全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)11-1409-09
DOI: 10.13376/j.cbls/2015195
收稿日期：2015-07-05
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB947600)
*通信作者：E-mail: changliu@njnu.edu.cn
代谢生物钟研究进展
陈思禹，钱近春，刘　畅*
(南京师范大学生命科学学院，江苏省分子医学生物技术重点实验室，南京 210023)
摘　要：生物时钟大致以 24 h为一个周期，参与调节一系列代谢和生理功能。流行病学和遗传学的相关证
据显示，生物时钟的紊乱直接导致许多病理状况，包括睡眠失调、抑郁、代谢综合征和癌症。在分子水平上，
生物时钟系统的组成元件与细胞代谢的调控因子之间存在功能性的相互作用：一方面，生物时钟可以调控
多种代谢途径；另一方面，代谢物的供给和进食行为也可以反过来作用于生物时钟。进一步理解生物时钟
节律和细胞代谢的相互调节作用，将为代谢性疾病的干预治疗提供新的理论基础。
关键词：生物时钟；能量代谢；整合
中图分类号：Q41 文献标志码：A
The molecular mechanism for the integration
of circadian clock and energy metabolism
CHEN Si-Yu, QIAN Jin-Chun, LIU Chang*
(Jiangsu Key Laboratory for Molecular and Medical Biotechnology,
College of Life Sciences, Nanjing Normal University, Nanjing 210023, China)
Abstract: Circadian rhythms occur with a periodicity of approximately 24 h and regulate a wide array of metabolic
and physiologic functions. Accumulating epidemiological and genetic evidence indicates that disruption of circadian
rhythms can be directly linked to many pathological conditions, including sleep disorders, depression, metabolic
syndrome and cancer. Intriguingly, several molecular gears constituting the clock machinery have been found to
establish functional interplays with regulators of cellular metabolism. Although the circadian clock regulates
multiple metabolic pathways, metabolite availability and feeding behavior can in turn regulate the circadian clock.
An in-depth understanding of this reciprocal regulation of circadian rhythms and cellular metabolism may provide
insights into the development of therapeutic interventions against specific metabolic disorders.
Key words: circadian clock; energy metabolism; integration
刘畅，南京师范大学生命科学学院副院长，分子细胞生物学研究所教授、博
导。刘畅教授长期从事生物时钟和能量代谢整合机制的研究，近五年来以独立通
讯作者身份在 Hepatology、Diabetes、J Pathology等国际著名学术刊物上发表 SCI
论文 24篇。先后入选中组部青年拔尖人才计划 (万人计划 )、教育部新世纪优秀
人才计划等人才项目，得到国家自然科学基金委优秀青年科学基金、江苏省杰出
青年基金等科研基金的资助，获得第九届江苏省优秀科技工作者、江苏省十大青
年科技之星、“江苏省五四青年奖章”提名奖等荣誉称号。
生命科学：生物钟专刊 第27卷1410
1　生物时钟与细胞代谢过程的控制
地球的自转导致了昼夜交替，对我们的生理和
行为产生了深远的影响。生物时钟 (来自拉丁语
circa diem，意为“大约一天”)可使生物体预见环
境的改变，从而调整它们的行为和生理机能 (比如
摄食和捕食行为 )来适应每天的环境变化。已知许
多代谢过程，如糖代谢、胆固醇代谢以及肾脏功能
都受控于生物时钟，近些年发现生物时钟的紊乱会
导致严重的疾病 [1]。小鼠钟基因的突变会引起代谢
综合征和肥胖的发生，这些基因常合成一些转录因
子来维持生物时钟节律的持续性和周期性 [2-3]。流
行病学研究发现，代谢综合征与倒班工作之间存在
联系 [4-5]。受试者在夜间饮食或活动，会导致行为
与生物时钟周期不相适应，此时瘦素的表达下降，
而葡萄糖和胰岛素的水平增加 [6]。此外，在静息的
时候进食 [7]或在夜晚接受光照会使小鼠体重增加。
总体而言，生物时钟调控众多的代谢途径，而代谢
物和进食行为也可以反过来调控生物时钟 [8]。本
综述，将讨论时钟和代谢的相互作用是如何调节的，
以及在生物时钟紊乱的情况下会产生何种生理代谢
的结果。
1.1　生物时钟如何掌控生理代谢
为了确保机体对代谢途径的精确调控，很多代
谢相关的关键步骤和分子都受控于生物时钟系统
(图 1)。这种调控通过以下方式实现：调节代谢途
径中重要限速酶的表达；整合核受体和营养信号蛋
白；调节代谢物等。
首先讨论第一种方式，即自然界以生物时钟的
方式来控制代谢途径中的限速步骤 [9]，如胆固醇
生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶 (HMGCR)
的激活呈现节律性 [10]，在夜晚达到最高值 [11]。因此，
降胆固醇的药物，如通过抑制 HMGCR来达到作用
的他汀类药物，在睡前服用最为有效。
另一个例子是生物时钟可以通过调节 NAD+补
救途径中的一个限速酶——烟酰胺磷酸核糖转移
酶 (NAMPT)的表达来调控整个代谢途径 [12-13]，这
种酶的节律性表达驱使 NAD+水平呈现振荡性。
NAMPT的振荡性表达在钟基因 Clock突变小鼠中
完全丧失，从这种小鼠分离得到的胚胎成纤维细胞
(MEFs)中 NAD+的表达水平急剧减少。相似地，
生物时钟通过调节亚铁血红素合成的限速酶氨基酮
外周组织，如肝脏的生物时钟，受到视交叉上核神经元(SCN)中核心生物时钟以及食物信号的调节，同时又能够通过各种
途径调控代谢通路，包括调节代谢限速步骤、控制代谢物的量与营养感受器的相互作用以及修饰核受体等等，如限速酶
HMGCR、NAMPT和ALAS1的活性或表达都呈现出节律性，因此，便实现了生物时钟对胆固醇合成、NAD+合成以及血红素
合成三种代谢途径的调控。 一些代谢物，如cAMP、heme以及NAD+等皆是生物时钟的输出产物，而又可作为输入信号影响
生物时钟或代谢途径。另一方面，SIRT1和AMPK是机体能量代谢的传感器，在多种组织中其活性都具有生物节律，且分别
因细胞中NAD+/NADH和AMP/ATP比率的上升而启动，参与下游靶蛋白的去乙酰化或磷酸化过程。一些核受体如PPARα、
PPARγ和REV-ERBα受到核心时钟元件CLOCK/BMAL1或PER的调控，同时又参与调控脂质代谢等。
图1 生物时钟调节能量代谢
陈思禹，等：代谢生物钟研究进展第11期 1411
戊酸合成酶 (ALAS1)，来调控细胞中的亚铁血红素
水平 [14]。
第二种方式是通过核受体调节。核受体组成了
能被配体激活的转录因子超家族，它们能够调节多
种生命活动，包括生长、发育、内分泌、增殖和能
量代谢 [15]。一些核受体直接受钟基因表达产物
CLOCK和 BMAL1的调控，这些核受体包括视黄
酸相关的孤儿受体 α (RORα)和 REV-ERBα，以及
过氧化物酶体增殖物活化受体 α (PPARα)[16]。
PPARα能够作为多不饱和脂肪酸的受体，调节脂肪
酸的氧化和载脂蛋白的合成，也可作为药物如
fenofibrates的作用靶点 [15]。有趣的是，CLOCK和
BMAL1能够结合到 pparα启动子的 E-box上，直
接调节 PPARα的表达；同时，PPARα也能够结合
到 bmal1启动子的 PPARα反应元件 (PPRE)上，调
控 BMAL1的表达 [17]。这表明，核受体、代谢和生
物时钟之间存在紧密的联系。为了验证这种假设，
有人将不同代谢组织中的 45个核受体做了瞬时
mRNA表达分析 [18]，结果发现其中有 25个核受体
的表达显示出组织特异性的生物节律，这可以解释
日常糖脂代谢为何会出现振荡现象。
最近的研究发现，周期蛋白 (PER1~3)能够与
一些核受体相互结合，建立起生物时钟调节核受体
功能的另一种模式 [19-22]。PER蛋白直接受 CLOCK
和 BMAL1的调节，又能通过抑制 CLOCK-BMAL1
异源二聚体的表达，来抑制其自身的表达。PER2
可以与许多核受体结合，如 PPARγ [20]、ERα [22]、
PPARα、REV-ERBα、HNF4α、TRα、NURR1 和
RORα [19]。PER3也可以和 PPARγ结合 [21]。PER家
族与核受体的结合会导致两种结果：一是核心生
物时钟基因表达的调控，如 PER2能和 PPARα与
REV-ERBα协调作用，调节 BMAL1的表达；二是
核受体的活力和稳定性受到时钟调控，进而调节一
些代谢通路，如 PER2能够抑制 PPARγ被招募到
其靶基因的启动子上，这种情况主要出现在白色脂
肪组织 (WAT)中 [20]。当WAT中缺失 PER2时，一
些 PPARγ靶基因的表达抑制被解除，同时褐色脂
肪组织 (BAT)的特异性基因开始表达。
PER2与 REV-ERBα以及其他核受体之间的相
互作用对于肝脏糖代谢尤为重要 [19]。在 Rev-erbα−/−/
Per2Brdm1突变小鼠中，糖原降解途径的关键酶——
葡萄糖 -6-磷酸酶的振荡变得迟缓，导致肝脏糖元
水平的节律性变弱或丧失。PER3也可以与一些核
受体结合调控代谢，如 PER3通过结合到 PPARγ的
靶位点来抑制其表达，从而阻碍脂肪生成 [21]。因此，
Per3−/−小鼠的脂肪组织增加，而肌肉组织减少。
如上所述，PER蛋白与各种核受体的相互作用
不仅影响了众多的代谢途径，还调控着核心生物时
钟基因的表达 (如 BMAL1)。这些现象进一步支持
了生物时钟可以从多种水平调节代谢的观点，因此，
打乱生物时钟的节律或会引发代谢病征。
第三种调控方式是通过营养感受器调控。对于
生物时钟能充分调控细胞代谢这一现象，在细胞内
势必有一种生物时钟体系决定着能量状况。这种需
求的实现依赖于营养信号感受器 SIRT1、AMPK和
生物时钟系统的互相协作 (图 2)。
对于 SIRT1在代谢中所扮演的角色已经有很充
分的研究 [23]。SIRT1是一种去乙酰化酶，它的激活
依赖于 NAD+ [24]。另一方面，NAD+/NADH的比率
是反应细胞能量水平的直接指标，因此，SIRT1以
NAD+条件依赖性的方式把细胞能量代谢和目的蛋
白的去乙酰化直接联系起来。最近的研究证实，
SIRT1是生物时钟系统的重要调控者 [25-26]，并且
NAD+表达的振荡性决定了 SIRT1激活的节律性 [12]。
SIRT1通过组蛋白 (组蛋白 H3 Lys9和 Lys14处于
振荡基因的启动子上 )和非组蛋白 (BMAL1和 PER2)
的去乙酰化来调节生物时钟。CLOCK-BMAL1复
合物与 SIRT1 相互作用，将其招募到振荡基因
的启动子上。重要的是，生物时钟基因的表达和
BMAL1的乙酰化在肝脏特异性 SIRT1突变小鼠中
显著减弱 [25]。虽然，BMAL1的乙酰化充当了招募
CRY的信号 [27]，但PER2乙酰化增加了它的稳定性 [26]。
基于以上研究，SIRT1似乎是生物时钟系统中的变
阻器，掌控着 CLOCK介导的基因乙酰化的幅度和
“紧密性”，以及后续代谢组织中的转录循环 [25]。
SIRT1同样可以通过去乙酰化来调控代谢蛋
白，如 SIRT1使 PGC-1α和 FOXO1去乙酰化 [28]，
导致这两个蛋白活化，随后 FOXO1可以直接调节
各种糖异生基因 [29]，而 PGC-1α通过共激活糖皮质
激素受体和 HNF-4α诱导糖异生基因的表达 [30]。
SIRT1还可以通过去乙酰化并激活 LXR来调节胆
固醇代谢 [31]。LXR诱导 ABCA1的表达，后者介导
了胆固醇从外周组织到血液的流动。
AMPK是细胞能量状态的感受器。当细胞能量
状态低时，换言之，当 AMP/ATP比值高时，AMPK
被激活，此时产生 ATP的异化进程开启，消耗 ATP
的进程关闭。在小鼠的肝脏、下丘脑以及MEFs中，
AMPK的活性是有节律的 [32-33]。AMPK可以通过磷
生命科学：生物钟专刊 第27卷1412
酸化 CRY1[32]和 CK1ε[34]来调节生物时钟。CK1ε在
调控昼夜节律中起着重要的作用，它能磷酸化 PER
蛋白，并控制其降解速率 [35-36]。CRY1被 AMPK磷
酸化后，将成为 SCF泛素连接酶 F-box和 FBXL3
的靶标，从而被泛素化并降解 [32]。此外，CK1ε被
AMPK激活后，会导致 PER2的降解 [34]。在葡萄糖
剥夺和低能量的状态下，AMPK的活化改变了
MEFs中时钟基因的表达。另外，小鼠 AMPK亚型
的缺失会导致生物时钟基因的表达发生组织特异性
的变化 [33]。最后，AMPK的活化导致 NAD+水平
的增加 [37]，因此，AMPK还可以通过活化 SIRT1
间接地调节时钟基因的表达。
生物时钟还可调控代谢物的水平。Minami等 [38]
研究表明，数百种代谢物的含量水平在小鼠胞质中
表现出昼夜振荡，包括磷脂、氨基酸和尿素循环的
中间产物。事实上，这些代谢物的丰度受生物时钟
精确控制。同时，这些代谢物的振荡性独立于小鼠
的年龄、性别或遗传背景 [38]。
有趣的是，一些呈现振荡性的代谢物，原本是
生物时钟的输出信号，却可作为后续时钟循环的输
入信号，如 cAMP和 NAD+兼为生物时钟的输出信
号和调节因子 [12-13,39]。cAMP作为第二信使，在一
些组织，如肝脏和肌肉中充当饥饿信号，能被胰高
血糖素激活，从而促进糖原分解 [40]。而且，cAMP
的水平在 SCN以及MEFs中也具有振荡性 [39]。通
过药理学方法改变 cAMP的浓度，会导致时钟基因
的转录发生振幅、相位和周期的变化。
在 MEFs 和肝脏中，nampt的节律性表达可
以促使 NAD+的水平产生振荡 [12-13]。施以 FK866
(NAMPT的特异性抑制剂 )，会改变时钟基因表达
的相位和振幅。NAD+水解酶 CD38缺乏的小鼠出
现行为和代谢的节律缺陷，同时，许多组织中
NAD+的水平升高 [41-42]。CD38敲除小鼠的自发活
动周期缩短，休息 -活动节律性以及氨基酸水平的
节律性都发生改变 [41]。
1.2　通过能量代谢调节生物时钟的功能
小鼠在 12 h光照 /12 h黑暗的环境中，其摄食
行为具有明显的昼夜节律性。几乎 80%的食物消
耗于小鼠活跃的夜间。最近的研究表明，摄食时间
或食物成分的改变显著影响时钟的功能。如果仅在
白天给予小鼠食物 (限制性喂食 )，可以使其外周
生物时钟基因与中枢生物时钟基因表达的相位发生
CLOCK 和BMAL1结合到靶基因启动子中的E-box元件上，调节它们的节律性表达，这些基因包括核心时钟基因，如
PER、CRY、REV-ERBα以及钟控基因(clock-controlled genes, CCGs)。一些CCGs是代谢通路的调控者(如PEPCK、GLUT2、
HMGCR)，另一些则影响细胞中代谢物的水平(如NAMPT、ALAS1)。NAMPT是NAD+补救合成途径的限速酶，其节律性表
达驱动着细胞中NAD+水平的振荡，而NAD+水平的振荡又决定着SIRT1活性的节律。营养信号感受器AMPK和SIRT1以节律性
的方式被调控，而它们自身可以对关键调控子进行翻译后修饰，从而调控时钟振荡和能量代谢，如SIRT1可使一些参与代谢
途径的蛋白(如LXR、FOXO1、PGC-1α)去乙酰化，从而调控如胆固醇代谢和糖异生等代谢途径。
图2 生物时钟和能量代谢之间的相互作用
陈思禹，等：代谢生物钟研究进展第11期 1413
解偶联 [8]。白天喂食完全翻转了肝脏生物时钟 (外
周时钟 )基因表达的相位，而相同基因在 SCN(中
枢时钟 )中的振荡相位保持不变。由此证实，食物
对外周时钟而言是一种强效的授时因子 [8]。有趣的
是，Cry1−/−/Cry2−/−小鼠丧失了基本的生物节律。
然而，在特定的时间给予它们食物，可以恢复其肝
脏中某些基因表达的节律性 [43]。此外，对果蝇进行
白天限制性喂食，会导致其脂肪体 (相当于哺乳动
物的肝脏 )时钟和大脑时钟的不同步，并影响其生
殖健康 [44]。
轮班工作，伴随着夜晚灯光的照射，会导致代
谢综合征和心血管疾病的发生 [4-5]。最近的一项研
究表明，夜间暴露在灯光下的老鼠体重增加更为迅
猛，葡萄糖耐受力减弱，白天进食量更大。此外，
如果食物仅在暗周期投放，小鼠体重的增加将被阻
止。在另一项研究中，小鼠都用高脂饲料喂养，那
些仅在白天给食的小鼠与仅在黑夜给予同量食物的
小鼠相比，体重增加更多，这个发现充分说明了食
物摄取时间的重要性 [7]。同时，一个有趣的问题伴
随而来：仅在活跃期 (对人而言为白天 )摄入食物，
是否是控制体重的一种有效方式，因为人类在没有
人造光的情况下已进化数千年，仅当自然光是唯一
的光源时，人类的中枢时钟才能运作得最好，所以
在白天限制性摄入食物来帮助控制体重是可能的。
除了摄食时间，食物的品质也可影响生物时钟。
给予高脂饲料的小鼠，其生物节律发生改变，自发
活动周期延长 [45]，它们在光周期中的食物摄取比例
更高。而且，这些小鼠的核心时钟基因和 CCGs的
表达也发生了改变 [45]。这些研究有力地证明了代谢
也可以控制外周生物时钟。
2　生物时钟元件在维持代谢稳态中所起的作用
如前所述，生物时钟系统对于维持代谢稳态至
关重要，因此，生物时钟组分和钟控基因的缺失 /
突变将导致许多代谢疾病。
2.1　CLOCK和BMAL1
Clock基因敲除小鼠在持续黑暗的环境中会表
现出代谢异常，包括食欲过盛和肥胖，进而发展成
高血糖、血脂异常和脂肪肝 [2]。在这些小鼠中，神
经肽 orexin和 ghrelin的 mRNA表达水平下降，而
它们参与了食物吸收的神经内分泌调节 [46-47]。此外，
这些小鼠的肾脏钠盐重吸收变弱，动脉血管压降
低 [48]。
Bmal1缺失小鼠的心律失常 [49]，同时葡萄糖和
甘油三酯水平的节律性破坏 [50]。在肝脏特异性
Bmal1基因敲除小鼠中，关键代谢基因 (如 GLUT2)
丧失表达节律，导致这些小鼠在饥饿时发生低血
糖 [51]。而在胰岛中敲除Bmal1，小鼠会患糖尿病 [3,52]，
伴随着血糖升高、葡萄糖耐受力受损以及胰岛素分
泌量减少。不仅如此，若小鼠肌肉特异性缺失
Bmal1，其对于胰岛素刺激的葡萄糖摄取过程会明
显减弱 [53]。更有意思的是，在全身性 Bmal1敲除
的情况下，恢复骨骼肌中 BMAL1的表达可以部分
抑制机体活动和体重的减少 [54]。BMAL1另一个重
要的代谢功能是调控脂肪生成。Bmal1的 mRNA水
平在脂肪分化的过程中很高 [55]，Bmal1−/−的MEFs
不能分化成脂肪细胞。
在机体脂质稳态的调控中，CLOCK和 BMAL1
也扮演着重要的角色。机体通过调节 CLOCK和
BMAL1，进而驱动脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL)
和激素敏感脂肪酶 (HSL)的节律性表达 [56]。而当
Bmal1基因缺失或 Clock基因突变时，血清游离脂
肪酸水平的节律性发生紊乱，脂质分解速率下降，
最终导致肥胖发生 [2,56-58]。在脂肪组织特异性敲除
Bmal1小鼠体内，多不饱和脂肪酸的释放量也会
发生改变，最终会影响脂肪组织 -下丘脑的交叉对
话 [58]。
2.2　REV-ERBα/β
REV-ERBα 最初被认为是一个调控脂代谢的核
受体 [59]。另外，REV-ERBα可以调控BMAL1的表达，
而 BMAL1对维持时钟振荡的稳健性又是至关重
要 [60]，因此，REV-ERBα在生物时钟和能量代谢之
间建立了非常重要的联系。Rev-erbα−/−的小鼠仍具
有节律性，但是它们的自主活动周期发生改变 (在
持续光照或者持续黑暗环境下周期缩短 )。
PPARγ是一个在脂代谢和脂肪细胞分化中起重
要作用的调控因子，而 REV-ERBα是其下游靶基
因 [56]。REV-ERBα的调控功能被核受体共抑制因子
NcoR1所控制，NcoR1通过招募组蛋白去乙酰化酶
HDAC3来介导靶基因 (如 Bmal1)的转录抑制。当
小鼠 NcoR1-HDAC3的相互作用被破坏，时钟和代
谢的缺陷就会显现 [61]，表现为生物周期缩短、能量
消耗增强，并且不会发生饮食诱导的肥胖。此外，
肝脏中脂代谢相关基因的表达周期发生改变 [61]。
HDAC3招募到基因组是有节律性的 (白天招募得
多，晚上招募得少 )[62]。在这些 HDAC3的结合位
点上，REV-ERBα和 NcoR1的招募与 HDAC3的招
募同步，而组蛋白乙酰化以及 RNA聚合酶 II的招
生命科学：生物钟专刊 第27卷1414
募则步调相反。有趣的是，肝脏中脂代谢的相关基
因也是 HDAC3和 REV-ERBα的主要靶点。HDAC3
或 REV-ERBα的敲除都会引发脂肪肝表型，包括肝
脏脂质和甘油三酯的含量增加 [62]。REV-ERBα还可
通过转录因子 SREBP调控胆固醇代谢的节律，以
及通过 CYP7A1调控胆汁酸合成 [63-64]。对全身性
Rev-erbα敲除小鼠的研究发现，在某种程度上，
REV-ERBα还可通过对 LPL转录直接调控来控制骨
骼肌的脂质利用过程 [65]。REV-ERBα也能通过影响
LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α通路，影响运动能力
和氧化代谢进程 [66]。此外，损坏 β-细胞中的 REV-
ERBα会显著降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而损
坏 α-细胞中的 REV-ERBα则会导致低葡萄糖刺激
的胰高血糖素的分泌量减少 [67-68]。
亚铁血红素 (heme)可以作为 REV-ERBα的配
体 [69-70]。Heme的结合可以提高 REV-ERBα的热稳
定性，并增强其与共抑制复合物的相互作用，所以，
它是 REV-ERBα起抑制作用所必需的。已知生物时
钟能够调节细胞内 heme的水平。氨乙酰丙酸合成酶
(ALAS1)是 heme生物合成的限速酶，其表达具有节
律性，而且是 NPAS2 (CLOCK的同源物 )-BMAL1
异二聚体的特异性靶基因。Heme和 NPAS2结合，
并抑制它的反式激活活性 [71]。ALAS1的表达也受
到PGC-1α的调节 [72]。Heme在代谢中起着重要作用，
它是过氧化氢酶、氧化酶以及细胞色素酶 p450的
辅因子，帮助氧化和药物代谢 [73]。此外，heme和
REV-ERBα、BMAL1一样可以促进脂肪细胞的分
化 [74]。因此，heme被认为是介导生物时钟和能量
代谢之间精确协调的重要因子，将转录节律环路与
酶促代谢通路联系起来。
在褐色脂肪组织 (BAT)的耗能活动调控中，时
钟元件 REV-ERBα也扮演着重要的角色，能对上述
活动进行节律性调控 [75-77]。REV-ERBα的表达在睡
眠时期达到最高点，直接抑制 BAT产热重要调节
因子 Ucp1的转录 [78]。全身性敲除 Rev-erbα基本上
破坏了 BAT活动及机体核心温度的节律，暗示着
生物时钟对褐色脂肪的调控是体温表现出节律性的
一个重要驱动力。
2.3　PER和CRY
关键时钟基因组分 PER家族深度参与机体能
量代谢稳态的维持过程。有研究显示，醛固酮能
通过 PER1调控肾脏上皮钠离子通道 α亚基的表
达，以调控血压的稳态 [79]。此外，全身性敲除
Per2的动物模型显示，在恢复摄食期间，PER2能
通过增加 GYS2的表达，刺激糖原合成 [80]。不仅
如此，该小鼠体内的葡萄糖还能更有效地刺激胰
岛素的分泌 [81]。另外，Per2缺失小鼠的一氧化氮
的产生量较低，导致其内皮依赖的血管舒张反应
损坏 [82]。临床研究显示，PER2基因座位的 SNPs
与饥饿时饱和脂肪酸水平相关，并能调节循环的
血脂调控因子 APOC-II和 APOB-48 [83]。对一小类
人群的研究也表明，PER2基因的多态性与空腹高
血糖相关 [78]。
另一方面，CRY家族也同样能够调控机体代
谢稳态。Cry1/2双敲除小鼠由于肾上腺的盐皮质激
素醛固酮生成关键酶 HSD3B6持续性升高，导致醛
固酮合成增加，因而患有高血压症 [84]。此外，敲除
Cry1和 Cry2还会增加肝脏糖异生基因表达以及葡
萄糖的产量 [85]。肝脏中 CRY1的表达在暗周期向光
周期转换时升高，从而降低饥饿导致的糖异生基因
的表达 [85]。Cry1/2的单独敲除或双敲除小鼠均表现
出受损的葡萄糖耐受能力 [86]。反之，腺病毒介导的
CRY1过表达能降低 db/db小鼠空腹血糖值，并改
善其胰岛素敏感性。与之相一致的是，Cry1突变的
转基因小鼠则出现多饮、多尿、高血糖等糖尿病病
症 [85,87]。另外，全基因组关联性研究发现，CRY2
的基因变体与血糖水平相关 [88]。
2.4　PGC-1α和PGC-1β
PGC-1α是一个转录共激活因子，在饥饿、运动、
低温等刺激下被诱导表达，在调控能量代谢中发
挥着重要作用 [89]。PGC-1α能够调节氧化磷酸化、
BAT的适应性产热、活性氧解毒酶类的表达，还可
以通过与 PPARα结合促进脂肪酸的氧化，通过增
强 HNF4α和糖皮质激素受体的活性来刺激肝糖异
生 [30,89-90]。2007年，Liu等 [91]发现，PGC-1α在调
节生物时钟中也发挥了重要作用。PGC-1α在代谢
器官 (如肝脏和骨骼肌 )中呈节律性表达；同时，
它共激活 RORα和 RORγ，并刺激 BMAL1和 REV-
ERBα的表达。Pgc-1α基因敲除小鼠的自发活动、
体温以及代谢速率的节律性受损 [91]，这是由时钟及
代谢相关基因的表达异常所引起的。PGC-1β是
PGC家族的另一成员，小鼠缺乏 PGC-1β时表现出
暗周期活动减少 [92]。PGC-1β自身也呈节律性表
达 [91]，但是不知道它是否能直接调控核心时钟系统。
这些结果表明，PGC-1α受控于生物时钟，反
过来它又可调控生物时钟。有趣的是，PGC-1α可
以被 SIRT1去乙酰基化并激活 [93]，所以，PGC-1α
可能是连接生物时钟和能量代谢的重要调控因子。
陈思禹，等：代谢生物钟研究进展第11期 1415
3　结论
从酵母到人类，生物时钟和能量代谢都存在
着紧密的偶联关系 [77]。生物时钟不仅为代谢通路
提供了一个微调机制，而且可以使得许多不相容的
反应暂时隔离。时钟基因突变会引起糖脂代谢的异
常，还会影响肾脏的功能。目前越来越多的研究阐
明了时钟基因对代谢通路特异性的调控作用，也提
供了一些新兴的药物靶点。已有研究证实，药物可
以通过调控生物时钟来治疗代谢紊乱疾病。此外，
临床治疗也越来越重视时间的作用，因为同一种药
物在不同的时间给药，产生的药效和副作用都是不
一样的。
[参　考　文　献]
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