全 文 ：第23卷 第5期
2011年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 5
May, 2011
文章编号：1004-0374(2011)05-0434-06
腺苷酸激酶与AMP信号在感知及维持机体能量中的作用
张　盈，夏　琳，逄文强，王　涛，张建法*
(南京理工大学分子代谢中心，南京 210094)
摘　要：腺苷酸激酶 (AK)是催化各种腺嘌呤核苷酸相互转化的一种磷酸转移酶，其在维持细胞能量平衡
中起着重要的作用。AK有七种亚型，在线粒体、胞浆、细胞核之间的能量转移和分布中起着至关重要的
作用。细胞内、细胞外和血液中的 AMP水平是机体能量感知、睡眠、冬眠和食物摄取的代谢信号。高于
或低于正常水平的 AMP信号与人类疾病相关。AK及其下游的 AMP信号组成了一个完整的代谢监测系统，
通过检测细胞能量状态变化，从而调整对代谢感受器传递的信号。详细阐述了 AK和 AMP在感知及维持
机体能量中的作用。
关键词：AK；AMP；信号交流；能量平衡
中图分类号：Q493.3；Q591.9；R589 文献标志码：A
The function of AK and AMP signaling in body energy sensing and balance
ZHANG Ying, XIA Lin, PANG Wen-Qiang, WANG Tao, ZHANG Jian-Fa*
(Center for Molecular Metabolism, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing 210094, China)
Abstract: Adenylate kinase(AK) is a phosphotransferase enzyme that catalyzes the interconversion of adenine
nucleotides, and plays an important role in cellular energy homeostasis. The enzyme has seven isoforms, and plays
a critical role in energy transfer and distribution between mitochondria, cytosol and nucleus. AMP levels in cellular,
interstitial and blood are potential metabolic signals associated with body energy sensing, sleep, hibernation and
food intake. Either low or excess AMP signaling has been linked to human disease. AK and downstream AMP
signaling is an integrated metabolic monitoring system, which reads the cellular energy state in order to tune and
report signals to metabolic sensors. The function of AK and AMP signaling in body energy sensing and balance is
reviewed in details here.
Key words: AK; AMP; signal communication; energy balance
收稿日期：2011-03-08； 修回日期：2011-04-11
基金项目：国家自然科学基金项目(30730030)
*通信作者：E-mail: jfzhang@mail.njust.edu.cn
生物体每时每刻都在进行着能量代谢，能量代
谢在维持生物体的生命活动中起着非常重要的作
用。腺苷酸激酶 (AK)催化可逆反应：ATP+AMP
↔ 2ADP，当 ATP 和 ADP 的水平发生变化时，
AMP的水平也发生变化，并且 AMP变化的相对幅
度远大于 ATP和 ADP，这就使得受 AMP影响的酶
和代谢感受物能够更加敏感和准确地对应激信号做
出反应。因此，AK和 AMP信号在感知和维持生
物体能量平衡中起着重要的作用。本文就 AMP信
号在能量代谢和相关药物中的作用、AK对代谢的
监测和 AMP信号传送作用以及 AK和 AMP信号对
机体能量的感知等方面进行综述，详细阐述了 AK
和 AMP在感知及维持机体能量中的作用。
1　AMP信号在能量代谢和相关药物中的作用
AMP信号是传递与食物摄取信息、激素和能
量代谢状态相关信息的重要代谢信号。AMP是大
脑中与觉醒和食欲控制活性相关的调控因子，也是
治疗药物和药物作用的调节子 (图 1)。
张　盈，等：腺苷酸激酶与AMP信号在感知及维持机体能量中的作用第5期 435
1.1　AMP信号在能量代谢中的作用
1.1.1　AMP信号与能量调节
改变细胞能量代谢的生长因子、激素 (如脂肪
细胞分泌的瘦素和脂联素 )将通过局部或暂时调节
AMP的水平来激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-
activated protein kinase，AMPK)[1-2]。瘦素能改变肌
肉腺嘌呤核苷酸的平衡 (减少 ATP)和增加 AMP动
力学 (从上升的 AMP和 IMP水平推测出 )而激活
AMPK[3]，这可能与解偶联蛋白 (UCP)的表达增加
相关 [4]。由于 AK的监测功能，轻微的线粒体解偶
联将改变细胞核苷酸平衡，其中 AMP水平的变化
将刺激代谢信号通路的进行 [4]。
1.1.2　AMP信号与睡眠
人血液中 AMP的正常值为 10~20 μmol/L，因
为血清中的蛋白会与 AMP结合，所以只有一部分
AMP是游离的。循环的 AMP在冬眠和持续黑暗作
用中作为一个分子调节因子，将小鼠从消耗葡萄糖
和储存脂肪的活泼状态转变为消耗脂肪和保存葡萄
糖的不活泼状态 [5]。另外，过度疲劳的大脑将释放
由 AMP转化而来的腺苷 (adenosine, Ado)，从而降
低细胞的活性和刺激睡眠 [6]。
1.1.3　AMP信号与衰老
AMP信号在细胞衰老中起着重要的作用。蛋
白质组学分析表明，AK1蛋白在衰老的骨骼肌纤维
中明显上升。 Apfeld等 [7]研究发现， 蠕虫的生命期
可以通过适当增加 AMPK基因的表达和长期激活
AMPK的方法得到延长。事实上，衰老成纤维细胞
中的 AMP/ATP比例与年轻成纤维细胞相比高很多，
这一现象伴随着 AMPK活性的显著增加 [8]。这可
以被认为是在衰老过程中，对能量代谢能力下降的
一种补偿方法。因此，AMP信号在机体激素和能
量状态发生改变时 (包括细胞分化、极性的保持和
衰老 )起着重要作用。
1.1.4　AMP信号与胰岛素通路
AMP是胰岛素和蛋白激酶 Akt信号中一个重
要的调节因子。有研究表明，蛋白激酶 Akt在胰岛
素对 AMPK的抑制过程中起调节作用 [9]。Akt不能
直接磷酸化 AMPK，胰岛素可以改变 Akt的活性，
Akt活性的变化将导致细胞内 AMP/ATP比例的变
化，从而调节 AMPK的活性。事实上，Akt的激活
将降低胞内 AMP/ATP的比例，导致 AMPK活性降
低 [10]。因此，胰岛素 -Akt信号轴可以通过上调
AMP信号和改变 AMPK活性来扩大代谢作用范围。
1.2　AMP信号在相关药物治疗中的作用
1.2.1　AMP信号与糖尿病治疗药物
如今广泛使用的糖尿病治疗药物二甲双胍、噻
唑烷二酮和降低胆固醇的他汀类药物的药理学作用
与其改变胞内 AMP水平和 AMPK活性有关 [11-13]。
二甲双胍能够克服胰岛素和 Akt对 AMPK的抑制，
这是由于二甲双胍作用于线粒体呼吸链的位点Ⅰ而
增加 AMP水平 [9,11]。噻唑烷二酮在引起 AMPK和
ACC磷酸化形式增加的同时，AMP/ATP比值升高 [12]。
用罗格列酮培育细胞，AMP的水平增加 [14]。
1.2.2　AMP信号与腺苷药物
Ado在临床上广泛使用，在再灌注治疗中与
AMP信号相关，其能够激活 AMPK并补充细胞内
的 ATP。Ado除了通过受体进行信号通讯外，还可
以转运进入细胞，磷酸化变为 AMP后开始代谢信
图1 胞内AMP水平的变化及AK对AMP信号的整合
生命科学 第23卷436
号的传递过程 [15-16]。通过包含 AK在内的反应可以
将 AMP转化为 ADP和 ATP；除此以外，在线粒
体氧化磷酸化和糖酵解过程中合成的 ATP补给了
细胞内 ATP水平及在缺血损伤中减少的腺嘌呤核
苷酸库 [15-16]。因此，Ado和 AMP具有多效代谢信
号和提供能量的作用，其在再灌注治疗中的作用需
要进一步探索。
1.2.3　AMP信号与苦味屏蔽
AMP通过与味觉感受器相互作用来屏蔽苦味，
使得味蕾感受到的食物是带有甜味的 [17]，这可以使
得低能量的食物更加美味可口。近来，AMP已经
被 FDA认可为“苦味屏蔽剂”添加至食物中。
AMP广泛存在于天然食物中，包括母乳。钙化合
物通常使得母乳呈现苦味，因此母乳是使用苦味屏
蔽剂的自然系统。在小鼠体内，AMP 也能够屏蔽
苦味受体的行为和电生理学反应 [17]。许多含有
AMP的药物成为营养品，用于预防和治疗由于食
物不足或不平衡引起的疾病 [18]。
1.2.4　AMP信号与机体免疫
核苷酸 (如 AMP)可以影响机体的免疫功能，
包括：逆转营养不良和饥饿导致的腺嘌呤核苷酸缺
少而引起的免疫抑制；增加 T细胞的成熟并增强其
功能；增加自然杀伤细胞的活性 [18]。然而，AMP
本身就具有免疫抑制作用。事实上，蚊子和苍蝇
唾液中含有的 AMP和 Ado作为血管舒张物质，可
以抑制免疫活性，从而有利于病原体或寄生虫的
传播 [19]。鉴于 AMP的免疫调节能力，AMP的类
似物 AICAR/(ZMP)在治疗多发性硬化症和其他
Th1细胞调控的免疫疾病 (如银屑病和关节炎 )中
存在很大的开发潜力 [20]。
2　AK的代谢监测和AMP的信号传送作用
AK是众多代谢监测因子中最重要的一个，其
能够不间断的感知细胞内腺嘌呤核苷酸的平衡状
态，一旦出现了不平衡，AK立即产生 AMP信号
并且促进这些信号向 AMP敏感物质 (包括糖酵解
和糖原分解通路的物质 )及代谢的感受物和作用物
(如 K-ATP通道和 AMPK)传送，通过这些物质来
调整组织的能量状态和机体的激素水平 (图 2)。
2.1　AK和AMP信号在细胞内外的代谢监测和信号
传送
胞内和胞外的 AK在调节核苷能量信号中起着
重要作用，在细胞运动和趋化时调节肌动蛋白的组
装 /解组装 [21]。通过感知肌肉细胞中能量状态和调
控基因表达，AK和下游的 AMP信号通过 AMPK-
PGC-1信号通路，在调控线粒体的生物合成中起着
重要作用，从而增加细胞能量传递的能力 [22]。AK
通过 AMP信号调控糖酵解和糖异生途径，从而传
送增加能量需求的信息 [23]。近年来发现，AK调节
的胞外 AMP和 ADP信号与高密度脂蛋白 (HDL)
的胞吞作用有关，与 Ado和 AMP特异性受体 [24]、
AMP和其他代谢感知的RNA核开关的信号有关 [25]，
与细胞分化、肿瘤抑制和血管紧张度调控有关 [23]，
这些作用进一步体现了其重要性。
胞外 AMP信号与许多重要的生理活动密切相
关，本实验室研究发现，在 2型糖尿病小鼠模型中，
其胞外核苷酸水平，尤其是 AMP水平发生明显的
变化，说明胞外核苷酸的变化与 2型糖尿病的发生
具有一定的相关性。进一步的机理探讨工作，我们
正在进一步研究。
2.2　AK和AMP信号在细胞核内的代谢监测和信号
传送
在细胞核内，AK嵌入消耗核苷酸和磷酸转移
酶的复合体结构中，促进线粒体 -细胞核间能量交
流，与维持适当的核 dNTP水平及促进核苷酸输送
进入 DNA复制体系相关 [26]。dNTP比例的不平衡
影响了DNA复制和修复的精确性，从而产生突变 [26]。
AK能够对核苷酸比例进行检查，并维持此比例在
正常范围内，以保持零错误的 DNA复制；同时，
另一个核蛋白 Rad50参与 DNA双链断裂修复 [27]。
2.3　AK和AMP信号的局部调节作用
在细胞内部环境，物质的扩散和运输被严格限
图2 AK的代谢监测和AMP信号调控作用
张　盈，等：腺苷酸激酶与AMP信号在感知及维持机体能量中的作用第5期 437
制，因此，生物反应的进行大都是由局部而不是由
总体的代谢物浓度来决定。以这种方式，在代谢感
受因子的“感受区域”，由 AK催化形成的 AMP信
号和核苷酸之间互相转换，来调控配基转换的力度
和频率，从而促进解码细胞内的信息 [23]。事实上，
运用 18O、31P核磁共振和质谱技术对细胞内部进行
测量发现，磷酸转移显示的只是 AK所有催化能力
中的很小一部分，其能够处于特殊位置来调节和管
理 AMP信号，使得只是部分而不是所有的反应都
达到平衡，因此，其能够分别促进 AMP信号的产
生和 AMP的去磷酸化 [28-30]。
2.4　AK和AMP信号在应激中代谢监测和信号传送
的作用
AK引起的 AMP水平的增加会促进 Ado的产
生和 AMPK的激活，后者是细胞适应应激时必要
的信号组件。AK引起的 AMP产生和下游 AMP/
Ado信号事件在缺氧或代谢压力增加时起着保护心
脏的作用 [28]。在移植的器官或循环的细胞中，用
CD73将 AMP水解而减少 AMP水平，可以调节内
皮屏障功能、减少跨内皮白细胞运输和通过 A(2B)
Ado受体减轻心脏移植的炎症和免疫应答 [31]。因此，
AK调节的 AMP信号通过代谢感受因子和核苷酸
受体形成了细胞应激反应系统中完整的一部分。
2.5　AK与肌酸激酶协同作用
AK并不是单独完成细胞能量监测的。AK和
肌酸激酶的磷酸化作用决定了与 K-ATP通道通信
的代谢信号，从而能够对预处理和衰竭心脏的能量进
行改装 [32]。在正常情况下，肌酸激酶通过清除胞内
ADP来抑制 AK的磷酸化，而缺氧或代谢压力将减
少肌酸激酶而增加 AK作用，导致 AMP的产生和
下游 AMP/Ado信号事件发生，从而调整细胞能量
平衡 [28]。事实上，AK1基因的缺失使得这个平衡偏
移至肌酸激酶系统，对信号能量的通讯有害 [29]。
AK和肌酸激酶磷酸转移酶活性的改变与肥大、异
常血管紧张性、高血压有关 [33]。另外，AK是眼外
肌中主要的磷酸转移系统，因此，AK与肌酸激酶
一起调节精确的眼部运动 [33]。
3　AK和AMP信号对机体能量的感知
机体能量感知由 AK进行部分调控，其能够传
送腺嘌呤核苷酸库状态的信息来影响一系列信号通
路，从而调节机体的能量状态 [23]。机体能量的感知
是由代谢感知神经元的分布及其对信息的传递决定
的，由基本的神经连接和通过血液和细胞间质的液
体传递至神经末稍及通过激素信号传递 [34-35]。
3.1　AK和AMP信号与代谢感知神经元
大脑有一系列特殊的神经元能够整合许多信号
及产生相应的调控反应。这些神经元细胞内包含有
大量的代谢感受因子，包括转运子、代谢感知激酶、
离子通道和受体，这使得大脑能够感知并整合从外
周来的信号 [35]。代谢感知神经元被整合入一个信号
网络，将其连接进入调控能量平衡的输入和输出通
路 [34]。在许多情况下，感知神经元收到或传递信号，
将导致胞内 ATP/AMP比例的变化和代谢感受因子
(如 AMPK、K-ATP通道和神经元活动的其他调节
因子 )行为的改变 [36]。在动物体中，这些被整合的
信息不仅被用来决定从环境摄取多少能量，更用来
决定能量在外周各组织中的分布和代谢。通过特异
的代谢感知神经元，可以从外周组织中感知代谢关
键步骤中信号分子的减少或是增加，此种感知的缺
陷是导致肥胖的一个原因 [34-36]。AK在大脑中是很
活跃的，大脑中 AK各亚型都可能与神经元的成熟
和再生有关 [37]。
3.2　胞外AK和AMP信号对机体能量的感知
大脑中信息的传递和能量感知可以在胞外发
生，也可以通过细胞间的联系在不同种类的细胞间
发生。突触体通过作用于 ATP酶来消耗 ATP，从而
调控 ATP、AMP和 Ado信号，胞外 AK在此过程
中是必不可少的一部分 [38]。同样地，AK通过调控
核苷酸水平变化和周边神经末稍的信号来传输有关
特定组织能量状态的信息，从而有助于感知机体能
量。在其他种类细胞中，胞外 AK为以核苷酸为基
础的信号在细胞表面的传播提供了一种机制，从而
协调多种受体调节的信号事件 [33]。在疑似哮喘患者
中，胞外 AMP会引起支气管收缩，因此，用于支
气管激发试验而帮助疾病的诊断 [39]。由 AK调控的
ATP和 Ado信号在突触传递和正常脑功能发挥中都
起着重要作用 [40]。因此，系统的AK→AMP→AMPK
信号网络体现了机体能量平衡中一个新的模式。
4　总结
越来越多的证据表明，直接感知细胞能量状态
和在能量状态不平衡时产生和传递信号分子至代谢
感知因子而产生调控反应的代谢监测因子的重要
性。分布在胞外、胞内和体液中的 AK和 AMP信
号物质，组成了代谢监测和机体能量感知的重要部
分，其能够传送和分配信号至代谢感知因子，从而
为输送机体能量和燃料储存信息。通过向众多
生命科学 第23卷438
AMP/核苷 -敏感胞内和胞外物质发送信号，AK感
知细胞能量不平衡，从而产生并传递反馈信号，用
来调整细胞能量、底物传送和血流量以促进氧气和
营养的传送。AK磷酸转移动态调控了细胞内和细
胞外多种核苷酸信号进程。AK产生和调控胞内、
胞间质和血液中的 AMP，被认为是与机体能量感
知、睡眠、冬眠、血流和食物摄取相关的潜在代谢
信号。
人们越来越关注 AK和 AMP代谢信号缺失与
人类疾病 (如心力衰竭、肥厚性心肌病、糖尿病、
肥胖、溶血性贫血、先天性白细胞缺乏症、纤毛运
动障碍、癌症和神经退化 )的直接关系。原本被认
为只是常规管家酶的 AK，在代谢监测和不同信号
通路的系统整合中起着重要作用，以确保细胞能量
平衡及在工作、环境和压力对机体产生挑战时做出
足够的反应。通过本实验室的研究工作，也说明胞
外 AMP代谢信号与 2型糖尿病有着密切的联系，
可以作为研究 2型糖尿病的一个重要靶点。
虽然能量和代谢信号的重要性越来越明显，但
是在不同代谢、激素和功能状态下对 AK磷酸转移
的调控以及这种调控对于细胞对应激相关信号的产
生和反应的影响目前知道的还很少。AK磷酸转移
的调控和相关信号通路的完全揭示，对于了解 AK
活性的调控机制并进一步人工调控 AK及相关信号
从而维持能量平衡有着重大意义。
[参　考　文　献]
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