全 文 ：第25卷 第2期
2013年2月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 2
Feb., 2013
文章编号：1004-0374(2013)02-0158-11
收稿日期：2012-09-28
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)
(2011CB504002)；中国科学院知识创新工程项目群项
目(KSCX2-EW-R-10)
*通信作者：E-mail: yyle@sibs.ac.cn; Tel: 021-54920901
Toll样受体与代谢及代谢相关疾病
卓　鉥，乐颖影*
(中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘　要： Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)属于模式识别受体家族，通过识别病原相关分子模式，在天
然免疫反应中发挥重要作用。TLRs还是连接天然免疫反应和适应性免疫反应的桥梁。近年来的研究发现，
TLRs介导的炎症反应参与代谢相关疾病的发生发展。将对 TLRs在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、脂肪肝和
动脉粥样硬化发生发展中的作用，以及 TLRs在生理性代谢调控中的作用的最新进展作一综述。Toll样受
体作为连接炎症和代谢调控的关键分子，是预防和治疗代谢相关疾病的潜在靶标。
关键词：Toll样受体；肥胖；胰岛素抵抗；糖尿病；脂肪肝；动脉粥样硬化；生理性代谢调控
中图分类号：Q493; Q291; R392.1　　文献标志码：A
Involvement of Toll-like receptors in metabolism and metabolic disorders
ZHUO Shu, LE Ying-Ying*
(Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
University of Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Toll-like receptors (TLRs) belong to pattern-recognition receptor family. TLRs play a critical role in the
innate immune response through recognizing pathogen-associated molecular patterns, and link innate and adaptive
immune responses. Recent studies suggest that TLRs-mediated inflammatory responses are involved in the
development of metabolic disorders. Here we summarize recent progress in the contribution of TLRs in the
pathogenesis of obesity, insulin resistance, diabetes, liver steatosis and atherosclerosis, as well as the physiological
regulation of metabolism. As a link between inflammation and metabolism, TLRs are potential targets for preventing
and treating metabolic disorders.
Key words: Toll-like receptors; obesity; insulin resistance; diabetes; liver steatosis; atherosclerosis; physiological
metabolic regulation
随着经济和科技的发展，人类的饮食结构和生
活方式都发生了很大改变。高热量的饮食和运动量
的减少导致机体代谢失衡，各种代谢相关疾病，如
肥胖、糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化等的发病率
逐年增高。越来越多的证据表明，慢性低水平炎症
在代谢相关疾病的发生发展中起重要作用。近年来
的研究表明，Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)
作为模式识别受体不仅在感染免疫和损伤诱导的炎
症反应中发挥重要作用，而且参与代谢相关疾病的
发生发展，以及生理性代谢的调控。本文将着重介
绍 TLRs在代谢相关疾病中的作用及其对生理性代
谢的调控作用的研究进展。
1　TLRs简介
Toll蛋白最早发现于果蝇，在果蝇胚胎发育过
程中控制背腹侧的分化。随后的研究又发现 Toll蛋
白介导果蝇的抗真菌免疫反应。之后在哺乳动物中
发现了 Toll蛋白的同源蛋白质，称为 Toll样受体
(Toll-like receptors, TLRs)[1]。迄今为止，在人和小
卓　鉥，等：Toll样受体与代谢及代谢相关疾病第2期 159
鼠中已发现 13种 TLRs，其中人有 10种、小鼠有
13种。TLRs 1~10是人和鼠共有的，TLR10仅在人
类有功能。TLRs主要表达于免疫细胞，但在其他
细胞，如血管内皮细胞、胰岛 β细胞、肝细胞、脂
肪细胞、骨骼肌细胞等也有表达。TLR3、7~9位于
细胞内体 (endosome)，其余的 TLRs则位于细胞膜。
TLRs能识别细菌、真菌、病毒及寄生虫的多种病
原相关分子模式 (包括脂类、脂蛋白、蛋白质、聚
糖和核苷酸 )，也能识别体内的代谢产物或组织细
胞损伤、坏死时释放 /分泌的分子 (表 1)。
TLRs属于 I型跨膜蛋白质，其细胞外 N端区
域含有 16~28个富含亮氨酸的重复序列，参与配体
的结合，其细胞内的 C端区域因与 IL-1受体具有
同源性而被称为 TIR区域 (Toll/IL-1 receptor domain)。
TLRs与配体结合后形成同源或异源二聚体，其细
胞内 TIR区域通过募集接头蛋白而激活下游信号通
路。TLRs下游信号通路可分为髓样分化因子 88
(MyD88)依赖的信号通路及 MyD88非依赖信号通
路 (也称 TRIF依赖的信号通路 )。大部分 TLRs(除
TLR3外 )与配体结合后可直接或间接募集MyD88,
通过一系列下游信号分子激活转录因子 NF-κB和
AP-1，促进包括促炎因子 (TNFα、IL-1β、 IL-6)、
趋化因子 (如 IL-8)、NO合酶和环氧合酶 2(COX-
2)，以及某些黏附分子等的表达。TLR3和 TLR4
与相应的配体结合后分别直接和间接募集 TRIF，
TRIF下游信号分子不仅能激活 NF-κB和 AP-1，促
进炎症相关基因表达，还能激活 IRF3，促进 I型干
扰素基因表达 [8]。
TLRs是参与非特异性免疫 (天然免疫 )反应
的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫
和特异性免疫反应的桥梁。TLRs除参与抗感染防
御反应外，还参与移植排斥反应、缺血再灌注损伤
和自身免疫性疾病的发生发展 [3,9-11]。近年的研究发
现，TLRs在代谢调控及代谢相关疾病的发生和发
展中也发挥重要作用。
2　TLRs与代谢相关疾病
近年来的研究发现，代谢相关疾病，包括肥胖、
糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化都存在慢性低水平
炎症，表现为血循环中炎性因子水平升高和局部组
织器官炎细胞浸润。与经典的炎症反应相比，代谢
相关疾病的炎症反应虽然没有典型的红、肿、热、
痛表现，但也具有和经典炎症反应类似的炎性分子
和信号转导通路。这种炎症的持续存在最终导致代
谢紊乱和功能障碍。其中，TLRs被内源性配体激活，
通过炎症或非炎症途径 (以前者为主 )促进代谢相
关疾病的发生和发展。
2.1　Toll样受体与肥胖
肥胖症患者腹部脂肪组织 TLR4表达升高、巨
噬细胞浸润增加 [12]。骨骼肌 TLR4表达升高并伴有
NF-κB的激活和 IL-6和 SOD2基因表达的上调。
TLR4在 db/db肥胖小鼠脂肪组织表达也显著升高。
高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织TLR1~9和TLR11~13
表达升高，受体下游信号通路分子以及细胞因子
表1 TLRs及其配体[2-7]
TLRs TLRs定位 配体(病原性和内源性激动剂)
TLR1 细胞表面 细菌肽聚糖、脂蛋白/脂肽、脂磷壁酸；结核分枝杆菌脂阿拉伯甘露糖；酵母多糖
TLR2 细胞表面 细菌肽聚糖、脂肽/脂蛋白、脂磷壁酸、糖脂、非典型脂多糖、甘露糖醛酸聚合
　物；结核分枝杆菌脂阿拉伯甘露糖；酵母多糖；内源性热休克蛋白70、ApoCIII
TLR3 细胞内 病毒双链RNA、内源性mRNA
TLR4 细胞表面 细菌内毒素、甘露糖醛酸多聚物；呼吸道合胞病毒融合蛋白；真菌甘露聚糖；原
　生动物葡萄糖肌醇磷脂；内源性神经酰胺、胎球蛋白A、β防御素、热休克蛋白、
　HMGB1、纤维连接蛋白-EDA、弱氧化修饰低密度脂蛋白、β淀粉样蛋白、硫酸
　乙酰肝素、透明质酸、纤维蛋白原、中性白细胞弹性蛋白酶
TLR5 细胞表面 细菌鞭毛蛋白
TLR6 细胞表面 细菌脂蛋白、二酰基脂肽(如MALP-2)、脂磷壁酸；酵母多糖
TLR7 细胞内 病毒单链RNA、内源性RNA
TLR8 细胞内 病毒单链RNA、内源性RNA
TLR9 细胞内 细菌、病毒及原生动物的CpG DNA、疟原虫色素、内源性DNA
TLR10 细胞表面 未知
TLR11 细胞表面 尿道致病菌、原生动物的profilin样分子
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(TNFα、IL-6、IFNα/β、IL-12等 )的表达也有显著
升高 [13]。健康人摄取高脂高碳水化合物饮食后，血
中甘油三酯和游离脂肪酸、LPS及 LPS结合蛋白水
平显著升高；单核细胞 TLR2、TLR4和 SOCS-3表
达增加、NF-κB活性增强 [14]。体外实验发现，在
3T3-L1 脂肪细胞，LPS或游离脂肪酸能激活 NF-
κB，促进 TLR4下游基因 TNFα、IL-6和 Cox-2的
表达；抑制胰岛素信号转导；LPS能促进脂肪细胞
表达 TLR2[15]；棕榈酸刺激人骨骼肌细胞中 TLR4
表达，并通过 TLR4介导激活 NF-κB，促进 IL-6和
SOD2表达。这些结果提示，高脂饮食时脂肪酸和
LPS通过促进巨噬细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞表
达 TLR2/4、激活 TLR2/TLR4及其下游信号通路而
促进炎症反应。此外，与健康人相比，肥胖症患者
的肠道菌群有显著不同，其血循环中 LPS浓度及炎
性因子水平显著升高，支持 LPS在肥胖患者可能通
过 TLR2/4介导促进炎症反应。
虽然上述报道提示 TLR2参与肥胖时的低水平炎
症反应，而且有多家实验室相继报道 TLR2基因敲
除 (TLR2-/-)小鼠能够抵抗高脂饮食引起的肥胖 [16-18]，
但 TLR2在高脂饮食诱导肥胖发生发展中的作用机
制尚不清楚。最近有报道，TLR2-/-小鼠在非无菌条
件下饲养时，12周龄后出现肥胖 [19]。TLR2-/-小鼠
的肠道菌群的分布类似于肥胖的小鼠及人类。抗菌
素干预及肠道菌群移植实验结果提示 TLR2相关的
免疫调控系统可能通过与肠道菌群相互作用对机体
的代谢起调控作用。
虽然 TLR4在肥胖中的促炎作用很明确，但
TLR4与肥胖的关系尚不清楚。Milanski等 [20]在大
鼠通过高脂饮食及脑室内注射脂肪酸等研究手段，
发现长链脂肪酸在下丘脑主要通过促进 TLR4表达
并激活其下游信号通路促进炎性因子表达。TLR4
主要表达于下丘脑小胶质细胞。腹腔或脑室注射
TLR4抑制性抗体均能逆转高脂饮食引起的下丘脑
炎性因子生成、瘦素抵抗及肥胖。这些结果提示，
高脂饮食通过激活下丘脑小胶质细胞 TLR4促进炎
性因子生成，后者能减弱瘦素对摄食的抑制作用，
最终导致肥胖，但不同实验室报道 TLR4基因敲除
(TLR4-/-)或基因突变小鼠对高脂喂食所致的肥胖具
有抑制作用，没影响或有增强作用 [21]。造成结果不
一致的原因可能是由于实验动物的遗传背景和高脂
饲料组分不同。TLR4的缺失或突变是全身性的，
而不同组织或器官的 TLR4对高脂饮食的反应性不
同。因此，建立组织或器官特异性 TLR4敲除小鼠
将有助于进一步探讨 TLR4与肥胖的关系和机制。
Vijay Kumar等 [22] 发现 TLR5基因敲除小鼠在
正常饮食情况下就产生肥胖和代谢综合征，这些代
谢改变伴有肠道菌群组成的变化。将 TLR5敲除小
鼠的肠道菌群移植到正常小鼠体内后，后者也产生
肥胖和代谢综合征的表型。这些结果提示，TLR5
正常功能的行使能够维持正常的肠道菌群的组成，
TLR5功能的缺失导致肠道菌群的异常变化可以诱
发代谢性疾病，也提示先天性免疫系统的功能障碍
可能会促进代谢综合征的发生发展。
2.2　TLRs与胰岛素抵抗及2型糖尿病
2型糖尿病的主要症状是胰岛素抵抗和高血
糖。胰岛素靶器官 /靶组织的慢性低水平炎症反应
是导致胰岛素抵抗的重要因素，表现为促炎免疫细
胞 (如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞 )浸润。
促炎细胞合成和分泌的炎性细胞因子 (IL-6、IL-1β
和 TNFα等 )通过与胰岛素靶细胞上相应的受体结
合后通过下游信号转导级联反应，激活 JNK、IKK、
PKC等激酶，这些激酶可使胰岛素受体底物 (IRS)
发生磷酸化，从而干扰胰岛素信号转导，导致胰岛
素抵抗。TLRs在与其配体结合后，通过直接激活
下游的促炎激酶 (如 JNK、p38和 IKK)或通过诱导
细胞产生炎性细胞因子而激活这些促炎激酶，而使
IRS发生磷酸化，导致胰岛素信号转导障碍和胰岛
素抵抗。因此，TLRs表达增加或激活在胰岛素抵
抗中发挥重要作用。
2.2.1　TLRs与胰岛素抵抗
目前研究者主要利用 TLRs基因敲除或突变小
鼠通过高脂喂食探讨 TLRs与胰岛素抵抗的关系及
机制。
2.2.1.1　TLR2与胰岛素抵抗
Caricilli等 [23]2008年报道，高脂饮食诱导的肥
胖小鼠骨骼肌和白色脂肪组织 TLR2表达增加，而
抑制 TLR2表达能显著改善这两种组织的胰岛素敏
感性、逆转高脂饮食诱导的胰岛素信号转导障碍。
随后有三家实验室相继报道 TLR2-/-小鼠能够抵抗
高脂饮食引起的胰岛素抵抗，肝脏、脂肪组织和胰
岛炎症，脂肪肝以及胰岛 β细胞功能障碍 [16-17,24]。
这些结果提示，高脂饮食通过 TLR2介导的炎症反
应导致胰岛素抵抗。体外实验发现，分离自 TLR2-/-
小鼠的胰岛细胞和骨髓细胞分化的树突状细胞在脂
肪酸复合物刺激下不能生成 IL-1β[24]；在诱导分化
的 C2C12肌细胞，棕榈酸能够通过 TLR2介导上调
IL-6的表达，诱导胰岛素抵抗 [25]。这些结果提示：
卓　鉥，等：Toll样受体与代谢及代谢相关疾病第2期 161
脂肪酸通过激活胰岛细胞、白细胞、骨骼肌细胞的
TLR2及下游信号通路诱导炎性因子表达，从而导
致胰岛素抵抗。Davis等 [18]除了证实 TLR2-/-小鼠
能抵抗高脂饮食诱导脂肪组织巨噬细胞浸润和炎性
因子表达外，还发现由 TLR2-/-小鼠脂肪间质血管细
胞分化得到的脂肪细胞在基础状态及胰岛素刺激时对
葡萄糖的摄取均大于野生型小鼠的细胞，提示 TLR2
对脂肪细胞的胰岛素敏感性具有直接调控作用。
Caricilli等 [19]报道 TLR2-/-小鼠在非无菌条件
下饲养时，与野生型小鼠相比，在 8周龄时血中
LPS浓度增加，出现糖耐量受损和胰岛素抵抗；12
周龄后出现肥胖。TLR2-/-小鼠的肠道菌群中厚壁菌
门和拟杆菌门增加、变形杆菌减少，这些菌群的分
布类似于肥胖的小鼠及人类。喂食广谱抗菌素能逆
转 TLR2-/-的上述代谢表型，将 TLR2-/-小鼠的肠道
菌群移植给野生型小鼠，则会使野生型小鼠产生与
TLR2-/-小鼠相同的代谢表型。这些结果提示，TLR2
相关的免疫调控系统通过与肠道菌群相互作用对机
体的代谢起调控作用。
2.2.1.2　TLR4与胰岛素抵抗
Shi等 [26]于 2006年报道 TLR4-/-小鼠能抵抗体
循环脂质输入所导致的脂肪组织 NF-κB激活及炎性
因子生成、骨骼肌胰岛素信号转导受损，以及胰岛
素抵抗。2007年，两个研究小组几乎同时报道 TLR4
突变型 C3H/HeJ小鼠能抵抗高脂饮食诱导的胰岛素
抵抗和炎症反应 [27-28]。这些结果表明高脂饮食导致
的血浆脂肪酸水平升高通过 TLR4介导的炎症反应
促进胰岛素抵抗的发生。体外实验表明，脂肪酸能
通过 TLR4介导刺激脂肪细胞、巨噬细胞和骨骼肌
生成炎性因子 [26,29]。TLR4能介导饱和脂肪酸诱导
的骨骼肌 TLR4激活和胰岛素抵抗 [28]。这些结果支
持脂肪酸通过 TLR4介导促进炎性因子生成和胰岛
素抵抗的发生。
由于体内多种细胞和组织都表达 TLR4，包括
巨噬细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞、骨骼肌细胞、
肝细胞等。在分析全身基因敲除小鼠的结果时，很
难确定是否是某一种组织的 TLR信号通路激活在
胰岛素抵抗的发生发展中起重要作用。Saberi 等 [30]
通过将 C57BL10背景 TLR4-/-小鼠的骨髓移植到
C57BL6小鼠，使后者的免疫系统特异性缺失 TLR4，
这种小鼠虽然也能被高脂饮食诱导肥胖，但能抵抗
高脂饮食所致的高胰岛素血症和高血糖、改善肝脏
和脂肪组织的胰岛素敏感性、降低脂肪组织中巨噬
细胞浸润以及脂肪组织和肝脏炎性因子表达。这些
结果提示，脂肪酸通过 TLR4介导激活免疫细胞 (可
能主要是巨噬细胞 )炎性信号通路，促进炎性因
子生成，最终导致胰岛素抵抗。但另一实验室将
C57BL6背景 TLR4-/-小鼠的骨髓移植到 Agouti背
景的 Ldlr-/-小鼠后，后者的体重、脂肪含量和胰岛
素敏感性在高脂喂食后与移植野生型小鼠骨髓的对
照小鼠相比无显著改变 [31]。上述结果的不一致可能
与动物的遗传背景不同、高脂饲料的组成成分不同、
LDL受体敲除本身影响代谢等因素有关。
虽然已知饱和脂肪酸在多种类型的细胞能以
TLR4依赖的方式激活炎症通路而降低胰岛素敏感
性，但尚不清楚饱和脂肪酸如何激活 TLR4。有些
研究假设饱和脂肪酸直接作用于 TLR4，但近来的
一些研究结果不支持这一观点 [32-33]。目前有几种模
式解释饱和脂肪酸的作用机制，其中一种模式认为
饱和脂肪酸通过细胞膜重组而影响 TLR4及下游信
号通路。饱和脂肪酸能降低膜流动性，使 NADPH
氧化酶活化、ROS生成增加，从而促进 TLR4在脂
筏聚集形成同源二聚体，激活下游促炎信号通路 [34]。
饱和脂肪酸也能介导酪氨酸激酶 c-Src在脂筏重分
布，活化的 c-Src能激活 JNK[35]。另一种模式认为
神经酰胺是联系饱和脂肪酸和 TLR4的桥梁。饱和
脂肪酸不仅是神经酰胺合成的底物，而且还能以
TLR4依赖的方式促进多种参与神经酰胺合成的酶
的表达，从而增加神经酰胺的合成。神经酰胺一方
面通过促进蛋白磷酸酶 2A对 Akt的去磷酸化、抑
制 Akt膜转位而抑制胰岛素信号通路，导致胰岛素
抵抗 [36]；另一方面可作为 TLR4的激动剂直接激活
TLR4[5]。最近 Pal等 [6]报道一种由肝脏合成和分泌
的胎球蛋白 A (Fetuin-A, FetA)是介导脂肪酸激活
TLR4的接头蛋白。脂肪酸与 FetA 结合，后者直接
与 TLR4结合激活下游信号分子，促进炎性细胞因
子生成 ,导致胰岛素抵抗。在肥胖症患者和小鼠，
血浆 FetA水平显著升高并伴有炎性因子水平升高；
在肥胖的胰岛素抵抗小鼠敲减 TLR4或 FetA均能
通过降低 TLR4激活的炎性信号通路而显著改善糖
代谢。鉴于通过抗炎途径来治疗胰岛素抵抗会带来
抑制免疫功能的副作用，将饱和脂肪酸 -FetA通路
作为靶标将有益于在不影响免疫功能的情况下改善
糖尿病的糖代谢。
将 TLR4与炎症联系起来的可能机制是内毒素
(LPS)。LPS是 TLR4的激动剂。在小鼠已发现高脂
喂食使肠道含 LPS的细菌比例增加、肠道通透性增
加、血中 LPS浓度升高 [37]。临床研究也证实，高
生命科学 第25卷162
脂饮食导致低水平的内毒素血症 [38]；2型糖尿病患
者血浆 LPS浓度显著升高 [15]。给小鼠慢性输入低
剂量 LPS使其血浆浓度达到高脂喂食时的浓度，小
鼠出现高脂喂食时类似的表型，包括肥胖、空腹血
糖升高、高胰岛素血症、肝胰岛素抵抗、脂肪肝和
脂肪组织巨噬细胞浸润。CD14是 LPS与 TLR4结
合的辅助受体。CD14基因敲除小鼠能抵抗高脂喂
食或慢性低剂量 LPS输入导致的上述代谢改变 [37]。
这些结果提示高脂饮食通过影响肠道菌群而导致低
水平内毒素血症，激活 TLR4，从而促进肥胖、低
水平炎症反应和胰岛素抵抗的发生。
2.2.2　TLRs与2型糖尿病
2型糖尿病患者骨骼肌和外周血单核细胞TLR4/
TLR2的表达升高并伴有下游信号通路的激活、骨
骼肌中炎性因子表达增加、外周血中炎性因子水平
显著升高；血浆 TLR2和 TLR4的配体水平 (LPS、
HSP60、HSP70、HMGB1、透明质酸等 )显著升高；
单核细胞 TLR2和 TLR4表达水平与胰岛素抵抗指
数及血糖水平呈正相关 [39-40]。这些结果提示，2型
糖尿病患者体内 TLR2/TLR4及其配体水平升高可
能通过促进受体下游信号转导和炎性因子生成而加
重胰岛素抵抗。在体外实验发现，高浓度葡萄糖能
够通过 PKC-α/δ NADPH氧化酶上调人单核细胞表
达 TLR2和 TLR4、促进下游信号分子MyD88的表
达和 IRAK-1磷酸化；TLR2和 TLR4能介导高浓度
葡萄糖对 NF-κB的激活以及对炎症细胞因子分泌的
促进作用 [41]。这些结果提示，在 2型糖尿病，高糖
通过促进单核细胞 TLR2和 TLR4表达、激活受体
下游信号通路而增强炎性因子表达，从而促进病情
发展。也有报道载脂蛋白 CIII (ApoCIII)在高脂血
症和糖尿病患者血中浓度升高，ApoCIII能通过 TLR2
介导促进炎性细胞因子生成、抑制脂联素分泌 [4]。
2.3　TLRs与脂肪肝
LPS和 TLR4在酒精性脂肪肝以及非酒精性脂
肪肝中起重要作用 [7,42-45]。酒精能促进小肠革兰氏
阴性细菌生长，酒精经革兰氏阴性细菌和肠上皮细
胞代谢生成的乙醛能打开小肠上皮细胞间的紧密连
接，使肠道通透性增加。这两方面的因素导致门静
脉和体循环中 LPS浓度升高 [43]。非酒精性脂肪肝
也存在肠道细菌过度繁殖、小肠通透性增加和门静
脉 LPS水平升高 [46]。通过抗生素或益生菌抑制肠
道细菌能显著降低体循环 LPS水平，减轻酒精引起
的肝损伤以及高脂饮食或瘦素基因缺失诱导的非酒
精性脂肪肝 [47]。此外，慢性酒精摄入能提高肝脏
TLR4水平并增强其对 LPS的敏感性；非酒精性脂
肪肝也出现TLR4表达增加以及对LPS敏感性升高。
去除枯否氏细胞能显著减轻酒精性肝损伤、减轻蛋
氨酸 -胆碱缺乏饮食或果糖诱导的脂肪肝和肝损
伤 [42]。TLR4基因突变对酒精导致的小鼠肝脂肪变
性、慢性炎症及肝细胞损伤具有保护作用 [48]。TLR4
突变在小鼠也能减轻蛋氨酸 -胆碱缺乏饮食或果糖
诱导的肝脂肪累积和肝损伤 [42]。在酒精诱导的肝损
伤，TLR4在肝脏通过MyD88非依赖途径激活 NF-
κB，促进炎性细胞因子 (TNF-α、IL-6)及 TLR4辅
助受体 CD14和MD2表达以及氧自由基生成，导
致酒精性肝脂肪变性和肝细胞损伤 [49]。这些结果提
示，LPS激活枯否氏细胞 TLR4产生的炎性因子是
导致酒精性和非酒精性脂肪肝的重要介质。最近有
报道，在高脂饮食诱导小鼠脂肪肝发生的早期阶段，
游离脂肪酸通过促进肝细胞释放 HMGB1而激活
TLR4及其下游的 MyD88-NF-κB信号通路，促进
肝细胞炎性因子生成及脂肪肝发生 [7](图 1)。
2.4　Toll样受体与动脉粥样硬化
2.4.1　TLRs与动脉粥样硬化动物模型研究
动脉粥样硬化是遗传和环境因素相互作用的结
果，其中高胆固醇血症、高血压和糖尿病是动脉粥
样硬化的重要致病因子。动脉粥样硬化的主要病理
特征是血管壁脂质沉积和炎细胞聚集。胆固醇负荷
的巨噬细胞聚集于动脉壁是动脉粥样硬化的早期标
志性事件。研究表明，人类和小鼠动脉粥样硬化病
灶表达 TLR1、 TLR2 和 TLR4，表达这些受体的细
胞主要是血管内皮细胞和巨噬细胞。低密度脂蛋白
受体基因敲除 (Ldlr-/-)小鼠是常用的动脉粥样硬化
动物模型。Ldlr-/-小鼠敲除 TLR2后，动脉粥样硬
化病变明显减轻 [51]。TLR2缺失对动脉粥样硬化的
保护作用也在 ApoE基因敲除纯合子和杂合子小鼠
得到证实 [52]。将 TLR2-/-小鼠的骨髓移植给 Ldlr-/-
小鼠造成其骨髓细胞 TLR2缺失并不能影响动脉粥
样硬化的进程，提示内源性 TLR2配体通过作用于
非骨髓来源的细胞 (血管内皮细胞、平滑肌细胞 )促
进疾病的发展。给 Ldlr-/-小鼠注射外源性 TLR2配
体 Pam3CSK4，能加重动脉粥样硬化病变，全身及
骨髓特异性敲除TLR2则能抵抗Pam3CSK4的作用，
提示骨髓来源细胞表达的 TLR2能够介导外源性配
体的作用 [51] 。这些结果提示内源性和外源性 TLR2
配体通过不同的机制促进动脉粥样硬化的发展。
TLR4突变型 C3H/HeJ小鼠能抵抗高胆固醇饮
食诱导的动脉粥样硬化 [53]。在 Ldlr-/-小鼠敲除 TLR4
卓　鉥，等：Toll样受体与代谢及代谢相关疾病第2期 163
能改善血浆胆固醇和甘油三酯水平，减轻动脉粥样
硬化 [54]。Shi等 [55]发现，ApoE基因敲除的 C3H/
HeJ小鼠与同样敲除 ApoE基因的 C57BL/6J小鼠相
比，尽管血中胆固醇水平较高，但动脉粥样硬化损
伤面积显著减小。将 C3H/HeJ小鼠的骨髓移植给
C57BL/6J/ApoE-/-小鼠并不影响后者动脉粥样硬化
的严重程度；而分离自 C3H/HeJ小鼠的血管内皮细
胞在弱氧化修饰的低密度脂蛋白 (minimally modified
LDL, mmLDL)刺激下生成的炎性因子显著小于
C57BL/6J小鼠的血管内皮细胞。这些结果提示血
管内皮细胞的 TLR4而不是血细胞 TLR4参与动脉
粥样硬化的发生发展。Michelsen等 [56]报道 ApoE-/-
小鼠在 TLR4敲除或MyD88敲除后，尽管仍有高
胆固醇血症，但血循环中炎性细胞因子 (IL-12/
MCP-1)水平下降；动脉粥样斑块面积缩小、斑块
中脂质含量和巨噬细胞数量明显减少。分离自
MyD88-/-小鼠的主动脉内皮细胞与白细胞的黏附能
力显著低于野生型小鼠的血管内皮细胞。这些结果
支持 TLR4/MyD88信号通路介导的血管内皮细胞局
部炎症反应促进动脉粥样硬化的发展。TLR4-/-小鼠
能抵抗高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和血管炎症 (包
括 NF-κB上游的 IKKβ活性升高及下游的 IL-6和
ICAM表达增加 )；饱和脂肪酸处理小鼠主动脉条
或人微血管内皮细胞能通过 TLR4介导激活 IKKβ、
抑制胰岛素信号转导及胰岛素刺激的 NO生成 [57]，
这些结果提示高脂饮食时脂肪酸通过激活 TLR4导
致的血管炎症，促进动脉粥样硬化的发生发展。
有意思的是，在ApoE-/-小鼠敲除 CD14基因后，
对动脉粥样硬化的进程没有显著影响 [58]，鉴于
CD14是 LPS与 TLR4结合的重要辅助受体，这一
结果提示虽然 TLR4通过MyD88信号通路促进动
脉粥样硬化发展，LPS可能并不参与动脉粥样硬化
的发展。支持这一观点的证据是饲养在无菌和有菌
环境中的 ApoE-/-小鼠发生类似程度的动脉粥样硬
化病变 [59]。
2.4.2　TLRs基因多态性与动脉粥样硬化
关于人类 TLRs基因多态性与动脉粥样硬化相
关性的研究，报道最多的是 TLR4 Asp299Gly与动
脉粥样硬化的关系。TLR4的 Asp299Gly突变由于
影响 TLR4细胞外区域的结构而阻断内毒素刺激的
TLR4信号转导，从而能减轻人对内毒素的反应 [60]。
Kiechl等 [61]发现 TLR4 Asp299Gly携带者血中炎症
相关分子 (IL-6、CRP、可溶性 ICAM-1和 VCAM-1
等 )水平显著低于野生型 TLR4携带者，虽然其患
急性感染的风险增加，但患动脉粥样硬化的风险降
低。这些结果提示，TLR4介导的炎症反应可能参
与动脉粥样硬化的发生。颈动脉内膜中层厚度和弹
性是动脉粥样硬化的亚临床标记，能预测心血管事
件。TLR4 Asp299Gly携带者的颈动脉顺应性高于
非携带者 [62]；携带 TLR4 Asp299Gly的动脉粥样硬
图1 TLR4在肝脂肪变性中的作用[7,48-50]
生命科学 第25卷164
化患者与非携带者相比，发生急性冠状动脉事件 (急
性心肌梗塞、不稳定型心绞痛 )的风险降低 [63]，在
他汀类药物治疗过程中发生心血管事件的风险也降
低 [64]。这些结果均支持 TLR4 Asp299Gly对动脉粥
样硬化的保护作用。但也有不一致的报道：Edfeldt
等 [65]报道 TLR4 Asp299Gly携带者与野生型 TLR4
携带者相比，血中 IL-6、CRP等的浓度无显著差异，
但发生心肌梗塞的风险增加。在一项为期 3年的随访
研究中，Labrum等 [66]报道 TLR4 Asp299Gly与颈动脉
内膜中层厚度的基线水平及发展均无显著相关性。
Hernesniemi等 [62]也报道 TLR4 Asp299Gly与颈动
脉内膜中层厚度无显著相关性。因此，关于 TLR4
Asp299Gly在动脉粥样硬化中的确切作用，尚需更
大规模的人群前瞻性研究以及相应的动物模型及机
理研究。
TLR2 Arg753Gln突变能导致 TLR2功能丧失。
TLR2 Arg753Gln与冠状动脉支架植入后发生动脉
再狭窄显著相关 [67]。而 TLR4 Asp299Gly以及 TLR9
启动子的 2个核苷酸多态性位点则与动脉再狭窄无
显著相关性 [68]。这些结果提示，功能性 TLR2对动
脉再狭窄具有保护作用，但这一结论同样需要通过
大样本的前瞻性研究进行验证。
2.4.3　参与动脉粥样硬化的TLRs配体
2.4.3.1　外源性配体
TLRs作为模式识别受体，能识别病原相关分
子模式 (表 1)。人流行病学研究表明，肺炎衣原体、
巨细胞病毒和 C型肝炎病毒感染与动脉粥样硬化具
有显著相关性。有报道在动脉粥样硬化病灶检测到
肺炎支原体、巨细胞病毒和牙龈卟啉单胞菌 [69-71]。
在小鼠动脉粥样硬化模型，感染肺炎衣原体、巨细
胞病毒、单纯疱疹病毒、牙龈卟啉单胞菌能加重动
脉粥样硬化病变 [72-75]。柯萨基病毒 B感染小鼠能促
进心脏和主动脉脂质沉积 [76]。鉴于巨细胞病毒是
TLR3和 TLR9的配体，柯萨基病毒 B是 TLR7的
配体，单纯疱疹病毒是 TLR9的配体，这些结果提
示病毒感染可能通过激活 TLR3、7、9促进动脉粥
样硬化的发展。
肝 X受体 (LXRs)通过调控胆固醇转运蛋白
(ABA1、ABCG1、apoE)表达而促进巨噬细胞清除
细胞内的胆固醇。Castrillo等 [77]发现大肠杆菌和流
感病毒感染都能抑制巨噬细胞 LXR靶基因表达，
TLR3或 TLR4激动剂具有类似的作用。TLR3或
TLR4激动剂在巨噬细胞或主动脉组织都能通过抑
制 LXR的转录活性，导致胆固醇转运和代谢相关
基因的表达下降，从而抑制胆固醇从巨噬细胞转运
至细胞外。TLR3/TLR4对 LXR转录活性的调控是
通过 IRF3介导，不依赖于 NF-κB激活及 IFNβ生成。
这些结果提示，细菌和病毒感染可能通过 TLR4和
TLR3介导以非炎症机制调控巨噬细胞的胆固醇代
谢，影响动脉粥样硬化的发生发展。
虽然上述体外和体内实验结果提示，感染能通
过激活 TLRs促进动脉粥样硬化的发生发展，但目
前并没有确切的证据支持某一种病原菌感染能独立
于动脉粥样硬化的其他危险因子而导致该病的发生
发展。
2.4.3.2　内源性配体
除外源性病原相关分子模式外，TLRs也能被
内源性配体激活 (表 1)。其中热休克蛋白 (HSPs)、
纤维连接蛋白 (FN)、弱氧化修饰低密度脂蛋白
(mmLDL)可能通过激活 TLR4参与动脉粥样硬化的
发生发展。
在人动脉粥样斑块中均检测到 HSP60和 HSP70
表达 [78]，这两种热休克蛋白在 ApoE-/-小鼠动脉粥
样斑块表达增加 [79]。动脉粥样硬化的危险因子，如
感染、高血压、氧化低密度脂蛋白 (oxLDL)和氧化
应激，能促进巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细
胞表达 HSPs；HSPs能通过 TLR4介导促进巨噬细
胞表达炎性细胞因子、促进血管内皮细胞表达黏附
分子 [79]。这些结果提示，HSPs可能作为 TLR4的
内源性配体参与动脉粥样硬化的发生发展，但其作
用机制尚不完全清楚。
FN及其剪接体 FN-EDA在发生动脉粥样硬化
的动脉基底膜显著增加，而 FN-EDA在正常动脉是
不存在的 [80]。老年 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病灶
FN-EDA mRNA水平及血浆 FN-EDA均高于年轻
ApoE-/-小鼠；敲除 FN-EDA则能显著缩小动脉粥样
硬化病灶 [81- 82]。体外实验表明，FN-EDA不但能结
合 TLR4、激活其下游信号通路，还能促进单核细
胞表达 TLR4[83]。这些结果提示，FN-EDA可能是
激活动脉粥样硬化病灶部位巨噬细胞 TLR4的内源
性配体。
mmLDL是 oxLDL的早期形式，能通过 TLR4
介导促进巨噬细胞细胞骨架重排、通过MyD88介
导促进内皮细胞黏附、通过 TLR4依赖及非依赖方
式促进巨噬细胞分泌炎性细胞因子 [84-85]。
3　TLRs与生理性代谢调控
虽然 TLRs在代谢相关疾病中的作用已受到广
卓　鉥，等：Toll样受体与代谢及代谢相关疾病第2期 165
泛关注，迄今为止对 TLRs在生理性代谢调控中的
作用知之甚少。我们利用 TLR4-/-小鼠研究了 TLR4
对饥饿时生理性糖脂代谢反应的调控作用，发现在
饥饿状态下，TLR4-/-小鼠与野生型小鼠相比，有严
重的低血糖，其肝脏的糖异生功能正常，而骨骼肌
中糖酵解酶的表达水平以及丙酮酸脱氢酶复合体
(PDC)的活性都高于野生型小鼠，提示后者导致的
葡萄糖利用增加可能是导致其饥饿低血糖的原因之
一。我们还发现，在饥饿状态下，TLR4-/-小鼠血清
和骨骼肌中的脂类水平显著高于野生型小鼠，其脂
肪组织脂解能力正常，但骨骼肌中脂肪酸合成通路
上许多关键酶的表达都显著升高 (这些酶在肝脏和
脂肪组织没有显著变化 )。抑制脂肪酸合成不仅逆
转了饥饿导致的 TLR4敲除小鼠血中脂类水平升高，
而且逆转了饥饿导致的低血糖和骨骼肌丙酮酸脱氢
酶复合体活性的升高。这些结果提示，饥饿时
TLR4依赖的对骨骼肌糖酵解和脂肪酸合成的抑制
使骨骼肌对糖的消耗减少，以利于血糖的维持和对
重要器官 (大脑 )的供能 (图 2)。此外，我们还发
现 TLR4基因敲除不影响饥饿时炎性因子的表达及
胰岛素信号通路，提示 TLR4对饥饿时糖脂代谢的
调控不依赖于胰岛素和炎症反应 [86]。
图2 饥饿时TLR4对骨骼肌糖脂代谢的调控[86]
4　总结与展望
综上所述，由于人们生活方式和饮食结构的不
合理，造成营养失衡，机体内高糖、高脂以及内毒
素血症可能直接或间接激活 TLRs，导致慢性低水
平的炎症反应。目前的研究结果支持 TLR2、TLR4
和 TLR5激活在肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝、动脉
粥样硬化中发挥不同程度的作用，上述 TLRs激活
导致的炎症反应是连接营养和代谢相关疾病的桥梁
分子，是预防和治疗这些代谢性疾病的潜在靶标。
鉴于这些 TLRs是介导先天性防御反应的重要病原
模式识别受体，如以这些受体为靶标开展对这些疾
病的干预研究可能会带来副作用，但在以下几个方
面开展更深入的研究将有助于揭示这些代谢性疾病
的分子机制和发现更为特异的干预靶标：(1)以往
研究所用的 TLRs基因突变或敲除小鼠的 TLRs基
因缺陷属于全身性的，而 TLRs往往在多种组织细
胞表达，因此，建立组织 /器官特异性 TLRs基因
敲除小鼠将有助于进一步明确 TLRs在代谢相关疾
病发生发展中的作用，并揭示其作用机制。(2)对
TLRs激活导致的炎症反应主要关注的是巨噬细胞，
但其他免疫细胞也参与代谢性炎症反应，如肥胖时
脂肪组织浸润的免疫细胞除巨噬细胞外，还有 T淋
巴细胞和中性粒细胞。非免疫细胞 (如肝细胞、骨
骼肌细胞和脂肪细胞 )也表达 TLRs，这些细胞上
TLRs的激活也可能参与代谢性疾病的发生发展。(3)
TLRs可能以不依赖于炎症反应的方式直接或间接
调控机体的代谢，探索 TLRs对生理性代谢的调控
作用不仅能揭示 TLRs的生理功能，而且能为进一
步探讨 TLRs在代谢相关疾病中的作用机制及防治
对策提供新的思路。(4)深入探讨激活 TLRs的内源
性配体的来源、生成和调控将有助于发现预防和治
疗 TLRs相关代谢性疾病的新靶标。
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