全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第3期
2009年6月
Vol. 21, No. 3
Jun., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)03-0383-05
收稿日期：2009-01-05；修回日期：2009-02-02
基金项目：国家重大科技支撑计划“iPS 细胞发生期
间的体细胞重编程规律与分子机制”(2009CB941004)
*通讯作者： E-mail: liuya@mail.ustc.edu.cn
Klf4的功能研究进展
孙雪萍, 曹鸿国, 张运海, 刘　亚*
(安徽农业大学动物科技学院, 合肥 230036)
摘　要：K l f 4 作为真核生物转录因子，参与调控细胞增殖、分化、胚胎发育等重要生命过程，是体
细胞重编程为诱导多能干细胞(iPS 细胞)的重要诱导因子之一。本文综述了Klf4 在细胞增殖、分化、肿
瘤发生、皮肤屏障、热休克及 iPS 细胞诱导等方面的研究进展，为深入研究Klf4 在重编程中的作用机
制和功能提供参考。
关键词：Kl f 4；基因结构；iP S 细胞；功能
中图分类号：Q78; Q813　　文献标识码：A
Research progress of Klf4 function
SUN Xue-ping, CAO Hong-guo, ZHANG Yun-hai, LIU Ya*
(College of Animal Science and Technology, Anhui Agricultural University, Hefei 230036, China)
Abstract: Klf4, as an eukaryotic transcription factor, plays an important role in the regulation of cell proliferation,
differentiation, embryonic development and some other important physiological or pathological processes, and
can take part in the reprogramming from somatic cells to induced pluripotent stem cells. Here the latest research
progresses of Klf4 functions in cell proliferation, differentiation, cancer genesis, skin barrier, heat shock and
induction of pluripotent stem cells were summarized for further study.
Key words: Klf4; gene structure; iPS cell; function
近年来，人们利用体细胞诱导分化出类似胚胎
干细胞(ES细胞)的诱导多能干细胞 (induced pluripo-
tent stem cell, iPS细胞)，这一重大突破成功避开了
ES细胞研究中长期争论的伦理问题和胚胎来源缺乏
的困境，为获得具备患者自身遗传特性的 ES 细胞
开辟了新途径，也为临床疾病治疗提供了新的基因
治疗方法。iPS 细胞所具有的潜在应用价值使得世
界各国科研人员争相将研究方向转移到此技术上。
2006年，Kazutoshi 等[1]首次证实，Klf4、Sox2、
Oct4和c-Myc转录因子能够将小鼠成纤维细胞诱导
成iPS 细胞，因此，这4 种转录因子在体细胞重编
程中的作用机制和功能研究已成为相关领域的热点。
1　Klf4 的结构特点
人的Klf4基因定位于染色体9q31，覆盖6.3kb
的基因段，有5 个外显子。其 cDNA 编码区长度为
1 413bp，编码一个由470个氨基酸残基组成的多肽
(图1)[2,3]; 而小鼠的klf4定位于染色体4B3，小鼠Klf4
蛋白全长包含483个氨基酸残基，与人Klf4蛋白氨
基酸序列的同源性为91%，在羧基端有103 个氨基
酸残基完全一致[2]。通过RNA 转移吸印技术分析显
示，人和鼠的Klf4转录物长度均为3.5kb，相对分
子质量为 53k，但在小鼠组织中表达水平更高[3]。
猪的Klf4基因位于染色体1q28－29处，编码序列
全长为1 533bp[4]。
Klf4曾被命名为胃肠富集Kruppel样因子[5]或表
皮锌指因子[2]，主要在消化道和上皮细胞中表达，
在口腔、食管上皮、皮肤表皮、胸腺上皮及血管
内皮等处也有广泛表达[6]。Klf4是一种具有结合位
384 生命科学 第21卷
点特异性真核生物锌指蛋白转录因子，属于Klf蛋
白家族一员，具备Klf蛋白家族的结构特性。Klf4
主要特征是包含3 个结构域：DNA 结合结构域、转
录调节结构域和核定位序列。高度保守的DNA结合
结构域位于羧基端，一般用来调节DNA 结合的特异
性；而高变性的转录调节结构域位于氨基端，主要
发挥转录激活和抑制作用[7,8]。
Klf4蛋白羧基端的DNA结合结构域含有3个连
续的C2H2 锌指结构，这 3 个锌指结构均符合锌指
转录因子的保守序列：CX2CX3FX5 LX2HX 3H (X 代
表任意氨基酸)，两个锌指结构之间是一个由7个氨
基酸残基组成的 H / C 连接序列，该连接序列为
TGEKP(Y/F)X[5,7,8]。氨基端的转录调节结构域可分
为激活结构域和抑制结构域，其中激活结构域位于
N 末端的第 91－ 117氨基酸残基处，富含脯氨酸和
丝氨酸；抑制结构域位于第181 － 371 氨基酸残基
处，也含脯氨酸残基，因此 Klf4 具有激活和抑制
双重调节作用[2,3]。Klf4调控目的基因的转录是通过
与下游启动子区的3 种结合元件(GC 盒、CACCC 盒
和基础转录元件)结合来实现其生物学功能[2,9]。Klf4
蛋白主要集中在细胞核内，它含有两个有效的核定
位信号：一个位于锌指结构的氨基端；另一个则
存在于第一个锌指结构域的前方，并与之紧密相
邻。这两个核定位信号中的任何一个都能单独有效
地将 Klf4转移至核内[3,8]。Klf蛋白家族成员中Klf4
与 sp1 在基因结构方面有着高度的同源性，因此，
两者在组织或细胞中发挥作用时可竞争性结合某些
启动子，如竞争性结合cyclinD1启动子的同一位点
时，细胞中会出现Klf4胞质低表达伴随sp1核高表
达的趋势[3,10]。
2　Klf4的表达与细胞分化和生长
Klf4在细胞增殖、分化及胚胎发育等生命过程
中发挥重要作用。外源性Klf4表达可以抑制DNA合
成和细胞生长，在皮肤[2]、胃肠道、睾丸[5]、胸
腺[6]、血管平滑肌[11]、角膜[12]等组织中调节细胞增
殖和分化。在体内炎性单核细胞及 ES 细胞研究中
也证实，Klf4不同程度地表达对细胞增殖、分化具
有促进或抑制作用 [13,14]。
当 DNA受损时，Klf4与 p53协同激活p21启动
子，从而诱导细胞周期停滞在G1/S期和G2/M期 [15,16]。
Klf4还能通过与细胞周期蛋白B1 (cyclinB1) 启动子
中的 GC 元件结合来抑制其转录活性，从而在维持
G2/M 细胞周期检验点的完整性中发挥重要的作
用[15,16]。Klf4在增殖的B淋巴细胞中强制表达能使
细胞周期停滞在G1期[17]。Klf4 还能够协同p300和
CBP 作用实现生长抑制功能，内源性 Klf4 也能被
图1　人Klf4基因的组织结构和相应的蛋白
(A)Klf4基因是位于染色体9q31处，覆盖了一个6.3kb大小的区段；(B)深色条带标记的是Klf4基因5个外显子在结构基因元
件中的位置；(C)位于基因组图下方的是 Klf4 RNA 的转录物，5 个盒子代表了相应的外显子，然而全部的深色盒子显示的
是包含2 639bp cDNA的 Klf4 开放读码框；(D)Klf4 开放读码框编码含有几个功能域的由470个氨基酸残基组成的蛋白，包括
转录激活域、转录抑制域、锌指 D N A 结合域、核定位信号和潜在 P E S T 序列[ 3 ]。
385第3期 孙雪萍，等：Klf 4 的功能研究进展
p300 和 CBP 乙酰化[18]。Klf4 在细胞增殖、分化过
程中除了能调控cyclinB1、p21等基因的启动子，也
可激活IAP (intestinal alkaline phosphatase)[18]、IL-10
(interleukin-10)[19]等因子，抑制cyclinD1、β-
catenin[20]、LDLR (low-density lipoprotein
receptor)、StAR、P450CYP1A1 [21]等。Chen等[22]
利用 cDNA微阵列分析含Klf4的人类细胞株中基因
调节情况，结果发现发生上调和下调的基因中很大
一部分是和细胞周期调控有关的基因，其中促进细
胞周期循环的基因普遍下调，如CDK1 (cyclin-de-
pendent kinase1)、KIA及 MCM2 (minichromosome
maintenance complex component 2) 等；抑制细胞周
期循环的基因则上调，如 p21、p57 Ki p、IGFBP6
(insulin-like growth factor binding protein 6) 及SFN
(single-frequency network) 等。此外，还有与细胞
分化有关的9个角蛋白基因也呈上调趋势。这些蛋
白相互之间可能组合成一种调控网络来调节细胞增
殖、分化以及死亡之间的动态平衡，一旦这种平衡
被破坏，就有可能导致肿瘤的发生。
3　Klf4表达与疾病发生
3.1　Klf4与肿瘤　Klf4在细胞增殖和分化中起着重
要作用，但细胞的过度增殖和异常分化则是肿瘤的
一个主要生物学特性，说明Klf4可能与肿瘤的发生
密切相关，并在许多试验中得到证实。同其在细胞
生长分化中的双重调节功能一样，Klf4在肿瘤中发
挥的作用也是双重的——既是肿瘤抑制基因又是致
癌基因。Klf4的表达具有类型特异性，这可能与其
双重角色有关，Klf4在肿瘤发生期的胃肠道上皮[3]、
食管鳞癌[23]、胃癌[24]、肺癌[25]、膀胱癌[26]、前列
腺癌[27]、结肠腺瘤和结肠直肠癌[28]中表达下调，而
在乳腺癌[29]和口腔鳞癌[30]中表达上调。Klf4基因在
肿瘤发生过程中的表达可能与CDX2 ( caudal type
homeo box transcription factor 2) 的异常表达和抑癌
基因APC (adenomatous polyposis coli) 有关。Klf4
在 APC、CDX 2 联合调节下作用于 MCM4 和 p21，
抑制DNA合成并引起细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤
发生[20]。Klf4作为致癌基因，可以在子宫内膜中通
过下调LDLR、StAR、细胞色素 P450CYP1A1 等启
动子的表达使类固醇激素合成及分泌失调，从而导
致子宫内膜癌的发生[21,31]。Klf4蛋白阳性表达与肿
瘤的病理学分级呈负相关，并可能与肿瘤的发生、
发展及预后有关[29 ]。临床病理上可据此通过检测
Klf4基因或蛋白表达情况来诊断腺瘤，以利于判断
肿瘤的分期、分级及癌前状态，也为临床治疗方案
的制定提供有利依据。
3.2　Klf4与皮肤屏障的形成　皮肤作为机体和外界
环境的屏障，具有防止体液丢失和外界毒素入侵的
作用。Klf4不仅在肠的不同组织中表达，而且在表
皮中也有高水平表达，并在皮肤表皮细胞分化晚期
起重要作用。Segre等[32]构建皮肤Klf4基因靶向敲
除的缺陷鼠，发现新生小鼠出生后不久因皮肤屏障
功能不健全而很快死亡，证明Klf4在皮肤屏障防御
功能的构建方面起着关键作用。Klf4可以参与表皮
中多种角蛋白基因的转录，并促进表皮细胞的终末
分化和角质层的生成；Klf4的异位表达可以加速表
皮渗透性屏障的形成[33]。Klf4基因能增强表皮的防
御功能，并对多个表皮屏障功能分子的转录有促进
作用，从而有利于人银屑病皮损处表皮屏障的修复
和重建[34]。
3.3　Klf4与热休克　在对过表达HSF1(heat-shock
factor 1)基因的细胞株及HSF1基因敲除小鼠的研究
中发现，HSF1 可与Klf4 基因启动子区的HSE 结合
促进Klf4的转录，为应答热休克而提高Klf4在肾、
脑、肺、骨骼肌、血管平滑肌、心肌等组织中的
表达[35]。反之，Klf4 也可以调节热休克因子的表
达，如Klf4的过表达可导致RAW264.7 巨噬细胞和
C2C12 (mouse myoblast cell line)细胞中HSF73组成
型表达的上调[36]。Klf4还可促进另外一些热休克蛋
白的表达，如HSP25 (heat-shock protein 25)、
H S P 8 4 、 αβ晶状体蛋白等，但对HSPs 的诱导型表
达影响并不显著。在RAW264.7 细胞中Klf4过表达
能增强IL-10 的表达，也可显著增加热应激所致的
Raw264.7细胞凋亡[19,37]。Klf4的过表达能降低正常
状态下的C2C12 细胞的存活率，并通过增加体温来
诱导 C2C12 细胞编程性死亡率，因此，推断在热
应激反应中Klf4，作为一种早期反应基因具有促进
细胞损伤、生长抑制和编程性细胞死亡的有害作
用[36]。
4　Klf4与iPS细胞
为避开干细胞研究中长期争论的伦理和胚胎来
源缺乏的问题，2007 年，美国和日本学者分别成
功地将人体皮肤成纤维细胞改造成iPS细胞。iPS细
胞在表观遗传状态和细胞形态等方面都与ES细胞相
似，也和 ES 细胞一样具有强大的增殖能力和多向
分化潜能[38]。iPS细胞为获得具备患者自身遗传特
性的 ES 细胞开辟了新途径，也为临床疾病的治疗
提供了新方法。
Takahashi和Yamanaka[1]已证实Klf4能与Sox2、
386 生命科学 第21卷
Oct4、c-Myc 一起通过逆转录病毒转导到小鼠成纤
维细胞基因组中，经过Fbx15、Oct4 或 Nanog 等
的筛选，将小鼠成纤维细胞诱导成iPS细胞[38]。此
法也可以将人体皮肤成纤维细胞诱导成iPS细胞[39]。
用小鼠的肝和胃细胞也能诱导出iPS细胞[40]。目前
推测Klf4在iPS细胞中参与维持细胞多潜能性的机制
有以下几方面：首先，Klf4 能和c-Myc 一起改变
染色质的结构，从而使决定细胞多潜能性的Oct4和
Sox2两种基因能结合到它们的靶部位，以便提高细
胞诱导的效率[39]; 其次，是Klf4 在细胞生长、增
殖、分化及胚胎发育中都发挥着重要作用，Klf4既
可作为原癌基因又可作为肿瘤抑制蛋白，过量表达
抑制ES 细胞分化，但能促进自我更新[41]; 再次，
Klf4在诱导多能性干细胞过程中可以与p300组蛋白
乙酰转移酶相互作用调节基因转录[18]。研究发现在
稳定传代的iPS细胞中出现转基因沉默，由此推测
外源性Klf4、Sox2、Oct4、c-Myc 仅参与启动体
细胞重编程过程，而并非维持细胞多能性，细胞多
能性的维持主要是由外源Klf4激活的内源Klf4参与
调节[42]。至于Klf4在诱导iPS细胞中发挥的其他功
能及具体的作用机制还有待进一步研究。
在这四种转录因子中，Klf4的表达模式与Oct4
相近，当Klf4过表达时能维持Oct4的表达[1]。Klf4
通过直接抑制p53的表达来抑制c-Myc 诱导编程性
细胞死亡，同样c-Myc也反过来抑制Klf4的抗增殖
能力[43]。Klf4与c-Myc这种动态平衡在诱导iPS细
胞的过程中发挥着重要作用，但Klf4和c-Myc这两
个基因既是多潜能相关的转录因子，也是潜在的致
癌基因，这使人们担心iPS 细胞的应用可能会诱导
癌症的发生[7,43]。在临床应用中为了寻找一种更简
单、更安全，并能减少所需转基因数量和避免对原
癌基因c-Myc需要的程序，Kim等[44]报道仅需Oct4
与Klf4或c-Myc两种转录因子中的一种组合就能从
成年小鼠神经干细胞中获得iPS细胞，因为内源性
Sox2和c-Myc在神经细胞中的表达水平远高于ES细
胞。另有研究者试图使用小分子化合物来替代潜在
致癌转录因子进行iPS细胞的诱导，或通过替换病
毒载体来诱导iPS细胞。Shi等[45]用 BIX-01294 和
BayK8644两种小分子混合物处理转染Oct4/Klf4的小
鼠胎儿成纤维细胞，也成功产生iPS细胞。Okita等[46]
使用两个质粒取代病毒载体，一个质粒运载c-Myc
基因，另一个质粒运载Oct4、Klf4 和 Sox2 基因；
然后把两个质粒同时导入小鼠胎儿成纤维细胞，成
功培育出iPS 细胞。这些研究成果为我们提供了一
种获得 iPS 细胞更简便，相对较安全的新思路。
总的说来，现有对Klf4的研究大多局限于观察
其在组织或细胞中的表达，至于Klf4 在肿瘤、皮
肤屏障、热休克和iPS细胞中的具体作用机制，尚
有待进一步的深入研究；对Klf4功能和作用机制的
充分研究，有助于临床医学上基因治疗技术的应
用。
[参　考　文　献]
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