全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
文章编号：1004-0374(2013)02-0140-12
收稿日期：2012-12-12
基金项目：国家自然科学基金项目(31030022)
*通信作者：E-mail: qwzhai@sibs.ac.cn；Tel: 021-
54920903
Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢
周　犇，翟琦巍*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘　要： 糖脂代谢的紊乱会导致肥胖、糖尿病和心血管疾病等代谢相关疾病。近年来，罹患代谢相关疾病
的人数迅速增加，这些疾病带来越来越沉重的经济和社会负担。Sirtuin蛋白家族是一类高度保守的、NAD+
依赖的蛋白去乙酰化酶和 (或 )ADP核糖基转移酶，在寿命调控、卡路里限制和多种糖脂代谢过程中起重
要作用。细胞核中的 SIRT1、SIRT6和 SIRT7可以通过去乙酰化组蛋白和多种转录因子等，从而广泛地参
与对糖脂代谢的调控，而线粒体中的 SIRT3、SIRT4和 SIRT5可以调节多种重要的线粒体内酶的活性，从
而维持机体能量平衡。越来越多的研究发现，sirtuins正常活性的维持有助于延缓，甚至阻止代谢相关疾病
的发生，并提示 sirtuins有望成为防治这些疾病的药物靶点。
关键词：糖脂代谢；sirtuins；去乙酰化酶；SIRT1
中图分类号：Q493.4; Q493.5; Q555.3; R589　　文献标志码：A
Sirtuins in glucose and lipid metabolism
ZHOU Ben, ZHAI Qi-Wei*
(Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Dysregulation of glucose and lipid metabolic pathways leads to obesity, diabetes, cardiovascular disease
and other metabolism related diseases. In recent years, the global prevalence of metabolic disease is rapidly
increasing with devastating results for societies. Sirtuin is a conserved family of proteins with NAD+-dependent
deacetylase and/or mono-ribosyltransferase activity. Sirtuins are involved in longevity, caloric restriction and
various glucose and lipid metabolic pathways. The nuclear sirtuins, SIRT1, SIRT6 and SIRT7, regulate numerous
metabolic pathways through deacetylating the key transcription factors, cofactors and regulators. The mitochondrial
sirtuins, SIRT3, SIRT4 and SIRT5, regulate the activity of important mitochondrial enzymes to maintain energy
homeostasis. Growing evidence indicates that sirtuins are beneficial in the prevention of metabolic-related diseases.
Thus, sirtuins could be pharmacologically activated to ameliorate such diseases.
Key words: glucose and lipid metabolism; sirtuins; deacetylase; SIRT1
1　Sirtuin蛋白家族简介
酵母沉默信息调节子 2(silent information regul-
ator 2, Sir2)蛋白和它在其他原核和真核生物中的同
源物 (sirtuin)是一类依赖于 NAD+、核心区域高度保
守的蛋白去乙酰化酶和 (或 )ADP核糖基转移酶 [1-3]。
早在 1979年，人们就发现了 sir2基因对于维
持酵母的交配型、端粒的长度和 rDNA编码的
DNA重复序列的生成具有非常重要的作用 [4-5]。让
研究人员对 sirtuin蛋白家族日益重视的原因是后续
发现了 Sir2在寿命调控中起重要作用。Sir2基因可
以通过抑制基因组的不稳定性延长酵母的寿命，敲
除 Sir2基因可以显著地缩短酵母的寿命，而额外的
一个 Sir2基因拷贝则能延长酵母寿命约 40%[6-7]。
后续发现，在线虫中过表达 Sir2的同源物 Sir2.1能
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 141
够延长线虫 50%的寿命 [8]，果蝇中也发现了类似的
现象 [9]。Sirtuin蛋白家族在卡路里限制 (caloric rest-
riction)导致的寿命延长过程中也有着重要作用 [9-11]，
但是，2011年在线虫和果蝇中的研究对 Sir2和寿
命的关系提出了质疑 [11]。
Sirtuin蛋白家族是一种 NAD+依赖的蛋白去乙
酰化酶和 (或 )ADP核糖基转移酶，提示 sirtuin蛋
白家族可能作为 NAD+的一种感受器，与糖脂代谢
密切相关。同时，由于发现 Sir2在卡路里限制中的
重要作用，对于 sirtuin蛋白家族的研究也开始成为
代谢领域的热点。Sirtuin蛋白家族参与了生命体的
一系列生理病理过程，与糖脂代谢、寿命调控、应
激反应、炎症反应、肿瘤形成等都有密切关系 [4,12]。
哺乳动物 sirtuin蛋白家族有 7个成员 (SIRT1~
SIRT7)，它们都具有高度保守的 NAD+结合域和催
化功能域 [1,13]，不同的 N端和 C端可使它们能够结
合不同的底物 (图 1)。Sirtuin蛋白家族可以调节多
种蛋白的乙酰化修饰和 (或 )ADP核糖基修饰 (表1)。
Sirtuin蛋白家族具有不同的亚细胞定位。SIRT1、
SIRT 6和 SIRT 7主要位于细胞核内，SIRT3、SIRT4
和 SIRT5定位在线粒体中，而 SIRT2主要分布在细
胞浆中 [14]。这些蛋白的亚细胞定位还取决于细胞类
型、状态和分子间相互作用等，如 SIRT1和 SIRT2
可在细胞核和细胞浆之间穿梭，并且与细胞核和细
胞浆中的蛋白相互作用 [15-17]。Sirtuin蛋白家族成员
的细胞定位、生物学功能等详见表 1。
2　哺乳动物sirtuin蛋白家族与卡路里限制
尽管 sirtuin蛋白家族成员的亚细胞定位不同，
它们也有着多种不同的底物，但是该家族所有成员
的活性都依赖于细胞能量状态的指示因子 NAD+。
Sirtuin的酶活性能够被尼克酰胺 (nicotinamide)，一
种 sirtuin催化反应的产物所抑制 [18]， NADH也可能
会抑制它们的酶活 [19]。因此，sirtuins的活力会随
着细胞内代谢状态的改变而变化。Sirtuins在糖脂
代谢中的重要作用的相关研究一定程度上起始于其
在卡路里限制中的研究。
卡路里限制是指在保证机体基本营养需求前提
下，降低机体 30%~40%的能量摄入。卡路里限制
表1 哺乳动物sirtuin蛋白家族
酶活性 底物 亚细胞定位 参与的生理功能
SIRT1 去乙酰化酶 p53、Foxo1、Foxo3、CREB、Hif-1、 细胞核 葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、胰岛素
　Hif-2α、HSF1、Ku70、β-catenin、 细胞质 　分泌、脂肪酸代谢、脂肪因子分
　E2F1、Myc、STAT3、PGC-1α、 　泌、胆固醇代谢、细胞分化、细胞
　NF-κB p65、TORC2、LXR、FXR、 　应激、细胞凋亡、炎症反应等
　SREBP、PER2、CLOCK、H3、H4
SIRT2 去乙酰化酶 Tubulin、H4、Foxo3a、FoxO1、 细胞质 糖异生、脂肪细胞分化、甾醇生物合
　PEPCK1、NF-κB p65 细胞核 　成、氧化应激、细胞周期、NF-κB
　信号通路
SIRT3 去乙酰化酶 Oxidative phosphorylation complex I、 线粒体 ATP生成、脂肪酸氧化、酮体生成、
　AceCS2、LCAD、HMG-CoA 　柠檬酸代谢、氧化应激、细胞凋
　synthase 2、IDH2、MnSOD、 　亡、尿素循环、心肌肥大
　SOD2、Ku70、OTC、CypD
SIRT4 ADP-核糖基 GDH 线粒体 胰岛素分泌、脂肪酸氧化
　转移酶
SIRT5 去乙酰化酶 CPS1 线粒体 尿素循环
SIRT6 去乙酰化酶 H3、CtIP、SIRT6 细胞核 DNA修复、端粒染色质结构、NF-κB
　ADP-核糖基 　信号通路
　转移酶
SIRT7 去乙酰化酶？ p53? 细胞核 rDNA转录
图1 Sirtuin蛋白家族结构示意图
生命科学 第25卷142
可以显著延长多种动物的寿命，包括酵母、线虫、
果蝇、鱼类、啮齿类以及一些更高等的动物 [20]。在
哺乳动物中，卡路里限制能够降低很多肥胖或代谢
综合征相关疾病的发病率 [21-22]。
卡路里限制可以通过调节多条信号通路来延长
寿命。一方面，卡路里限制抑制了一些促进衰老的
信号通路，例如胰岛素和生长因子信号通路以及氧
化应激；另一方面，卡路里限制促进了细胞应激抵
抗，包括 DNA损伤修复、自噬作用等 [23]，从而提
高细胞在面对环境压力时的存活率。在酵母中，卡
路里限制会降低细胞内的 NADH含量，增加 NAD+/
NADH的比值，并提高 Sir2的活性 [19]。在酵母和
线虫中，Sir2基因在卡路里限制对寿命的延长作用
中被认为是必需的 [9,20]，而哺乳动物中，sirtuin蛋
白家族是否在卡路里限制对寿命的延长中起作用受
到了广泛的关注。近来的研究发现，在卡路里限制
的过程中，小鼠脑部、白色脂肪组织、肌肉、肝脏
以及肾脏中的 SIRT1蛋白都有显著上调 [24-25]。卡路
里限制同样能够促进代谢组织，尤其是褐色脂肪组
织中 SIRT3的表达 [26-27]。在卡路里限制的过程中，
小鼠细胞内 NAD+的水平，以及 NAD+/NADH的比
值在不同的组织中相差很大，提示不同的组织对于
卡路里限制的响应并不相同 [28]。卡路里限制时小鼠
血糖、甘油三酯和胰岛素样生长因子 (insulin-like
growth factor 1, IGF-1)水平的改变以及活动量的增
加都依赖于 SIRT1[29-30]。SIRT1的转基因小鼠在很
多方面也表现出了和卡路里限制小鼠相类似的表
型，例如，体重降低，更强的代谢活力，血液中胆
固醇、脂肪因子、胰岛素、葡萄糖浓度的降低等 [31-33]。
SIRT3在卡路里限制过程中则参与了保护氧化损伤，
并能预防衰老引起的听力受损 [34-35]。白藜芦醇是一
种植物来源的多酚类物质，富含于葡萄、蓝莓、花
生等食物中，它可以上调 SIRT1的酶活性。最近的
研究发现，白藜芦醇干预肥胖患者 30 d能在一定程
度上模拟卡路里限制的效果 [36]。这些研究结果都表
明，sirtuins在卡路里限制介导的延缓衰老的过程中
发挥着重要作用。
3　哺乳动物sirtuin蛋白家族与糖脂代谢
3.1　SIRT1
在过去的十几年中，对 sirtuin蛋白家族生物学
功能方面的研究有了长足的进步，其中 SIRT1是
sirtuin家族中研究最多的一个成员。SIRT1可以去
乙酰化组蛋白，还可以去乙酰化很多重要的转录因
子和调节蛋白，从而调控多种生物学过程。其中研
究较多的是 SIRT1在糖脂代谢中的作用，包括肝脏、
肌肉、脂肪、胰岛和脑中非常精细和复杂的对脂代
谢调控作用 (图 2)。
3.1.1　肝脏中的SIRT1与糖脂代谢
肝脏是响应营养物质和激素信号的主要糖脂代
谢器官之一。在饥饿状态下，肝脏通过脂质氧化、
糖原分解和糖异生将储存的脂类和糖原分解，产生
葡萄糖并提供能量。肝脏中的 SIRT1主要调节糖异
生、糖酵解、胰岛素敏感性、脂肪酸氧化以及胆固
醇的代谢。在能量过剩的时候，肝脏能通过合成糖
原和形成脂滴来储存能量。近来的研究显示，SIRT1
广泛地参与了肝脏中的糖脂代谢 (图 2)。在短期饥
饿时，SIRT1可以抑制糖异生关键因子 TORC2，从
而抑制糖异生，降低血糖浓度 [37]。而在长期饥饿的
条件下，SIRT1去乙酰化并激活 PGC1-α和 PPARα，
促进脂肪酸的氧化并改善葡萄糖稳态 [38-39]。在长期
饥饿状态下，SIRT1还通过去乙酰化 FOXO1、STAT3
等促进糖异生并抑制糖酵解 [40-41]。肝细胞中 SIRT1
也参与胰岛素敏感性的调控 [39,42]。在肝脏中利用腺
病毒过表达 SIRT1能够缓解肥胖小鼠的内质网应
激，改善胰岛素敏感性，同时还能缓解脂肪肝 [43]。
此外，SIRT1还可以通过去乙酰化 CREB，从而调
节糖脂代谢 [44]。利用腺病毒降低小鼠肝脏中 SIRT1
的表达会导致饥饿状态时脂肪酸氧化相关基因表达
的降低 [45]。特异性地在小鼠肝脏中敲除 Sirt1基因
的第四个外显子会导致小鼠肝脏表达一种酶活性缺
失的 SIRT1蛋白，这种小鼠在用高脂饮食诱导肥胖
时肝脏的脂肪酸氧化能力变弱，更容易出现高脂饮
食诱导的异常脂蛋白血症、脂肪肝、炎症反应和内
质网应激 [39]。敲除小鼠肝脏中 Sirt1基因的第五和
第六个外显子则导致小鼠在正常饮食的状态下就会
出现脂肪肝 [46]。
SIRT1还可以调节 LXR、FXR和 SREBP等转
录因子进而来调节脂类和胆固醇代谢 [47-49](图 2)。
LXR和 FXR是胆固醇和胆酸的重要感受器，它们
都能被 SIRT1去乙酰化而激活。SREBP是脂质合
成和胆固醇合成的关键调节蛋白，它们同样也能被
SIRT1去乙酰化 [49-50]。一些小分子化合物，如白藜
芦醇能够增加 SIRT1的酶活力，体内和体外实验都
表明，这些化合物能够抑制 SREBP下游基因的表
达。总之，这些研究结果都表明肝脏中的 SIRT1在
糖脂代谢中发挥着重要作用，激活 SIRT1可能可以
用于治疗代谢类疾病。
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 143
3.1.2　肌肉中的SIRT1与糖脂代谢
在肌肉中，SIRT1也可以通过去乙酰化来活化
PGC1-α并促进线粒体中的脂肪酸氧化 [51] 。在胰岛
素抵抗或者 2型糖尿病患者的骨骼肌中，PGC1-α
和线粒体中的 OXPHOS基因的表达下降 [52-54]，
SIRT1对 PGC1-α等的激活可能参与了胰岛素敏感
性的改善 (图 2)。PTP1B是一种蛋白酪氨酸磷酸酯
酶，它是胰岛素信号通路的负调节蛋白，PTP1B缺
失的小鼠的胰岛素敏感性要高于野生型并且对于高
脂诱导的肥胖有抵抗作用 [55]。在肌肉细胞中，SIRT1
可以通过抑制 PTP1B的转录和表达而增强胰岛素
敏感性 [42]。此外，在卡路里限制的过程中，肌肉组
织中的 SIRT1可以通过去乙酰化 STAT3，增强
PI3K信号通路，从而增强胰岛素敏感性 [56]。
3.1.3　脂肪组织中的SIRT1与糖脂代谢
白色脂肪组织是储存脂肪和分泌脂肪因子的主
要场所。脂肪细胞分泌的瘦素 (leptin)和脂联素
(adiponectin)调控着能量平衡、葡萄糖和脂肪酸的
代谢。在很多与脂肪细胞分化相关的因子中，核受
体 PPARγ在调节脂肪酸的储存和葡萄糖的代谢中
扮演着重要的角色 [57]。SIRT1可以抑制 PPARγ活性，
从而减少脂质储存 [24](图 2)。白藜芦醇是一种多酚
类物质，它可以上调 SIRT1的酶活性，用白藜芦醇
处理小鼠能够抵抗高脂饮食引起的肥胖和代谢综合
征 [58-60]。尽管白藜芦醇是直接激活 SIRT1还是通过
其他信号通路来激活 SIRT1还存在着争论 [61]，但
是这些研究都显示 SIRT1可以调节脂质代谢。
褐色脂肪组织是非战栗产热的主要场所，但褐
色脂肪中 SIRT1的作用目前还不是很清楚。一方面，
SIRT1可以通过抑制MyoD介导的成肌基因的表达
以及 PGC1-α介导的线粒体基因的表达来促进褐色
脂肪的分化 [62]；另一方面，SIRT1还能够通过非细
胞自主的方式来调节褐色脂肪的分化，在雌性小鼠
的 POMC神经元细胞中，SIRT1选择性地控制着性
腺旁脂肪组织垫中白色脂肪细胞向褐色脂肪细胞的
转化，并增加能量消耗 [63]。此外，利用可以激活
SIRT1的 SRT1720处理小鼠时，肌肉、肝脏以及褐
色脂肪组织中的氧化代谢都增强了 [64]。这些都显示
SIRT1以细胞自主或非自主的方式调节褐色脂肪的
糖脂代谢。
3.1.4　SIRT1与胰岛素分泌
胰腺 β细胞能够感受血液中的葡萄糖浓度，并
分泌胰岛素。胰腺 β细胞功能受损会导致 1型糖尿
病，且与 2型糖尿病的发生部分相关。SIRT1是一
图2 SIRT1与糖脂代谢
生命科学 第25卷144
种促进胰岛素分泌的重要调节蛋白。在小鼠胰岛 β
细胞中过表达 SIRT1能够改善葡萄糖耐受性并增加
葡萄糖诱导的胰岛素的分泌 [65]，而敲除 Sirt1基因
则会使葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损 [66]。这些
研究都发现 SIRT1通过抑制解偶联蛋白 2(UCP2)的
转录来抑制胰岛素的分泌 (图 2)。此外，白藜芦醇
也能够增强葡萄糖刺激时胰腺 β细胞胰岛素的分
泌 [67]。与这些结果一致的是，利用小分子化合物激
活小鼠体内的 SIRT1能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖
和胰岛素抵抗 [58-60]。NAMPT是 NAD+合成过程中
的限速酶，可以调节 β细胞胰岛素的分泌，并且
SIRT1很可能参与了这个调节过程 [68]。具有 NAD
合成活性的WldS蛋白可以和 SIRT1相互作用，并
增加 NAD的生物合成，激活 SIRT1，降低 UCP2
的表达，提高 ATP水平，最终促进胰岛素转录和分
泌 [69]。这些结果都显示，调节 SIRT1的活性可以
用来调节胰岛素分泌，从而调节整体的葡萄糖代谢。
3.1.5　中枢神经系统SIRT1与代谢平衡
大脑可以通过神经和内分泌系统调控全身的代
谢平衡。卡路里限制和饥饿都会提高下丘脑中的
SIRT1的表达 [70-71]。小鼠脑中 SIRT1缺失会导致垂
体前叶细胞缺陷，垂体不能对卡路里限制做出反
应 [72]；小鼠大脑特异性过表达 SIRT1后下丘脑中
的神经元活动增强 [71]。这些结果提示，脑中的
SIRT1影响下丘脑 /垂体激素的分泌，并参与了卡
路里限制延缓哺乳动物衰老的过程。
然而，大脑中的 SIRT1在控制糖脂代谢方面的
作用比较复杂，进食和能量消耗主要由下丘脑中抑
制食欲的 POMC神经元和促进食欲的 AgRP神经元
调节 [73]。有研究显示，抑制下丘脑中 SIRT1的活
性会使饥饿抑制的 FOXO1的乙酰化重新升高，
POMC表达升高，AgRP表达下降，从而减少食物
摄取，减轻体重 [70]。这与外周系统中 SIRT1抑制
肥胖的功能相反，它的作用可能是通过 AgRP神经
元来调节的。由于 AgRP神经元特异性的 SIRT1缺
失会降低 AgRP神经元的活性，因此缓解了其对于
POMC神经元作用的抑制，可能导致了食物摄取变
少、体重降低 [74]。还有研究发现，在小鼠纹状体和
海马特异性过表达 SIRT1会导致雌性小鼠肥胖和葡
萄糖不耐受 [75]。另一方面，POMC神经元特异性地
缺失 SIRT1又会减弱瘦素信号，减少能量消耗，并
对高脂诱导的肥胖变得更敏感 [64]。特异性地敲除大
脑 SF1神经元细胞 (steroidogenic factor 1 expressing
neurons)中 SIRT1也会导致小鼠对饮食诱导的肥胖
高度敏感 [76]。这些研究结果都表明，SIRT1在机体
糖脂代谢的中枢调节中发挥着重要作用。
3.1.6　SIRT1与代谢节律
地球上几乎所有生物的很多生理过程都具有
24小时的昼夜节律，节律蛋白介导了这些节律过程
的形成。在哺乳动物中，节律的调节主要是一个负
反馈循环控制，转录因子 CLOCK、BMAL1形成的
异二聚体和它们的转录产物 PER、CRY、REV-ERB
和 ROR等介导了这一过程。PER和 CRY可以抑制
CLOCK/BMAL1的活性，而 REV-ERB 和 ROR可
以调节 BMAL1的表达 [77]。
血液中的脂肪酸、葡萄糖、甘油三酯以及一些
激素都存在着节律的变化，且外周的代谢组织能够
迅速地对这种节律变化做出反应 [78]。外周代谢组织
中一些代谢相关的蛋白也存在着节律的变化，如胆
固醇代谢的限速酶 CYP7A1、脂代谢途径中的
ACC1、FASN，糖代谢途径中的 PEPCK等 [79-80] ，
节律的紊乱会导致这些酶的异常表达。血清中的胰
岛素 [81]、胰高血糖素 [82]、糖皮质激素 [83]等也存在
着约 24小时的节律变化，它们也因此调控着血糖
的节律变化。对一些节律基因表达变化的动物模型
的研究发现，节律基因表达异常会导致代谢的紊乱。
Clock基因纯合突变小鼠表现为食欲过旺和肥胖，
它们出现了如高脂血症、高糖血症和脂肪肝等代谢
综合征的症状 [84]。Bmal1基因缺失小鼠对于胰岛素
的响应改变，糖异生功能受损 [85-86]，但节律如何影
响代谢的具体分子机制还有待于进一步阐明。
SIRT1参与了对节律的调节 (图 2)。SIRT1能
够与 CLOCK/BMAL1结合，通过去乙酰化 PER2
和 BMAL1来调节节律基因的表达 [87-88]，但究竟是
SIRT1蛋白水平还是它的酶活力具有节律变化还不是
十分清楚。NAD+生物合成的限速酶 NAMPT能够
被 CLOCK/BMAL1直接调节，这可能是 NAD+和
SIRT1酶活力节律变化的分子机制 [89-90]。这些研究
将 CLOCK/BMAL1、NAMPT、NAD+和 SIRT1联系
到一起，为代谢节律的调控提供了可能的分子机制。
胞内 NAD+的节律变化是否与 SIRT1酶活性
的节律变化相关还需要进一步研究。在特定浓度
的外源 NAD+下，免疫沉淀得到的 SIRT1蛋白的
酶活力也具有节律变化，提示可能有一些翻译后
修饰与 SIRT1酶活性的节律变化相关。SIRT1的
酶活性可以被磷酸化调控，蛋白激酶 DYRK1A可
以磷酸化 SIRT1并增强它的活性 [91]。DYRK1A可
以通过磷酸化 CRY2而使其降解，从而参与节律
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 145
调控 [92]，可能 DYRK1A也参与了 SIRT1酶活性
的节律调控。
3.2　SIRT2
SIRT2主要定位在细胞浆中，早期发现微管蛋
白是比组蛋白 H3更加适宜的 SIRT2底物 [93]。 后续
研究发现，SIRT2可以通过去乙酰化 FoxO1调控脂
肪细胞分化 [94]，并可以通过去乙酰化 FoxO3a，从
而在氧化应激和卡路里限制中发挥作用 [95]。SIRT2
可以通过下调甾醇生物合成而发挥神经保护作
用 [96]，但也有不太一致的观点 [97]。SIRT2可以去乙
酰化 PEPCK1并抑制其泛素化降解，从而促进糖异
生 [98]。SIRT2还被发现可以去乙酰化 NF-κB的 p65
亚基，从而调控其下游基因的表达 [99]。
3.3　线粒体sirtuins：SIRT3、SIRT4和SIRT5
Sirtuin蛋白家族的 SIRT3、SIRT4和 SIRT5定
位于线粒体中。线粒体消耗了细胞中 85%~95%的
氧气，生成 ATP并供给细胞利用，并生成了细胞中
90%的活性氧 (reactive oxygen species, ROS)[100]。线
粒体还是糖脂代谢过程中许多代谢通路的中间桥
梁，线粒体功能的紊乱会导致糖尿病、神经退行性
疾病、癌症、衰老等疾病的发生 [101]。SIRT3-5缺失
的小鼠表型并不十分明显 [102]。目前，对于 SIRT3
的研究略多，对于 SIRT4和 SIRT5的研究还处于起
步阶段。
SIRT3是目前研究最多的线粒体 sirtuin，它在
代谢旺盛的组织例如褐色脂肪、肌肉、肝脏、肾脏、
心脏和脑中高表达 [103-104]。SIRT3缺失的小鼠线粒
体中的很多蛋白高度乙酰化 [102]。这些高度乙酰化
的蛋白包括氧化磷酸化复合物 I的亚基 [105]、代谢
相关的酶，如乙酰辅酶 A合成酶 2(acetyl coenzyme
A synthase 2, AceCS2)、长链乙酰辅酶 A脱氢酶 (long
chain acyl-CoA dehydrogenase, LCAD)、HMG-辅酶
A合成酶 2(HMG-CoA synthase 2)、异柠檬酸脱氢
酶 2(isocitrate dehydrogenase 2, IDH2)、超氧化物歧
化酶 2(superoxide dismutase 2, SOD2) 等 [34-35,106-110]。
这些高度乙酰化的蛋白可能造成 ATP生成减少，
脂肪酸氧化和酮体生成的降低，从而导致脂肪
肝 [105,108-109,111]。SIRT3还能调节线粒体中的翻译过程，
从而对整个线粒体的生理活动造成影响 [112]。
线粒体蛋白的高度乙酰化可能造成了一系列的
代谢紊乱。研究显示，SIRT3可以抑制衰老相关的
心肌肥厚 [113-114]。此外，SIRT3还能够抑制肿瘤的
形成并抵抗氧化应激 [115]。在卡路里限制时，SIRT3
表达上调，去乙酰化并激活 SOD2，并抵抗氧化应
激 [34]。SIRT3还可以去乙酰化激活鸟氨酸氨甲酰基
转移酶 (ornithine transcarbamoylase, OTC)，从而促
进尿素循环和脂肪酸氧化 [116]。而卡路里限制也不
能保护 SIRT3缺失小鼠由于衰老造成的氧化压力和
听力受损 [34-35]。SIRT3敲除小鼠在用高脂饮食处理
时更容易出现肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪
肝等症状 [117]。SIRT3敲除小鼠的肌肉中氧消耗变少，
并出现氧化应激、JNK信号通路活化和胰岛素抵
抗 [118]。
SIRT3还与适应性产热有关。当受到能量卡路
里限制和冷刺激时，白色脂肪和褐色脂肪中的 SIRT3
表达量上调，继而上调 PGC-1α和 UCP-1。这些都
提示了 SIRT3在生热中起到重要作用 [26]。
此外，SIRT3与长寿有相关性，其第三个外显
子中 G477T的多态性与细胞存活率有很大关联 [119]。
在男性调查者中，SIRT3第五个内含子 VNTR(一
段 72 bp的重复核心 )的多态性也与长寿相关 [120]。
关于 SIRT4和 SIRT5的功能，人们还知之甚少。
SIRT4是一种 NAD+依赖的 ADP-核糖基转移酶，
虽然它也具有 sirtuin保守区域，但在体外实验中几
乎没有检测到其去乙酰化酶活性，当然也不排除是
因为没有找到其适当的底物。唯一已知的 SIRT4底
物是谷氨酸脱氢酶 (glutamate dehydrogenase, GDH)，
在 ADP核糖化后其酶活性抑制，SIRT4缺失的小鼠
在受到葡萄糖和氨基酸刺激时胰岛素分泌增加 [121]，
而在体外培养的细胞中过表达 SIRT4则会抑制胰岛
素的分泌 [122]。SIRT4还能够调节脂肪酸氧化，肝
脏和肌肉中线粒体中基因的表达，但是相关的机制
还不是十分清楚 [123]。有趣的是，SIRT1和 SIRT4
在调控胰岛素分泌时的作用相反。相一致的是，卡
路里限制时 β细胞中 SIRT4是下调的，而 SIRT1则
上调。
SIRT5定位于线粒体基质中。SIRT5有弱的
NAD+依赖的去乙酰化酶活性。SIRT5敲除小鼠出
生及发育均正常，未见明显的代谢缺陷 [124]。卡路
里限制的大鼠脑中 SIRT5表达上升 [125]。线粒体中
尿素循环的限速酶氨甲酰磷酸合成酶 1(carbamoyl-
phosphate synthase 1, CPS1)是 SIRT5的一个重要底
物 [124,126]。SIRT5缺失的小鼠在长时间饥饿后 CPS1
的乙酰化程度升高，氨的水平也升高，而 SIRT5转
基因小鼠 CPS1的活性 则出现了升高，提示 SIRT5
在肝脏中与氨基酸代谢相关。
总的来说，SIRT3可能是线粒体中更重要的去
乙酰化酶，在线粒体中大量活性氧生成时，它可以
生命科学 第25卷146
防止大量乙酰辅酶 A引起的线粒体蛋白高度乙酰化
的发生。SIRT4和 SIRT5在线粒体中则有着特异的
底物，关于它们在糖脂代谢中的作用还需要进一步
的研究。
3.4　SIRT6
SIRT6是一种核蛋白，它与发育密切相关。
SIRT6敲除小鼠胚胎发育正常，在子宫内的生长以
及出生都没有明显异常，但是它们的代谢平衡被严
重破坏，出生后生长迟缓，不到成熟期就死亡，并
伴随严重的缺陷，包括胸腺细胞减少、皮下脂肪缺
失、骨密度降低、血糖代谢紊乱及胰岛素样生长因
子 (IGF-1)水平降低等，并出现早衰表型 [127]。SIRT6
的雄性转基因小鼠寿命要显著长于野生型，该小鼠
的 IGF-1水平降低，胰岛素样生长因子结合蛋白
(IGF-1 binding protein, IGFBP)升高 [128]，提示 SIRT6
在寿命调控中起重要作用。SIRT6的 N端和 C端都
较短，被发现富集于 S期的端粒染色质上 [127,129]。
尽管早期研究认为 SIRT6只具有 NAD+依赖的 ADP
核糖转移酶活性 [130]，最近的体外实验却发现 SIRT6
还是组蛋白 H3高度特异的去乙酰化酶。SIRT6可
以去乙酰化H3K9和H3K56，从而在调控DNA修复、
端粒功能、基因组稳定性以及细胞衰老方面起重要
作用 [129,131-132]。SIRT6还能够去乙酰化 C-terminal
binding protein interacting protein (CtIP)，促进 DNA末
端的切除 [133]。
最近的研究还发现，SIRT6与炎症反应和能量
代谢稳态密切相关。SIRT6可以与 NF-κB的 p65亚
基相结合，去乙酰化相应启动子上的 H3K9，从而
抑制 NF-κB信号通路，并且 SIRT6缺失的小鼠
NF-κB下游基因的表达明显上升 [134]。NAD+水平的
升高可以通过 SIRT6依赖的方式来促进 TNF-α的
生成 [135]，提示 SIRT6可以通过不同的方式来调节
炎症反应。SIRT6在维持葡萄糖稳态中也有重要作
用，通过对全身性敲除 Sirt6基因的小鼠模型的研
究发现，SIRT6通过抑制转录因子 Hif1α抑制葡萄
糖的吸收和糖酵解作用 [136]。SIRT6缺失小鼠出现
低血糖，而在 SIRT6缺失的细胞中 Hif1α活性上升，
葡萄糖摄取增加，糖酵解增强而线粒体呼吸功能减
弱。全身敲除 Sirt6基因的小鼠出现严重低血糖的
表型，这种缺陷可能是通过激活胰岛素信号通路的
Akt等，进而增强了静息和胰岛素刺激状态下葡萄
糖的摄取 [137]。利用组织特异性的 SIRT6缺失小鼠
模型，人们更深入地研究了 SIRT6在维持代谢平衡
中所起的作用。在肝脏特异性敲除 Sirt6基因的小
鼠模型中，糖酵解增强，甘油三酯合成增加，脂肪
酸氧化作用减弱，从而引起脂肪肝 [138]。神经元特
异性的 SIRT6敲除小鼠的生长激素和 IGF-1水平降
低，体细胞生长缓慢，生长发育迟缓并最终出现肥
胖症状 [139]。这些研究提示，外周的 SIRT6可以直
接调节糖脂代谢，而中枢系统中的 SIRT6可以通过
调节机体生长而影响外周代谢。
3.5　SIRT7
目前，对于 SIRT7的研究还很少。SIRT7定位
于核仁，与 RNA Pol I和组蛋白有相互作用，过表
达 SIRT7后可以增加 RNA Pol I介导的基因转录，
下调 SIRT7表达则有抑制效应 [140]。值得注意的是，
SIRT1通过去乙酰化 TAFI68调节 RNA Pol I[141]，该
作用恰与 SIRT7相反。SIRT7还参与了细胞生长的
调节，在 U2OS细胞中抑制 SIRT7会抑制细胞增殖
并促进细胞凋亡 [140,142]。SIRT7缺失小鼠会发生退
行性心脏肥大和炎症性心肌炎，平均寿命大约也缩
短了约 50%，这可能是由于 p53的高度乙酰化且对
氧化压力的抵抗能力变弱 [143]。
4　Sirtuin蛋白间的联系
在很多生理过程中，sirtuin蛋白家族成员通过
协同合作共同调节细胞代谢、基因转录、基因组的
稳定性等，从而影响衰老。之前的研究显示，一种
sirtuin活性的改变会影响家族中其他成员的活性。
在巨噬细胞中敲除 SIRT1会使 NF-κB结合位点附
近的染色质上结合的 SIRT6变多并降低 H3K9的乙
酰化水平，从而代偿性地降低 SIRT1缺失引起的
NF-κB活性的增加 [144]。有趣的是，这种代偿性作
用在肝脏中并不存在。相反地，肝脏中 SIRT1的缺
失会导致 SIRT6的 mRNA和蛋白水平都下降了约
50%，这可能是因为肝脏中 SIRT1可以与结合在
SIRT6启动子区的FOXO3a和NRF-1蛋白相互作用，
从而促进 SIRT6的转录 [138]。这两种 sirtuin蛋白在
巨噬细胞和肝脏中如何协同调节代谢的具体机制还
需要进一步的研究。
细胞核中的 sirtuin蛋白和线粒体中的 sirtuin蛋
白之间也存在协同作用。最近的研究显示 PGC-1α
能够通过雌激素相关受体结合元件 (estrogen-related
receptor binding element)来促进 SIRT3的表达 [144]，
而 PGC-1α是 SIRT1 的底物，这也就提示了 SIRT1
可能通过去乙酰化 PGC-1α调节 SIRT3的表达。此
外，肝脏中抑制 SIRT4的表达会增加 SIRT1的表达
并促进脂肪酸氧化 [124]。尽管对于 sirtuin蛋白之间
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 147
联系的分子机制还不是十分清楚，目前的研究显示，
sirtuin蛋白家族成员可以在一定程度上协同发挥作
用来维持代谢平衡。
5　总结与展望
蛋白质存在磷酸化、泛素化、类泛素化、甲基
化、糖基化和乙酰化等多种修饰。哺乳动物的蛋白
去乙酰化酶目前仅发现 17种，sirtuin蛋白家族中有
6种被发现有去乙酰化酶活性，还未发现 SIRT4去
乙酰化的底物。这么少的去乙酰化酶也提示着这些
酶，包括 sirtuin蛋白，可以识别和去乙酰化很多种
蛋白，从而更广泛地发挥其生物学功能。Sirtuin酶
活性依赖于重要的代谢小分子 NAD+，这一特性自
然地决定了它们在糖脂代谢中发挥着重要作用。
在低等动物中过表达 sirtuin蛋白能够延长寿
命，这使其成为过去十多年生物学研究领域炙手可
热的明星分子。Sirtuin缺失小鼠所表现出的糖脂代
谢紊乱、基因组稳定性降低和应激能力变弱都说明
sirtuin在调节糖脂代谢和衰老方面起着重要作用。
一些可以诱导 SIRT1活性增加或直接激活 SIRT1的
小分子化合物，如白藜芦醇和其衍生物都可以用于
肥胖和代谢综合征的预防和治疗。基于 sirtuin在代
谢调控中的关键作用和诱人的应用前景，后续的深
入研究仍迫在眉睫。
其中的一个关键问题是 sirtuin是如何被精细调
控，从而在不同的组织和不同的生理病理过程中发
挥重要作用的。由于 sirtuin的酶活性是NAD依赖的，
NAD合成途径和除 sirtuin以外的 NAD消耗途径的
深入研究，将有助于了解如何从调控 NAD水平来
影响 sirtuin的活性和生物学功能。目前已经发现有
多种microRNA和转录因子可以调节 SIRT1的表达，
后续更多的非编码 RNA和转录因子对于 sirtuin的
调控作用还有待研究。更多的 sirtuin的蛋白修饰酶
和结合蛋白也还有待于阐明。
另外一个关键问题是 sirtuin是如何在不同的组
织和不同的生理病理过程中特异性地识别特定的底
物，从而发挥其生物学功能。Sirtuin的很多底物已
经被发现，但相信还有更多的底物没有被发现。随
着更多底物被发现，一些 sirtuin蛋白和其底物复合
物结构会被逐渐解析，sirtuin是如何特异性地识别
底物的也会在不久的将来会被大家所认识。这些对
于深入了解 sirtuin的调控网络和靶向 sirtuin的小分
子药物的筛选都至关重要。
在未来的十年，甚至几十年内，我们希望这些
问题能够逐渐得到解决，并能从 sirtuin的研究中获
得防治代谢类疾病和延缓衰老的新方法。
[参　考　文　献]
Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, et al.Transcri-[1]
ptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-
dependent histone deacetylase. Nature, 2000, 403(6771):
795-800
Landry J, Sutton A, Tafrov ST, et al. The silencing protein [2]
SIR2 and its homologs are NAD-dependent protein
deacetylases. Proc Natl Acad Sci USA, 2000, 97(11):
5807-11
Smith JS, Brachmann CB, Celic I, et al. A phylogen-[3]
etically conserved NAD+-dependent protein deacetylase
activity in the Sir2 protein family. Proc Natl Acad Sci
USA, 2000, 97(12): 6658-63
Guarente L. Sir2 links chromatin silencing, metabolism, [4]
and aging. Genes Dev, 2000, 14(9): 1021-6
Klar AJ, Fogel S. Macleod K, MAR1-α Regulator of the [5]
HMα and HMα loci in Saccharomyces cerevisiae.
Genetics, 1979, 93(1): 37-50
Sinclair DA, Guarente L. Extrachromosomal rDNA circles [6]
- a cause of aging in yeast. Cell, 1997, 91(7): 1033-42
Kaeberlein M, Mcvey M, Guarente L. The SIR2/3/4 [7]
complex and SIR2 alone promote longevity in Saccha-
romyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes
Dev, 1999, 13(19): 2570-80
Tissenbaum HA, Guarente L. Increased dosage of a sir-2 [8]
gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature,
2001, 410(6825): 227-30
Rogina B, Helfand SL. Sir2 mediates longevity in the fly [9]
through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl
Acad Sci USA, 2004, 101(45): 15998-6003
Lin SJ, Defossez PA, Guarente L. Requirement of NAD [10]
and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in
Saccharomyces cerevisiae. Science, 2000, 289(5487):
2126-8
Burnett C, Valentini S, Cabreiro F, et al. Absence of [11]
effects of Sir2 overexpression on lifespan in C. elegans
and Drosophila. Nature, 2011, 477(7365): 482-5
Bishop NA, Guarente L. Genetic links between diet and [12]
lifespan: shared mechanisms from yeast to humans. Nat
Rev Genet, 2007, 8(11): 835-44
Frye RA. Phylogenetic classification of prokaryotic and [13]
eukaryotic Sir2-like proteins. Biochem Biophys Res
Commun, 2000, 273(2): 793-8
Michan S, Sinclair D. Sirtuins in mammals: insights into [14]
their biological function. Biochem J, 2007, 404(1): 1-13
Tanno M, Sakamoto J, Miura T, et al. Nucleocytoplasmic [15]
shuttling of the NAD+-dependent histone deacetylase
SIRT1. J Biol Chem, 2007, 282(9): 6823-32
North BJ, Verdin E. Interphase nucleo-cytoplasmic [16]
shuttling and localization of SIRT2 during mitosis. PLoS
One, 2007, 2(8): e784
Jin Q, Yan T, Ge X, et al. Cytoplasm-localized SIRT1 [17]
enhances apoptosis. J Cell Physiol, 2007, 213(1): 88-97
生命科学 第25卷148
Bitterman KJ, Anderson RM, Cohen HY, et al. Inhibition [18]
of silencing and accelerated aging by nicotinamide, a
putative negative regulator of yeast Sir2 and human
SIRT1. J Biol Chem, 2002, 277(47): 45099-107
Lin SJ, Ford E, Haigis M, et al. Calorie restriction extends [19]
yeast life span by lowering the level of NADH. Genes
Dev, 2004,18(1): 12-6
Lomb DJ, Laurent G, Haigis MC. Sirtuins regulate key [20]
aspects of lipid metabolism. Biochim Biophys Acta, 2010,
1804(8): 1652-7
Kim C, Park J, Kang E, et al. Comparison of body fat [21]
composition and serum adiponectin levels in diabetic
obesity and non-diabetic obesity. Obesity: Silver Spring,
2006, 14(7): 1164-71
Fontana L, Meyer TE, Klein S, et al. Long-term calorie [22]
restriction is highly effective in reducing the risk for
atherosclerosis in humans. Proc Natl Acad Sci USA, 2004,
101(17): 6659-63
Kaushik S, Singh R, Cuervo AM. Autophagic pathways [23]
and metabolic stress. Diabetes Obes Metab, 2010, 12
(Suppl 2): 4-14
Picard F, Kurtev M, Chung N, et al. Sirt1 promotes fat [24]
mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-α.
Nature, 2004, 429(6993): 771-6
Nisoli E, Tonello C, Cardile A, et al. Calorie restriction [25]
promotes mitochondrial biogenesis by inducing the
expression of eNOS. Science, 2005, 310(5746): 314-7
Shi T, Wang F, Stieren E, et al. SIRT3, a mitochondrial [26]
sirtuin deacetylase, regulates mitochondrial function and
thermogenesis in brown adipocytes. J Biol Chem, 2005,
280(14): 13560-7
Palacios OM, Carmona JJ, Michan S, et al. Diet and [27]
exercise signals regulate SIRT3 and activate AMPK and
PGC-1α. in skeletal muscle. Aging:Albany NY, 2009,
1(9): 771-83
Chen D, Bruno J, Easlon E, et al. Tissue-specific [28]
regulation of SIRT1 by calorie restriction. Genes Dev,
2008, 22(13): 1753-7
Qiao L, Shao J. SIRT1 regulates adiponectin gene [29]
expression through Foxo1-C/enhancer-binding protein
alpha transcriptional complex. J Biol Chem, 2006,
281(52): 39915-24
Chen D, Steele AD, Lindquist S, et al. Increase in activity [30]
during calorie restriction requires Sirt1. Science, 2005,
310(5754): 1641
Bordone L, Cohen D, Robinson A, et al. SIRT1 transgenic [31]
mice show phenotypes resembling calorie restriction.
Aging Cell, 2007, 6(6): 759-67
Banks AS, Kon N, Knight C, et al. SirT1 gain of function [32]
increases energy efficiency and prevents diabetes in mice.
Cell Metab, 2008, 8(4): 333-41
Pfluger PT, Herranz D, Velasco-Miguel S, et al. Sirt1 [33]
protects against high-fat diet-induced metabolic damage.
Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(28): 9793-8
Qiu X, Brown K, Hirschey MD, et al. Calorie restriction [34]
reduces oxidative stress by SIRT3-mediated SOD2
activation. Cell Metab, 2010, 12(6): 662-7
Someya S, Yu W, Hallows WC, et al. Sirt3 mediates [35]
reduction of oxidative damage and prevention of age-
related hearing loss under caloric restriction. Cell, 2010,
143(5): 802-12
Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Calorie restriction-[36]
like effects of 30 days of resveratrol supplementation on
energy metabolism and metabolic profile in obese humans.
Cell Metab, 2011, 14(5): 612-22
Liu Y, Dentin R, Chen D, et al. A fasting inducible switch [37]
modulates gluconeogenesis via activator/coactivator
exchange. Nature, 2008, 456(7219): 269-73
Rodgers JT, Lerin C, Haas W, et al. Nutrient control of [38]
glucose homeostasis through a complex of PGC-1α and
SIRT1. Nature, 2005, 434(7029): 113-8
Purushotham A, Schug TT, Xu Q, et al. Hepatocyte-[39]
specific deletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and
results in hepatic steatosis and inflammation. Cell Metab,
2009, 9(4): 327-38
Nie YZ, Erion DM, Yuan ZL, et al. STAT3 inhibition of [40]
gluconeogenesis is downregulated by SirT1. Nat Cell
Biol, 2009, 11(4): 492-500
Frescas D, Valenti L, Accili D. Nuclear trapping of the [41]
forkhead transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent
deacetylation promotes expression of glucogenetic genes.
J Biol Chem, 2005, 280(21): 20589-95
Sun C, Zhang F, Ge X, et al. SIRT1 improves insulin [42]
sensitivity under insulin-resistant conditions by repressing
PTP1B. Cell Metab, 2007, 6(4): 307-19
Li Y, Xu S, Giles A, et al. Hepatic overexpression of [43]
SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticulum stress
and insulin resistance in the liver. FASEB J, 2011, 25(5):
1664-79
Qiang L, Lin HV, Kim-Muller JY, et al. Proatherogenic [44]
abnormalities of lipid metabolism in SirT1 transgenic
mice are mediated through creb deacetylation. Cell Metab,
2011, 14(6): 758-67
Rodgers JT, Puigserver P. Fasting-dependent glucose and [45]
lipid metabolic response through hepatic sirtuin 1. Proc
Natl Acad Sci USA, 2007, 104(31): 12861-6
Wang RH, Li C, Deng CX. Liver steatosis and increased [46]
ChREBP expression in mice carrying a liver specific
SIRT1 null mutation under a normal feeding condition. Int
Biol Sci, 2010, 6(7): 682-90
Li X, Zhang S, Blander G, et al. SIRT1 deacetylates and [47]
positively regulates the nuclear receptor LXR. Mol Cell,
2007, 28(1): 91-106
Kemper JK, Xiao Z, Ponugoti B, et al. FXR acetylation is [48]
normally dynamically regulated by p300 and SIRT1 but
constitutively elevated in metabolic disease states. Cell
Metab, 2009, 10(5): 392-404
Walker AK, Yang F, Jiang K, et al. Conserved role of [49]
SIRT1 orthologs in fasting-dependent inhibition of the
lipid/cholesterol regulator SREBP. Genes Dev, 2010,
24(13): 1403-17
Ponugoti B, Kim DH, Xiao Z, et al. SIRT1 deacetylates [50]
and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic
lipid metabolism. J Biol Chem, 2010, 285(44): 33959-70
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 149
Gerhart-Hines Z, Rodgers JT, Bare O, et al. Metabolic [51]
control of muscle mitochondrial function and fatty acid
oxidation through SIRT1/PGC-1 α. EMBO J, 2007, 26(7):
1913-23
Mootha VK, Handschin C, Arlow D, et al. Err α and [52]
Gabpa/b specify PGC-1 α-dependent oxidative phosph-
orylation gene expression that is altered in diabetic muscle
Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(17): 6570-5
Petersen KF, Dufour S, Befroy D, et al. Impaired [53]
mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004, 350(7):
664-71
Patti ME, Butte AJ, Crunkhorn S, et al. Coordinated [54]
reduction of genes of oxidative metabolism in humans
with insulin resistance and diabetes: Potential role of
PGC1 and NRF1. Proc Natl Acad Sci USA, 2003,
100(14): 8466-71
Elchebly M, Payette P, Michaliszyn E, et al. Increased [55]
insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking
the protein tyrosine phosphatase-1B gene. Science, 1999,
283(5407): 1544-8
Schenk S, Mccurdy CE, Philp A, et al. Sirt1 enhances [56]
skeletal muscle insulin sensitivity in mice during caloric
restriction. J Clin Invest, 2011, 121(11): 4281-8
Tontonoz P, Spiegelman BM. Fat and beyond: the diverse [57]
biology of PPARγ. Annu Rev Biochem, 2008, 77: 289-312
Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol [58]
improves health and survival of mice on a high-calorie
diet. Nature, 2006, 444(7117): 337-42
Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, et al. [59]
Resveratrol improves mitochondrial function and protects
against metabolic disease by activating SIRT1 and PGC-
1α. Cell, 2006, 127(6): 1109-22
Milne JC, Lambert PD, Schenk S, et al. Small molecule [60]
activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of
type 2 diabetes. Nature, 2007, 450(7170): 712-6
Beher D, Wu J, Cumine S, et al. Resveratrol is not a direct [61]
activator of SIRT1 enzyme activity. Chem Biol Drug Des,
2009, 74(6): 619-24
Timmons JA, Wennmalm K, Larsson O, et al. Myogenic [62]
gene expression signature establishes that brown and
white adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc
Natl Acad Sci USA, 2007, 104(11): 4401-6
Ramadori G, Fujikawa T, Fukuda M, et al. SIRT1 [63]
Deacetylase in POMC neurons is required for homeostatic
defenses against diet-induced obesity. Cell Metab, 2010,
12(1): 78-87
Feige JN, Lagouge M, Canto C, et al. Specific SIRT1 [64]
activation mimics low energy levels and protects against
diet-induced metabolic disorders by enhancing fat
oxidation. Cell Metab, 2008, 8(5): 347-58
Moynihan KA, Grimm AA, Plueger MM, et al. Increased [65]
dosage of mammalian Sir2 in pancreatic β cells enhances
glucose-stimulated insulin secretion in mice. Cell Metab,
2005, 2(2): 105-17
Bordone L, Motta MC, Picard F, et al. Sirt1 regulates [66]
insulin secretion by repressing UCP2 in pancreatic β cells.
PLoS Biol, 2006, 4(2): 210-20
Vetterli L, Brun T, Giovannoni L, et al. Resveratrol [67]
potentiates glucose-stimulated insulin secretion in INS-1E
β-cells and human islets through a SIRT1-dependent
mechanism. J Biol Chem, 2011, 286(8): 6049-60
Revollo JR, Korner A, Mills KF, et al. Nampt/PBEF/[68]
Visfatin regulates insulin secretion in β cells as a systemic
NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-
75
Wu J, Zhang F, Yan M, et al. Wld[69] S enhances insulin
transcription and secretion via a SIRT1-dependent
pathway and improves glucose homeostasis. Diabetes,
2011, 60(12): 3197-207
Cakir I, Perello M, Lansari O, et al. Hypothalamic Sirt1 [70]
regulates food intake in a rodent model system. PLoS
One, 2009, 4(12): e8322
Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, et al. SIRT1 Promotes [71]
the central adaptive response to diet restriction through
activation of the and lateral nuclei of the hypothalamus. J
Neurosci, 2010, 30(30): 10220-32
Cohen DE, Supinski AM, Bonkowski MS, et al. Neuronal [72]
SIRT1 regulates endocrine and behavioral responses to
calorie restriction. Genes Dev, 2009, 23(24): 2812-7
Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, et al. Central [73]
nervous system control of food intake and body weight.
Nature, 2006, 443(7109): 289-95
Dietrich MO, Antunes C, Geliang G, et al. Agrp neurons [74]
mediate Sirt1s action on the melanocortin system and
energy balance: roles for Sirt1 in neuronal firing and
synaptic plasticity. J Neurosci, 2010, 30(35): 11815-25
Wu D, Qiu Y, Gao X, et al. Overexpression of SIRT1 in [75]
mouse forebrain impairs lipid/glucose metabolism and
motor function. PLoS One, 2011, 6(6): e21759
Ramadori G, Fujikawa T, Anderson J, et al. SIRT1 [76]
deacetylase in SF1 neurons protects against metabolic
imbalance. Cell Metab, 2011, 14(3): 301-12
Wijnen H. Circadian rhythms. A circadian loop asSIRTs [77]
itself. Science, 2009, 324(5927): 598-9
Eckel-Mahan K, Sassone-Corsi P. Metabolism control by [78]
the circadian clock and vice versa. Nat Struct Mol Biol,
2009, 16(5): 462-7
Froy O. The relationship between nutrition and circadian [79]
rhythms in mammals. Front Neuroendocrinol, 2007, 28(2-
3): 61-71
Kohsaka A, Laposky AD, Ramsey KM, et al. High-fat diet [80]
disrupts behavioral and molecular circadian rhythms in
mice. Cell Metab, 2007, 6(5): 414-21
La Fleur SE. Daily rhythms in glucose metabolism: [81]
suprachiasmatic nucleus output to peripheral tissue. J
Neuroendocrinol, 2003, 15(3): 315-22
Ruiter M, La Fleur SE, Van Heijningen C, et al. The daily [82]
rhythm in plasma glucagon concentrations in the rat is
modulated by the biological clock and by feeding
behavior. Diabetes, 2003, 52(7): 1709-5
De Boer SF, Van Der Gugten J. Daily variations in plasma [83]
noradrenaline, adrenaline and corticosterone concentrations
in rats. Physiol Behav, 1987, 40(3): 323-8
生命科学 第25卷150
Turek FW, Joshu C, Kohsaka A, et al. Obesity and [84]
metabolic syndrome in circadian clock mutant mice.
Science, 2005, 308(5724): 1043-5
Rudic RD, Mcnamara P, Curtis AM, et al. BMAL1 and [85]
CLOCK, two essential components of the circadian clock,
are involved in glucose homeostasis. PLoS Biol, 2004,
2(11): e377
Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, et al. Disruption of [86]
the clock components CLOCK and BMAL1 leads to
hypoinsulinaemia and diabetes. Nature, 2010, 466(7306):
627-31
Asher G, Gatfield D, Stratmann M, et al. SIRT1 regulates [87]
c i rcadian clock gene express ion through PER2
deacetylation. Cell, 2008, 134(2): 317-28
Nakahata Y, Kaluzova M, Grimaldi B, et al. The NAD[88] +-
dependent deacetylase SIRT1 modulates clock-mediated
chromatin remodeling and circadian control. Cell, 2008,
134(2): 329-40
Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, et al. Circadian clock [89]
feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+
biosynthesis. Science, 2009, 324(5927): 651-4
Nakahata Y, Sahar S, Astarita G, et al. Circadian control of [90]
the NAD+ salvage pathway by clock-SIRT1. Science,
2009, 324(5927): 654-7
Guo XM, Williams JG, Schug TT, et al. SIRT1[91] . J Biol
Chem, 2010, 285(17): 13223-32
Kurabayashi N, Hirota T, Sakai M, et al. DYRK1A and [92]
glycogen synthase kinase 3β, a dual-kinase mechanism
directing proteasomal degradation of CRY2 for circadian
timekeeping. Mol Cell Biol, 2010, 30(7): 1757-68
North BJ, Marshall BL, Borra MT, et al. The human Sir2 [93]
ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin
deacetylase. Mol Cell, 2003, 11(2): 437-44
Jing EX, Gesta S, Kahn CR. SIRT2 regulates adipocyte [94]
differentiation through FoxO1 acetylation/deacetylation.
Cell Metab, 2007, 6(2): 105-14
Wang F, Nguyen M, Qin FX, et al. SIRT2 deacetylates [95]
FoxO3a in response to oxidative stress and caloric
restriction. Aging Cell, 2007, 6(4): 505-14
Luthi-Carter R, Taylor DM, Pallos J, et al. SIRT2 [96]
inhibition achieves neuroprotection by decreasing sterol
biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(17):
7927-32
Bobrowska A, Donmez G, Weiss A, et al. SIRT2 ablation [97]
has no effect on tubulin acetylation in brain, cholesterol
biosynthesis or the progression of Huntingtons disease
phenotypes in vivo. PLoS One, 2012, 7(4): e34805
Jiang W, Wang S, Xiao M, et al. Acetylation regulates [98]
gluconeogenesis by promoting PEPCK1 degradation via
recruiting the UBR5 ubiquitin ligase. Mol Cell, 2011,
43(1): 33-44
Rothgiesser KM, Erener S, Waibel S, et al. SIRT2 [99]
regulates NF-κB-dependent gene expression through
deacetylation of p65 Lys310. J Cell Sci, 2010, 123(24):
4251-8
Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitochondria, oxidants, [100]
and aging. Cell, 2005, 120(4): 483-95
Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and [101]
degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for
evolutionary medicine. Annu Rev Genet, 2005, 39: 359-
407
Lombard DB, Alt FW, Cheng HL, et al. Mammalian Sir2 [102]
homolog SIRT3 regulates global mitochondrial lysine ace-
tylation. Mol Cell Biol, 2007, 27(24): 8807-14
Schwer B, North BJ, Frye RA, et al. The human silent in-[103]
formation regulator NO homologue hSIRT3 is a mito-
chondrial nicotinamide adenine dinucleotide-dependent
deacetylase. J Cell Biol, 2002, 158(4): 647-657
Onyango P, Celic I, Mccaffery JM, et al. SIRT3, a human [104]
SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase
localized to mitochondria. Proc Natl Acad Sci USA, 2002,
99(21): 13653-8
Ahn BH, Kim HS, Song S, et al . A role for the [105]
mitochondrial deacetylase Sirt3 in regulating energy
homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(38):
14447-52
Schwer B, Bunkenborg J, Verdin RO, et al. Reversible [106]
lys ine ace ty la t ion con t ro l s the ac t iv i ty o f the
mitochondrial enzyme acetyl-CoA synthetase 2. Proc Natl
Acad Sci USA, 2006, 103(27): 10224-9
Hallows WC, Lee S, Denu JM. Sirtuins deacetylate and [107]
activate mammalian acetyl-CoA synthetases. Proc Natl
Acad Sci USA, 2006, 103(27): 10230-5
Hirschey MD, Shimazu T, Goetzman E, et al. SIRT3 [108]
regulates mitochondrial fatty-acid oxidation by reversible
enzyme deacetylation. Nature, 2010, 464(7285): 121-5
Shimazu T, Hirschey MD, Hua L, e t a l . SIRT3 [109]
deacetylates mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl
CoA synthase 2 and regulates ketone body production.
Cell Metab, 2010, 12(6): 654-61
Tao R, Coleman MC, Pennington JD, et al. Sirt3-mediated [110]
deacetylation of evolutionarily conserved lysine 122
regulates MnSOD activity in response to stress. Mol Cell,
2010, 40(6): 893-904
Kendrick AA, Choudhury M, Rahman SM, et al. Fatty [111]
liver is associated with reduced SIRT3 activity and
mitochondrial protein hyperacetylation. Biochem J, 2011,
433(3): 505-14
Yang Y, Cimen H, Han MJ, et al. NAD[112] +-dependent
deacetylase SIRT3 regulates mitochondrial protein
synthesis by deacetylation of the ribosomal protein
MRPL10. J Biol Chem, 2010, 285(10): 7417-29
Sundaresan NR, Gupta M, Kim G, et al. Sirt3 blocks the [113]
cardiac hypertrophic response by augmenting Foxo3a-
dependent antioxidant defense mechanisms in mice. J Clin
Invest, 2009, 119(9): 2758-71
Hafner AV, Dai J, Gomes AP, et al. Regulation of the [114]
mPTP by SIRT3-mediated deacetylation of CypD at lysine
166 suppresses age-related cardiac hypertrophy. Aging:
Albany NY, 2010, 2(12): 914-23
Kim HS, Patel K, Muldoon-Jacobs K, et al. SIRT3 is a [115]
mitochondria-localized tumor suppressor required for
maintenance of mitochondrialintegrity and metabolism
during stress. Cancer Cell, 2010, 17(1): 41-5
周　犇，等：Sirtuin蛋白家族和糖脂代谢第2期 151
Hallows WC, Yu W, Smith BC, et al. Sirt3 promotes the [116]
urea cycle and fatty acid oxidation during dietary
restriction. Mol Cell, 2011, 41(2): 139-49
Hirschey MD, Shimazu T, Jing E, et al. SIRT3 deficiency [117]
and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the
development of the metabolic syndrome. Mol Cell, 2011,
44(2): 177-90
Jing E, Emanuelli B, Hirschey MD, et al. Sirtuin-3 (Sirt3) [118]
regulates skeletal muscle metabolism and insulin signaling
via altered mitochondrial oxidation and reactive oxygen
species production. Proc Natl Acad Sci USA, 2011,
108(35): 14608-13
Rose G, Dato S, Altomare K, et al. Variability of the [119]
SIRT3 gene, human silent information regulator Sir2
homologue, and survivorship in the elderly. Exp Gerontol,
2003, 38(10): 1065-70
Bellizzi D, Dato S, Cavalcante P, et al. Characterization of [120]
a bidirectional promoter shared between two human genes
related to aging: SIRT3 and PSMD13. Genomics, 2007,
89(1): 143-50
Haigis MC, Mostoslavsky R, Haigis KM, et al. SIRT4 [121]
inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects
of calorie restriction in pancreatic beta cells. Cell, 2006,
126(5): 941-54
Ahuja N, Schwer B, Carobbio S, et al. Regulation of [122]
insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-
ribosyltransferase. J Biol Chem, 2007, 282(46): 33583-92
Nasrin N, Wu X, Fortier E, et al. SIRT4 regulates fatty [123]
acid oxidation and mitochondrial gene expression in liver
and muscle cells. J Biol Chem, 2010, 285(42): 31995-
2002
Nakagawa T, Lomb DJ, Haigis MC, et al. SIRT5 [124]
Deacetylates carbamoyl phosphate synthetase 1 and
regulates the urea cycle. Cell, 2009, 137(3): 560-70
Geng YQ, Li TT, Liu XY, et al. SIRT1 and SIRT5 activity [125]
expression and behavioral responses to calorie restriction.
J Cell Biochem, 2011, 112(12): 3755-61
Ogura M, Nakamura Y, Tanaka D, et al. Overexpression of [126]
SIRT5 confirms its involvement in deacetylation and
activation of carbamoyl phosphate synthetase 1. Biochem
Biophys Res Commun, 2010, 393(1): 73-8
Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic [127]
instability and aging-like phenotype in the absence of
mammalian SIRT6. Cell, 2006, 124(2): 315-29
Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 [128]
regulates lifespan in male mice. Nature, 2012, 483(7388):
218-21
Michishita E, Mccord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a [129]
histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric
chromatin. Nature, 2008, 452(7186): 492-6
Liszt G, Ford E, Kurtev M, et al. Mouse Sir2 homolog [130]
SIRT6 is a nuclear ADP-ribosyltransferase. J Biol Chem,
2005, 280(22): 21313-20
Michishita E, Mccord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-[131]
dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine
K56 by human SIRT6. Cell Cycle, 2009, 8(16): 2664-6
Yang B, Zwaans BM, Eckersdorff M, et al. The sirtuin [132]
SIRT6 deacetylates H3 K56Ac in vivo to promote
genomic stability. Cell Cycle, 2009, 8(16): 2662-3
Kaidi A, Weinert BT, Choudhary C, et al. SIRT6 promotes [133]
DNA-end resection through CtIP deacetylation. Science,
2010, 329(5997): 1348-53
Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links [134]
histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-κB-dependent
gene expression and organismal life span. Cell, 2009,
136(1): 62-74
Van Gool F, Galli M, Gueydan C, et al. Intracellular NAD [135]
levels regulate tumor necrosis factor protein synthesis in a
sirtuin-dependent manner. Nat Med, 2009, 15(2): 206-10
[136] Zhong L, D’urso A, Toiber D, et al. The histone [136]
deacetylase Sirt6 regulates glucose homeostasis via Hif1α.
Cell, 2010, 140(2): 280-93
Xiao CY, Kim HS, Lahusen T, et al. SIRT6 deficiency [137]
results in severe hypoglycemia by enhancing both basal
and insulin-stimulated glucose uptake in mice. J Biol
Chem, 2010, 285(47): 36776-84
Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific [138]
disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation
due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell
Metab, 2010, 12(3): 224-36
Schwer B, Schumacher B, Lombard DB, et al. Neural [139]
sirtuin 6 (Sirt6) ablation attenuates somatic growth and
causes obesity. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(50):
21790-4
Ford E, Voit R, Liszt G, et al. Mammalian Sir2 homolog [140]
SIRT7 is an activator of RNA polymerase I transcription.
Genes Dev, 2006, 20(9): 1075-80
Muth V, Nadaud S, Grummt I, et al. Acetylation of [141]
TAF(I)68, a subunit of TIF-IB/SL1, activates RNA
polymerase I transcription. EMBO J, 2001, 20(6): 1353-
62
Ford E, Voit R, Liszt G, et al. Mammalian Sir2 homolog [142]
SIRT7 is an activator of RNA polymerase I transcription.
Genes Dev, 2006, 20(9): 1075-80
Vakhrusheva O, Smolka C, Gajawada P, et al. Sirt7 [143]
increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents
apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in mice. Circ
Res, 2008, 102(6): 703-10
Schug TT, Xu Q, Gao H, et al. Myeloid deletion of SIRT1 [144]
induces inf lammatory s ignal ing in response to
environmental stress. Mol Cell Biol, 2010, 30(19): 4712-
21
Kong X, Wang R, Xue Y, et al. Sirtuin 3, a new target of [145]
PGC-1α, plays an important role in the suppression of
ROS and mitochondrial biogenesis. PLoS One, 2010, 5(7):
e11707