin积累入核，β-catenin带有转录激活能力，
竞争结合 TCF/LEF1后形成有转录活性的 β-catenin/
TCF转录复合物，开放Wnt信号下游的靶基因，实
现特定的生物学功能。具体过程参见图 1。
2　Wnt信号从细胞外转导至细胞内的过程
Wnt信号从细胞膜向细胞质内的转导过程十分
图1 经典Wnt信号转导通路的分子框架
贾莹莹，等：Wnt信号膜质转导的机制第7期 809
复杂，除了受体 Frizzled和 LRP5/6外，还涉及到
许多其他的分子，包括 Dvl、Axin、CK1、GSK3等。
人们在研究Wnt信号的膜质转导时先后发现了两个
分支：一方面，Wnt结合 Frizzled，通过 Frizzled激
活下游的 Dvl蛋白来转导信号，形成了Wnt-Frizzled-
Dvl支路；另一方面，共受体 LRP5/6在Wnt信号
激活时发生磷酸化修饰，募集细胞质中的 Axin上
膜，抑制 β-catenin降解复合物的功能，形成了
Wnt-LRP5/6-Axin支路。但随着人们研究的深入，
这两条支路被证明并非各自独立，而是借由一系列
依序进行的事件相互联系，共同形成巨大的“信号
转导体”(signalosome)，完成Wnt信号的膜质转导。
我们实验室在Wnt信号膜质转导方面获得了一系列
的发现，有助于人们对这一环节信号转导机制的
认识。
2.1　Dvl蛋白参与Wnt信号膜质转导的机制
Dvl蛋白是经典与非经典Wnt信号转导过程中
都不可缺少的重要成员。在经典Wnt信号通路中
Dvl更是在信号上游和下游发挥着双重功能 [1-2]。一
直以来，Dvl被公认为一种多功能蛋白质，包括我
们早期发现其介导 JNK 激活通路 [3] 和近期发现
其调控 NFκB转录活性 [4]。Dvl含有 DIX、PDZ、
DEP 3个重要的保守结构域，通过这些结构域来发
挥特定功能。在经典Wnt信号通路中，Dvl-Frizzled
的结合是Wnt信号膜质转导过程中的重要事件。关
于 Dvl-Frizzled结合的具体机制，最初认为 Dvl的
PDZ结构域是负责与 Frizzled结合的主要位点，但
体外实验又表明 PDZ结构域与 Frizzled的亲和力很
弱 [5]。我们实验室在过表达系统中发现，3个结构
域中只有 DEP结构域与全长 Dvl有类似现象，可
以和 Frizzled7共定位于细胞膜 [6]。后面他人的发现
也证实了结合 Frizzled的位置更有可能是 Dvl的
DEP结构域及 C端序列 [7]。
对于Wnt-Frizzled是怎样激活 Dvl的，具体机
制到现在为止尚不完全清楚，但是对于 Dvl不同修
饰发挥何种作用及修饰调控机制的揭示，可以为了
解这一过程提供更多线索。人们发现，Dvl的磷酸
化修饰是其发挥活性所必需。目前已发现 3个激酶
可以磷酸化修饰 Dvl，分别是 CK1ε (casein kinase
1ε)、CK2 (casein kinase 2)和 PAR-1, 它们都被发现
能够作为正向调控因子参与经典Wnt信号通路 [8-11]。
另外，近年来发现的一些Wnt负调控因子 (TAZ、
NRX、LKB1)也正是通过抑制 Dvl的磷酸化水平来
发挥其抑制经典Wnt信号的功能 [12-14]。这些说明，
Dvl的磷酸化修饰在经典Wnt信号的转导过程中起
着重要作用。需要指出的是，非经典Wnt信号也能
够使 Dvl发生高度磷酸化，但是却不会引起后续胞
浆中 β-catenin的稳定与积累，说明 Dvl磷酸化这个
单一事件并不足以激活经典Wnt信号通路，它还需
要协同Wnt蛋白引发的其他事件共同作用才能够激
活Wnt信号通路。除了磷酸化修饰，Dvl的泛素化
修饰对于其在经典Wnt信号中的活性也很重要。去
泛素化酶 CYLD能够特异去除 Dvl分子 K63连接
的泛素化修饰，在不影响 Dvl稳定性的同时抑制
Dvl对经典Wnt信号通路的激活 [15]。另外，Dvl发
生泛素化修饰，已发现 4个以 Dvl蛋白作为底物的
E3泛素连接酶，它们分别是：在早期胚胎发育过
程调节Wnt信号的 KLHL12-Cullin-3 [16]，在神经系
统中特异性表达的 NEDL1 [17]，在由饥饿引起的细
胞自噬过程中参与调节经典Wnt信号的 pVHL [18]，
以及在拉福拉疾病 (lafora disease)患者中发生高度
突变的Malin [19]。此外，我们实验室最近也发现了
一个新的 Dvl蛋白的 E3泛素连接酶 ITCH，它的作
用方式不同于以前发现的 E3泛素连接酶，作用对
象特异性针对磷酸化形式 Dvl蛋白，从而实现对经
典Wnt信号通路的精确调控 [20]。在特定生理过程中，
Dvl的稳定性是一个可用来调控经典Wnt信号通路
的重要靶点。
2.2　共受体LRP5/6的磷酸化修饰
在Wnt蛋白刺激诱导下，受体 LRP5/6会发生
磷酸化，这是经典Wnt信号上游激活的一个标志性
事件。2001年，我们实验室与耶鲁大学吴殿青实验
室合作发现 Axin与 LRP5胞内段的结合是经典Wnt
信号转导所必需的，从而建立了第一条Wnt信号膜
质转导的链接 [21]。后来贺熹实验室与其他实验室又
先后证明，Axin是与磷酸化的 LRP5/6结合来转导
信号的 [22-23]。因此，LRP5/6的磷酸化修饰在Wnt
信号转导的上游就显得尤为重要。
经典Wnt信号所引起的 LRP5/6磷酸化主要发
生在 LRP5/6胞内段的 5个 PPSPXS (PPS/TXS/T)重
复基序上，每个基序中都有两个磷酸化位点
PPSPXS (位点Ⅰ和位点Ⅱ )，并且这些位点在不同
物种间都是高度保守的。人们对这些基序在经典
Wnt信号通路中的功能进行了研究，发现 PPSPXS
基序所介导的 LRP5/6磷酸化对于 Wnt信号转导
至关重要，并提示位点Ⅰ的磷酸化是信号转导所
必需，位点Ⅱ的磷酸化则起到进一步放大信号的作
用 [22,24]。随后，人们认识到负责磷酸化这两个位点
生命科学 第27卷810
的激酶并不相同。2005年，贺熹实验室提出了
LRP5/6磷酸化的双激酶机制：GSK3和 CK1分别
负责磷酸化位点Ⅰ和位点Ⅱ。由于突变位点Ⅰ，位
点Ⅱ的磷酸化也无法发生，所以 GSK3对位点Ⅰ的
磷酸化被认为是位点Ⅱ磷酸化的先决条件 [25]。后来
人们又发现，还有其他激酶也参与对位点Ⅰ的磷酸
化，如 GRK5/6 (G protein-coupled receptor kinases 5
and 6)在体外能够直接磷酸化 LRP6的 PPSP基序，
在细胞中敲低 GRK5/6的蛋白质水平也会明显降低
Wnt3a所引起的 LRP6位点Ⅰ的磷酸化水平 [26]。在
细胞周期过程中，激酶 PFTK及其激活因子 Cyclin
Y在 G2/M期的蛋白表达水平达到峰值，并同时磷
酸化 LRP6的位点Ⅰ，使其磷酸化水平也达到峰
值 [27]。另外，CK1家族的成员 CK1γ 和 CK1ε 还被
发现能够磷酸化 LRP6蛋白上除 PPSPXS重复序列
以外的位点：CK1γ 通过促进 LRP6蛋白上 S/T富
集区内的 T1479位磷酸化，从而正调控经典Wnt
信号通路 [23]；CK1ε 则可能通过磷酸化 LRP6蛋白
上的 S1420和 S1430位点，负调控经典Wnt信号
通路 [28]。由此可见，LRP5/6的多位点磷酸化使经
典Wnt信号通路的调控更为精细。
2.3　LRP5/6信号转导体
前文提到，Wnt信号膜质转导的两条支路
Frizzled-Dvl以及 LRP5/6-Axin并不是相互独立的，
实际上在信号转导的多个层面，它们都紧密地联系
在一起。首先，Wnt蛋白可以同时结合细胞膜表面
的受体 Frizzled和共受体 LRP5/6，并促使它们之间
发生相互作用，三者是通过形成相互依赖的受体复
合物来转导信号的 [29]。再者，LRP5/6信号转导体
这一概念被提出。Niehrs实验室利用实时活体显微
技术，在 HeLa细胞中观测了Wnt蛋白刺激前后膜
附近各种Wnt信号成员的动态变化。他们发现，
Wnt蛋白刺激后的很短时间内在膜上就开始形成
LRP6聚集体，聚集体中的 LRP6已经被磷酸化，
同时 Frizzled、Dvl、Axin、GSK3等分子也都存在
于这个聚集体中，共同组成了所谓的信号转导体 [30]。
在后续的研究中，还发现了这两个分支之间越来越
多的联系。Dvl被Wnt-Frizzled募集上膜后在 DIX
结构域的介导下会以头对尾的形式发生多聚 [31]；同
时，另一个也含有 DIX结构域的蛋白质 Axin通过
结合 Dvl的 DIX结构域而被募集到细胞膜附近 [32]。
Dvl聚集可以促进多个蛋白质发生聚集，一方面可
以经由它与 Frizzled的结合，带动Wnt信号的受体
复合物发生聚集，LRP5/6也会随之聚集；另一方面，
通过我们早期发现的 Dvl-Axin的相互作用 [33]，带
动 Axin以及与 Axin紧密结合的 GSK3到膜上发生
聚集 [30,34-35]。这样会在膜附近产生局部高浓度受体
LRP5/6以及高浓度激酶 GSK3的环境，为 LRP5/6
磷酸化的发生以及经典Wnt信号的高效率激活提供
可能。而 Dvl的聚集本身也受到调节，Ccd1蛋白
的 DIX结构域能够与 Dvl的 DIX结构域形成头对
尾形式的异元聚集，从而使 Dvl自身的同元聚集解
聚，这样在聚集与解聚间达到平衡，将 Dvl的聚集
程度维持在适当的水平 [36]。
2.4　Wnt信号膜质转导机制的新发现
在研究信号转导体以及 LRP5/6磷酸化的过程
中，我们实验室的研究以及和其他实验室的合作工
作，揭示了一系列参与这一过程的重要分子和作用
机制。2008年，通过与吴殿青实验室合作研究发现，
脂类分子 PtdIns(4,5)P2在 Wnt信号诱导的 LRP6
磷酸化过程中发挥重要作用 [37]。结合进一步的机
制研究发现，Wnt信号通过 Frizzled和 Dvl，首先
激活了 PIP5KΙβ和 PIP4KΙΙα，然后，在这两个激
酶的作用下，其产物 PtdIns(4,5)P2在膜附近大量产
生，进一步诱导 LRP6发生多聚以及磷酸化修饰，
有利于Wnt信号转导 [37-38]。这一发现不仅第一次将
脂类分子引入了经典Wnt信号转导的分子框架中，
同 时 进 一 步 将 Wnt-Frizzled-Dvl 与 Wnt-LRP5/6-
Axin两个分支联系起来，揭示了 Dvl参与 LRP5/6
磷酸化过程新的分子机制。随后，Amer1 (也称为
WTX)被发现能够与 PtdIns(4,5)P2结合并被募集
上膜，同时，借由 Amer1与 GSK3β、CK1γ、Axin
的相互作用，将这些分子也带入信号转导体中，以
帮助 LRP6进行磷酸化 [39]，提出了信号转导体中
Dvl-PtdIns(4,5)P2-Amer1-LRP5/6磷酸化的分子模型。
此外，我们实验室和吴畏实验室还分别发现了另两
个参与这个过程的分子——Caprin-2和跨膜蛋白
TMEM198，它们都能够与 LRP5/6受体直接结合并
在信号转导过程中促进 GSK3β、CK1等激酶对
LRP5/6的磷酸化水平，并以此促进经典Wnt信号
通路的激活 [40-41]。
前期我们发现 Axin可以结合 LRP5胞内段，
这是经典Wnt信号转导所必需的，建立了第一条
Wnt信号膜质转导的链接 [21]。近期我们实验室发
现了 Axin的一种新泛素化修饰，泛素化连接酶
Smurf1能够对 Axin进行 K29位多聚泛素化修饰，
这种修饰并不导致 Axin蛋白的降解，而是影响了
Axin和 LRP5/6的相互作用，进而抑制经典Wnt信
贾莹莹，等：Wnt信号膜质转导的机制第7期 811
号 [42]。接下来的工作进一步发现，Smurf1对 Axin
的结合以及泛素化修饰发生在细胞膜附近，并且
Smurf1对 Axin的泛素化修饰受到细胞周期的调控，
在细胞的 G2/M期，Smurf1和 Axin的结合降低，
这导致在该时期 Axin的泛素化修饰受到抑制，
Axin和 LRP6的结合升高，从而有利于 LRP6 磷酸
化水平在 G2/M期达到峰值，进而使得细胞在该时
期能更好地响应Wnt信号 [43]。
Axin和 LRP6的结合对于Wnt信号转导非常
重要，但是 Axin在这一环节中的具体作用机制尚
不清楚。我们近期发现了一个可以正向促进Wnt信
号转导的小分子 HLY78，而且重要的是，HLY78
结合的蛋白靶点正是 Axin蛋白。进一步的机制研
究发现，Axin自身的 N端和 C端可以结合，这种
结合阻碍了 Axin结合 LRP6，我们称之为 Axin的
自抑制。小分子 HLY78能够结合在 Axin的 C端，
解除这种自抑制，增加 Axin与 LRP6结合，促进
LRP6的磷酸化，最终导致Wnt信号通路的进一步
激活。另外，我们发现 HLY78也能够协同Wnt信
号通路促进斑马鱼造血干细胞标记基因的表达 [44]。
在细胞内寻找何种分子可以发挥 HLY78的作用，
也是一个有意思的问题。我们最新的工作利用荧光
共振转移系统，不仅进一步验证了 HLY78能够改
变 Axin的构象，打开 C端和 N端，解除 Axin的
自抑制，而且还发现一个非常有意思的现象，即
PtdIns(4,5)P2同样可以影响 Axin的构象 (未发表 )。
这个发现提示了 PtdIns(4,5)P2潜在的调控 LRP5/6
活化，促进Wnt信号的新机制。
在上述这些发现的基础上，我们提出一个经典
Wnt信号由胞外转导到胞内的简单模式图 (图 2)：
在信号起始初期，Wnt蛋白同时结合受体 Frizzled
和 LRP5/6，Dvl蛋白被首先激活并通过 Frizzled
上膜。随后，Dvl通过激活蛋白激酶 PIP5KΙβ和
PIP4KΙΙα，产生 PtdIns(4,5)P2，促进 Axin构象打开
并结合 LRP5/6，进而促进 LRP5/6磷酸化修饰。磷
酸化的 LRP5/6进而募集更多胞浆中的 Axin上膜，
形成巨大的多分子之间相互作用的信号转导体，从
而稳定胞浆中的中心分子 β-catenin，将Wnt信号转
导下去。
3　结束语
对Wnt信号通路的研究至今已经有 30多年了，
但仍然遗留很多问题有待回答。就本文介绍的经典
Wnt信号通路而言，尽管基本的信号转导分子框架
已经成型，但其中一些重要的问题仍然悬而未决，
如对于这条信号通路，β-catenin入核及其调控的机
制是一个显而易见且非常重要的问题，但到目前为
止，对此尚无清楚认识。这也是我们实验室正在努
力攻克的目标之一。相信假以时日，人们对Wnt信
号通路的生物学功能及其机理的认识必将更加深入
与丰富。
[参　考　文　献]
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